RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 20/11/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IASOdopa 0,3 GBq/mL, solution à diluer injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 mL contient 0,3 GBq de 6-fluoro-(¹⁸F)-L-dihydroxyphénylalanine (ou 6-fluoro-(¹⁸F)-L-DOPA) à la date et à l’heure de calibration.

L´activité totale par flacon est alors comprise entre 0,1 GBq et 6,0 GBq.

Le fluor-18 a une période de 109,8 min et émet un rayonnement positonique d’énergie maximale 0,633 MeV, suivi d'un rayonnement photonique d’annihilation de 0,511 MeV.

Excipient : Acide acétique

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer injectable.

Solution limpide et incolore ou jaune pâle.

Le pH de ce concentré se situe entre 2,3 et 3,0 et doit être ajusté avant l'injection.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

IASOdopa est destiné à la tomographie par émission de positons (TEP).

Neurologie

La TEP avec IASOdopa est indiquée pour détecter une perte fonctionelle des terminaisons des neurones dopaminergiques dans le striatum. Elle peut être utilisée pour le diagnostic de la maladie de Parkinson et la distinction entre le tremblement essentiel et les syndromes parkinsoniens.

Oncologie

La TEP avec IASOdopa, parmi les examens d’imagerie, permet une approche fonctionnelle des pathologies, organes ou tissus dans lesquels une augmentation du transport intracellulaire et de la décarboxylation de l’acide aminé dihydroxyphénylalanine est recherchée. Les indications suivantes ont été plus particulièrement documentées :

Diagnostic

· Diagnostic et localisation d’un insulinome en cas d’hyperinsulinisme chez le nourrisson et l’enfant.

· Diagnostic et localisation de tumeurs glomiques chez les patients porteurs d’une mutation du gène de la sous-unité D de la succinate-déshydrogénase.

· Localisation des phéochromocytomes et paragangliomes.

Stadification

· Phéochromocytomes et paragangliomes.

· Tumeurs carcinoïdes bien différenciées du tube digestif.

Détection des récidives ou de la maladie résiduelle

· Tumeurs cérébrales primitives.

· Phéochromocytomes et paragangliomes.

· Cancer médullaire de la thyroïde avec élévation de la calcitonine sérique.

· Tumeurs carcinoïdes bien différenciées du tube digestif.

· Autres tumeurs endocrines digestives quand la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine est négative.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Chez l’adulte et le sujet âgé: L'activité habituellement recommandée chez l'adulte en oncologie est de 2-4 MBq/kg de masse corporelle selon le type de machine TEP(/TDM) utilisée et le mode d’acquisition des images, administrée par injection intraveineuse directe lente, sur une durée d’environ une minute. Elle peut être réduite de moitié dans les indications neurologiques où l’on n’envisage pas d’effectuer des images du corps entier.

Chez les patients dont la fonction rénale/hépatique est réduite

Une justification de l´examen est particulièrement requise, car une exposition accrue aux radiations est possible.

Population pédiatrique

L’utilisation en pédiatrie doit être précédée d’une étude soigneuse du rapport bénéfice / risques.

L’activité à administrer chez l’enfant ou l’adolescent peut se calculer de la façon suivante, selon les recommandations du groupe de travail sur la pédiatrie de l’Association Européenne de Médecine Nucléaire (EANM).

· Le mode d’acquisition TEP 3D est vivement recommandé, et la formule est la suivante :

· Activité administrée [MBq] = 14 x facteur multiplicatif (figurant dans la table ci-dessous), activité minimale = 14MBq

· Au cas où seul le mode d’acquisition TEP 2D est disponible, la formule est la suivante :

Activité administrée [MBq] = 25,9 x facteur multiplicatif (figurant dans la table ci-dessous), activité minimale = 26MBq

Mode d’administration

Pour la préparation préalable du patient, voir la rubrique 4.4.

L’activité de IASOdopa doit être mesurée à l’aide d’un activimètre immédiatement avant injection.

L’injection doit être strictement intraveineuse afin d’éviter l’irradiation résultant d’une extravasation locale, ainsi que des artéfacts d’imagerie. Le produit doit être administré par injection intraveineuse directe.

Les instructions pour la préparation sont à la rubrique 12.

Acquisition des images

Neurologie

· Acquisition « dynamique » TEP des images du cerveau dès l’injection, durant 90 à 120 min.

· ou bien une seule acquisition « statique » TEP commençant 90 min après injection.

Oncologie

· Foyers de la région hépatique, pancréatique ou cervicale : images « statiques » précoces à partir de 5 min après injection, ou bien une acquisition « dynamique » débutant tout de suite après l’injection, durant une dizaine de min.

· Tumeurs cérébrales : une acquisition « statique » entre 10 et 30 min après injection.

· Corps entier : images généralement acquises 60 min après injection.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (rubrique 6.1) ou à l’un des composants du produit radiopharmaceutique marqué.

· Grossesse.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Possibilité de réactions d’hypersensibilité ou anaphylactiques

En cas de réaction d’hypersensibilité ou anaphylactique, l’administration du produit doit être immédiatement interrompue et un traitement par voie intraveineuse doit être débuté, si nécessaire. Afin de permettre une prise en charge rapide en cas d’urgence, il convient d’avoir à disposition immédiate les médicaments et le matériel nécessaires, notamment une sonde d’intubation trachéale et du matériel de ventilation.

Bénéfice individuel/justification du risque

Chez tous les patients, l’exposition aux radiations doit être justifiée par le bénéfice diagnostique attendu. La dose de rayonnement doit dans tous les cas être la plus faible possible pour obtenir le diagnostic recherché.

Chez les patients dont la fonction rénale/hépatique est réduite

Une justification de l’examen est particulièrement requise, car une exposition accrue aux radiations est possible.

Population pédiatrique

Pour plus d'informations sur l'utilisation dans la population pédiatrique, voir la rubrique 4.2 ou 5.1 .

Chez l’enfant, une attention particulière doit être portée au fait que la dose efficace par MBq est plus élevée que chez l’adulte (voir rubrique 11).

Préparation du patient

Afin d’obtenir des images de bonne qualité et de réduire l’irradiation de la vessie, il faut recommander au patient de boire abondamment et de vider sa vessie aussi souvent que possible, avant l’acquisition des images et dans les heures qui suivent l’examen.

Interprétation des images obtenues avec IASOdopa

Neurologie

L’interprétation de la fixation de la 6-fluoro-(¹⁸F)-L-dopa dans les différentes régions du cerveau nécessite la comparaison avec des valeurs obtenues chez des sujets témoins appariés par âge et par sexe. Des publications récentes se réfèrent à des bases de données obtenues chez des sujets normaux et des méthodes d’analyse basées sur l’analyse statistique paramétrique de l’activité par voxel (SPM) et sur l’analyse automatisée basée sur la définition de régions d’intérêt (ROI).

Oncologie

Les résultats faux positifs semblent très rares en TEP à la 6-fluoro-(¹⁸F)-L-dopa. Cependant, il faut considérer la possibilité de fixation par une lésion inflammatoire quand un foyer inattendu est décelé. L’interprétation doit tenir compte de la biodistribution normale de la 6-fluoro-(¹⁸F)-L-dopa, en particulier une fixation dans les noyaux gris centraux, une fixation diffuse dans le pancréas et la vésicule biliaire aboutissant ensuite à une activité dans l’intestin grêle, et une activité dans les reins, les voies urinaires et la vessie, avec des foyers « chauds » au niveau des uretères.

Apres l´examen TEP

Il est recommandé d’éviter tout contact étroit entre le patient et les jeunes enfants pendant les 12 heures suivant l’injection.

Mises en garde spécifiques

Selon le moment du conditionnement en seringue pour injection au patient, la teneur en sodium peut dans certains cas être supérieure à 1 mmol. Il convient d’en tenir compte chez les patients qui suivent un régime hyposodé.

Pour les précautions liées au risque environnemental, voir la rubrique 6.6.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

+ Carbidopa

L’administration de carbidopa avant l’injection de IASOdopa peut augmenter la biodisponibilité de IASOdopa pour le cerveau en inhibant la décarboxylase périphérique et en réduisant le métabolisme périphérique de IASOdopa avec formation de 3-O-méthyl-6-fluoro-(¹⁸F)-L-DOPA.

+ Halopéridol

Une augmentation de la dopamine intracérébrale causée par l’halopéridol peut accroître l’accumulation de IASOdopa.

+ Inhibiteurs de MAO (Mono-Amine Oxydase)

L’utilisation simultanée d’inhibiteurs de MAO peut accroître l’accumulation de IASOdopa dans le cerveau.

+ Réserpine

La réserpine peut vider le contenu des vésicules intraneuronales et ainsi empêcher la rétention de IASOdopa dans le cerveau.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez les adultes.

4.6. Grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Lorsqu'il est nécessaire d'administrer un produit radiopharmaceutique à une femme en âge de procréer, toute éventualité de grossesse doit être écartée. Toute femme n'ayant pas eu ses règles doit être considérée comme enceinte jusqu'à preuve du contraire. Dans le doute, il est important que l'exposition aux radiations soit réduite au minimum nécessaire afin d’obtenir les informations cliniques souhaitées. D'autres techniques n'impliquant pas l'emploi de radiations ionisantes (s´il en existe) peuvent être envisagées.

Grossesse

Pour éviter de délivrer une dose de radiations au fœtus, IASOdopa est contre-indiqué en cas de grossesse (voir rubrique 4.3).

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de ce produit pendant la grossesse. Aucune étude de la fonction de reproduction chez l'animal n'a été réalisée.

Les examens utilisant des radionucléides chez la femme enceinte entraînent également l'irradiation du fœtus.

Allaitement

Avant toute administration de produit radiopharmaceutique à une mère qui allaite, il convient d’envisager la possibilité de retarder l’administration de radionucléides jusqu’à ce que la mère ait arrêté d’allaiter et de réfléchir au choix du produit radiopharmaceutique le plus adapté compte tenu de la sécrétion de l’activité dans le lait maternel. Lorsque l’administration est inévitable pendant l’allaitement, ce dernier doit être suspendu pendant au moins 12 heures après l’injection et le lait produit pendant cette période doit être éliminé.

Tout contact étroit avec de jeunes enfants doit être évité pendant une durée de 12 heures.

Fertilité

Non applicable.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Aucun effet indésirable sérieux n'a été observé à ce jour. Des douleurs lors de l’injection ont été signalées qui se sont dissipées en quelques minutes, sans mesure corrective.

Etant donné la faible quantité de substance active injectée, le danger réside surtout dans l'exposition aux radiations. L’exposition aux radiations ionisantes peut éventuellement induire des cancers ou développer des déficiences héréditaires. L'expérience montre que, pour les examens diagnostiques en médecine nucléaire, la fréquence de ces effets indésirables est très faible en raison des faibles activités utilisées.

Après administration de l’activité maximale recommandée pour un adulte de 70 kg de IASOdopa, la dose efficace est d’environ 7 mSv.

Population pédiatrique : aucun effet indésirable rapporté.

4.9. Surdosage

Adulte, sujet âgé, population pédiatrique : Un surdosage au sens pharmacologique est peu probable étant donné les masses pondérales utilisées à des fins diagnostiques.

En cas de surdosage de IASOdopa, la dose délivrée au patient doit être réduite en augmentant autant que possible l'élimination du produit radiopharmaceutique par une diurèse forcée avec mictions fréquentes. Il peut s’avérer utile d’estimer la dose efficace qui en a résulté.

Population pédiatrique : aucun cas rapporté.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres produits radiopharmaceutiques à usage diagnostique, code ATC: V09IX05.

Mécanisme d´action

La Tomographie par émission de positons (TEP) avec IASOdopa reflète l'accumulation de la 6-fluoro-(18F)-L-dopa par les cellules cibles et sa conversion en fluorodopamine par décarboxylation des acides aminés aromatiques.

Effets pharmacodynamiques

Adulte, sujet agé, population pédiatrique : Aux concentrations chimiques et aux activités recommandées pour les examens de diagnostic, la 6-fluoro-(¹⁸F)-L-DOPA parait n'avoir aucune activité pharmacodynamique.

Efficacité clinique et tolérance

L'autorisation de mise sur le marché (AMM) de IASOdopa a été accordée dans le contexte de l'usage bien établi, le rapport bénéfice : risque étant déterminé par l’analyse des données bibliographiques. Aucune étude pivot n´a été réalisée par le titulaire de l’AMM, ce qui est admis dans ce type de procédure concernant des produits pour lesquels une expérience d’utilisation durant plus de 10 ans dans l’UE est disponible.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Les études chez le sujet sain ont montré, après l’administration de 6-fluoro-(¹⁸F)-L-DOPA, une distribution ubiquitaire de l’activité dans tous les tissus corporels.

Fixation par les tissus cibles

La 6-fluoro-(¹⁸F)-L-DOPA est un analogue d’un acide aminé aromatique rapidement accumulé par les tissus cibles et en particulier le striatum du cerveau humain et transformé en dopamine, neurotransmetteur de la famille des catécholamines.

Les études chez l’homme ont montré que la fixation de 6-fluoro-(¹⁸F)-L-DOPA dans le striatum et le cervelet pouvait être augmentée d’un facteur 2 grâce à l’administration de carbidopa, inhibiteur de l’aminoacide décarboxylase.

Elimination

6-fluoro-(¹⁸F)-L-DOPA est éliminée selon une cinétique bi-exponentielle avec une demi-vie d’élimination biologique de 12 heures (67-94 %) et une demi-vie d’élimination physique de 1,7 à 3,9 heures (6-33 %). Ces deux demi-vies semblent dépendre de l’âge. L’activité de ¹⁸F est éliminée par le rein, 50 % sont éliminés après 0,7 heures et 50 % après 12 heures.

Demi-vie

Sur la base de ces données, un modèle biocinétique a été développé pour la 6-fluoro-(¹⁸F)-L-DOPA. Selon ce modèle, 100 % de l’activité de ¹⁸F est distribuée de façon homogène dans le corps et éliminée par le rein avec des périodes biologiques d’1 heure (50 %) et de 12 heures (50 %). Ce modèle est considéré comme indépendant de l’âge.

Les patients dont la fonction rénale/hépatique est réduite

La pharmacocinétique n'a pas été caractérisée chez des patients dont la fonction rénale ouhépatique est réduite.

Population pédiatrique

Selon les données disponibles, la biodistribution normale chez les enfants est similaire à celle des adultes. Les données spécifiques sur la pharmacocinétique de 6-fluoro-(¹⁸F)-L-DOPA chez les enfants ne sont pas disponibles.

5.3. Données de sécurité préclinique

L'administration intraveineuse unique de IASOdopa non dilué à raison de 5 mL/kg n'a produit aucun signe de toxicité chez le rat.

Aucune étude concernant le potentiel mutagène de IASOdopa n'est disponible.

Les études à long terme de cancérogenèse et de la fonction de reproduction n'ont pas été effectuées.

La tolérance locale d'IASOdopa n'a pas été étudiée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide acétique

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres produits pharmaceutiques, sauf avec la solution stérile de bicarbonate de sodium de concentration 84 mg/mL pour l’ajustement du pH (voir rubrique 12).

6.3. Durée de conservation

12 heures à compter de l'heure de calibration et 8 heures après première utilisation.

Après l'ajustement du pH avec la solution stérile de bicarbonate de sodium de concentration 84 mg/mL, le produit devrait être conservé à une température de 2 à 8°C pendant 2 heures maximum.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à moins de 25°C dans son conditionnement d'origine.

Après première utilisation, à conserver au réfrigérateur (2°C à 8°C).

Le stockage doit être effectué conformément aux réglementations nationales relatives aux produits radioactifs.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon multidose de 15 ou 25 mL en verre, incolore, type I de la Pharmacopée Européenne, fermé par un bouchon en caoutchouc et scellé par une capsule en aluminium.

Suite au processus de production, IASOdopa est livré avec un septum en caoutchouc perforé.

Un flacon contient 0,5 mL à 20,0 mL.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Mises en garde générales

L’administration de produits radiopharmaceutiques comporte des risques de radiation externe ou de contamination par les urines, les vomissements, etc. pour les autres personnes. Il faut donc prendre des mesures de radioprotection, en accord avec les réglementations nationales.

Tout produit non utilisé ou tout déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

IASON GmbH

FELDKIRCHNERSTRASSE 4

A-8054 GRAZ

AUTRICHE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 578 256-2 ou 34009 578 256 2 1: 15 mL en flacon (verre).

· 566 897-8 ou 34009 566 897 8 1: 25 mL en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Selon le complément n° 4 à la publication n° 53 de la CIPR (Commission Internationale de Protection Radiologique) (Radiation Dose to Patients from Radiopharmaceuticals, Pergamon Press, 2001), les doses de radiations absorbées sont les suivantes:

La dose efficace résultant de l'administration d'une activité de 280 MBq de 6-fluoro-(¹⁸F)-L-DOPA est d'environ 7 mSv (pour un individu de 70 kg). Pour cette activité injectée de 280 MBq, les doses de radiations suivantes son délivrées aux organes critiques : vessie : 84 mGy, utérus : 7,8 mGy, reins : 7 mGy.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Les précautions appropriées d’asepsie et de radioprotection doivent être respectées lors du prélèvement dans le flacon.

Le flacon ne doit pas être ouvert. Après avoir désinfecté le bouchon, prélevez la solution à travers le bouchon à l’aide d’une seringue jetable stérile équipée de la protection appropriée et une aiguille jetable stérile.

L’emballage doit être vérifié avant l’utilisation et l’activité mesurée avec un activimètre.

Méthode de préparation

La solution doit être inspectée visuellement avant l’utilisation et seule une solution transparente sans particules visible doit être utilisée.

IASOdopa dont le principe actif est la 6-fluoro-(¹⁸F)-L-DOPA est délivré en solution aqueuse d’acide acétique (1,05 mg/mL) dont le pH acide, compris entre 2,3 et 3,0, préserve la stabilité chimique du radiopharmaceutique. Une oxydation lente de la 6-fluoro-(¹⁸F)-L-DOPA commence dès que le pH dépasse 4,5.

Immédiatement avant l’injection, le pH de IASOdopa doit être ajusté entre 4,0 et 5,0, en ajoutant une solution stérile de bicarbonate de sodium (8,4 g/100 mL) : 100 µL de la solution de bicarbonate de sodium sont ajoutés par mL de IASOdopa utilisé, afin d’obtenir un pH entre 4,0 et 5,0.

Seules les solutions stériles de bicarbonate de sodium de concentration 84 mg/mL suivantes peuvent être utilisées:

· Les solutions ayant une autorisation de mise sur le marché

· Les solutions produites en pharmacie selon le droit local.

L’ajustement du pH génère quelques bulles de CO₂. Assurez-vous que l’émission de gaz a cessé avant d’administrer le produit. Le pH doit être ajusté pour chaque dose séparément. Une dose dont le pH a été ajusté doit être injectée dans les 2 heures.

Contrôle de qualité

Le flacon ne doit pas être ouvert. Après avoir désinfecté le bouchon, prélevez la solution à travers le bouchon à l’aide d’une seringue jetable stérile équipée du blindage approprié et d’une aiguille jetable stérile.

Une information détaillée sur le produit est disponible sur le site de l’Agence européenne pour l´évaluation des médicaments http://www.ema.europa.eu

Liste I.

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être utilisés que par des personnes qualifiées. Ils ne peuvent être délivrés qu'à des praticiens ayant obtenu l'autorisation spéciale prévue à l'article R 1333-24 du Code de la Santé Publique.