Résumé des Caractéristiques du Produit

Quantité correspondant à nafaréline base ......................................................................................... 0,20* mg

*Une dose correspond à 0,100 ml ± 0,02 ml contenant 0,160 mg à 0,240 mg de nafaréline base.

L'expérience clinique relative au traitement de l'endométriose est limitée aux femmes âgées de 18 ans et plus.

2) Désensibilisation hypophysaire au cours de l'induction de l'ovulation en vue d'une fécondation in vitro suivie d'un transfert d'embryons.

La posologie recommandée est de 400 microgrammes par 24 heures en deux prises à raison d'une pulvérisation (équivalente à 200 microgrammes de nafaréline) dans une narine le matin et d'une pulvérisation dans l'autre narine le soir.

Chez certaines patientes la dose quotidienne de 400 microgrammes peut s'avérer insuffisante pour obtenir l'aménorrhée. Dans ce cas, la dose pourra être portée à 400 microgrammes deux fois par jour (une pulvérisation dans chaque narine matin et soir). Dans tous les cas, il est indispensable de respecter une administration biquotidienne.

La durée de traitement est au maximum de 6 mois, en raison du risque d'ostéoporose (voir rubrique 4.8).

Il nest pas souhaitable dentreprendre une seconde cure par la nafaréline ou par un autre analogue de la GnRH.

Désensibilisation hypophysaire au cours de l'induction de l'ovulation en vue d'une fécondation in vitro suivie d'un transfert d'embryons:

· en protocole court: de 400 µg par jour soit une pulvérisation dans une narine le matin (200 µg) et une pulvérisation dans la narine controlatérale le soir (200 µg),

· en protocole long: de 400 µg par jour soit 1 pulvérisation le matin (200 µg) et 1 pulvérisation le soir (200 µg) par jour en première intention, avec augmentation à 800 µg par jour soit 2 pulvérisations le matin (200 µg dans chaque narine) et 2 pulvérisations le soir (200 µg dans chaque narine) en cas d'échec de désensibilisation lors d'un précédent cycle.

Le traitement doit être débuté soit au début de la phase folliculaire (2ème jour du cycle) soit au milieu de la phase lutéale (habituellement le 21ème jour du cycle menstruel).

Le traitement doit être poursuivi jusquà lobtention de la désensibilisation hypophysaire. Si celle-ci ne survient pas au bout de 3 à 4 semaines, la cause de léchec de la désensibilisation doit être recherchée, en vue de déterminer sil est justifié ou non de poursuivre le traitement.

Il est nécessaire d'expliquer à la patiente comment utiliser correctement le flacon nébuliseur et d'insister sur l'importance du respect de la posologie quotidienne et du caractère continu du traitement. Celui-ci devra être poursuivi sans interruption même si la patiente est enrhumée.

Pour éviter tout oubli, la patiente peut noter chaque jour, la prise de chaque dose sur un calendrier en prenant soin de noter la date de la première utilisation du flacon.

Il convient d'informer les patientes que l'utilisation du flacon au-delà d'un traitement de 30 jours (400 microgrammes/jour) ou de 15 jours (800 microgrammes/jour) peut entraîner la délivrance de quantités insuffisantes.

· amorcer la pompe en exerçant plusieurs pressions rapides et fermes, jusqu'à ce qu'une première pulvérisation apparaisse. Le flacon est alors prêt à l'emploi.

Cette opération d'amorçage de la pompe n'est à réaliser que lors de la première utilisation.

· Si l'utilisation d'un décongestionnant nasal est nécessaire pendant le traitement avec la nafaréline, faire la pulvérisation de nafaréline au moins 30 minutes avant l'utilisation du décongestionnant.

· Placer deux doigts sur la bague de chaque côté de l'embout et le pouce sur le fond du flacon.

· La tête légèrement en avant, introduire l'embout vers l'arrière du nez en veillant à ce que le flacon reste bien en position verticale.

· Fermer l'autre narine avec le doigt. Tout en inspirant doucement, exercer une seule pression ferme et rapide sur le fond du flacon.

· Après la pulvérisation, pencher légèrement la tête en arrière de manière à assurer une bonne répartition du produit vers l'arrière du nez.

· Pour assurer un fonctionnement correct de la pompe, nettoyer l'embout avant et après chaque utilisation de façon à enlever tout résidu en tenant le flacon en position horizontale et en plaçant l'embout sous un filet d'eau.

Ne pas nettoyer l'embout du flacon pulvérisateur avec un objet pointu. Ceci pourrait l'endommager.

· Hypersensibilité à la GnRH, aux analogues de la GnRH ou à l'un des constituants du produit.

Si l'utilisation d'un décongestionnant nasal est nécessaire pendant le traitement avec la nafaréline, il est recommandé de l'administrer au moins 30 minutes après la nafaréline.

Un éternuement pendant ou immédiatement après ladministration de la dose peut affecter labsorption du produit. Une répétition de la dose est alors recommandée.

Comme avec dautres produits de la classe, des cas de kystes ovariens ont été rapportés, survenant dans les deux premiers mois de traitement par la nafaréline. La plupart de ces évènements sont apparus chez des patientes souffrant de maladie polykystique de lovaire. Ils peuvent se résorber spontanément, généralement après 4 à 6 semaines de traitement, mais nécessitent dans certains cas larrêt du traitement et/ou une intervention chirurgicale (voir rubrique 4.8).

L'expérience clinique relative au traitement de l'endométriose est limitée aux femmes âgées de 18 ans et plus.

L'utilisation régulière de la nafaréline, aux doses recommandées, inhibe l'ovulation. En cas d'oubli de plusieurs doses, une ovulation peut se produire avec risque de grossesse.

Il doit être recommandé aux patientes dutiliser des méthodes de contraception non hormonales.

En cas de grossesse survenant durant le traitement, il conviendra d'arrêter l'administration de la nafaréline. La patiente devra être informée des risques de fausse couche.

L'association de la nafaréline avec les gonadotrophines peut entraîner une hyperstimulation ovarienne. Une hypertrophie ovarienne, des douleurs pelviennes et/ou abdominales peuvent s'observer (voir rubrique 4.8).

L'induction de l'ovulation ne doit être réalisée que sous étroite surveillance médicale avec contrôles biologiques et cliniques stricts et réguliers : dosage rapide de l'estradiol plasmatique, échographies.

En cas de réponse excessive des ovaires, il est recommandé d'interrompre le cycle de traitement en cessant les injections de gonadotrophines.

Ladministration de nafaréline aux doses thérapeutiques entraîne une inhibition du système hypophyso-gonadique. Le fonctionnement normal du système est habituellement restauré entre 4 à 8 semaines après arrêt du traitement. Les tests dexploration de laxe hypophyso-gonadique effectués pendant le traitement et pendant cette période de 4 à 8 semaines seront en conséquence perturbés.

En raison de la présence de chlorure de benzalkonium, ce médicament peut provoquer un dème de la muqueuse nasale, particulièrement dans le cas dune utilisation à long terme, et une gêne respiratoire.

De plus, la nafaréline nétant liée quà 80% environ aux protéines plasmatiques (albumine), les interactions médicamenteuses en rapport avec les liaisons aux protéines sont peu probables.

Les analogues de la GnRH sont actuellement utilisés comme inducteurs de l'ovulation, en association avec les gonadotrophines, en vue d'obtenir une grossesse. La grossesse ne représente donc pas une indication de ces produits.

Toutefois, l'expérience montre que certaines femmes, après induction de l'ovulation lors d'un précédent cycle, développent une grossesse sans en avoir connaissance et entreprennent de ce fait une nouvelle stimulation ovarienne.

Les données actuellement disponibles sur les effets de cette classe de produits au cours de la grossesse sont les suivantes:

Chez l'animal, les études effectuées n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, l'utilisation des analogues de la GnRH, sur des effectifs limités de grossesses exposées, n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou ftotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour vérifier les conséquences d'une exposition en cours de grossesse. En cas de grossesse survenant durant le traitement, il conviendra d'arrêter l'administration de la nafaréline. La patiente devra également être informée des risques de fausse couche.

En l'absence de données concernant le passage de la nafaréline dans le lait et les effets éventuels sur l'enfant nourri au sein, la nafaréline ne devra pas être utilisée en cas d'allaitement.

Linstauration du traitement par nafaréline peut saccompagner dune exacerbation transitoire des symptômes de lendométriose et le traitement prolongé peut induire une ménopause artificielle chez les femmes en préménopause.

Dans les essais cliniques, des cas dhypersensibilité immédiate ont été décrites: douleur thoracique, éruption, prurit, érythème, urticaire, dyspnée.

Modification de la densité osseuse : après 6 mois de traitement, une réduction d'environ 8,7 % de la densité de l'os trabéculaire vertébral et une baisse de la masse osseuse vertébrale de l'ordre de 4,6 % ont été mises en évidence. En revanche, on n'a observé que peu ou pas de diminution de la trame minérale de l'os compact mesurée au niveau de l'extrémité distale du radius et du 2e métacarpe. Une restauration substantielle de l'os est survenue après arrêt du traitement.

L'utilisation prolongée des analogues de la GnRH peut induire une perte osseuse, facteur de risque dostéoporose.

Comme avec dautres produits de la classe, des cas de kystes ovariens ont été rapportés, survenant dans les deux premiers mois de traitement par la nafaréline.

L'association avec les gonadotrophines peut entraîner une hyperstimulation ovarienne. Une hypertrophie ovarienne, des douleurs pelviennes et/ou abdominales peuvent être observées (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés durant le traitement de patientes adultes avec de l'acétate de nafaréline avec les fréquences suivantes : très fréquent (≥ 1 / 10), fréquent (≥ 1 / 100 à <1 / 10), peu fréquent (≥ 1 / 1000 à <1 / 100), rare (≥ 1 / 10 000 à <1 / 1000), très rare (<1 / 10 000).

MedDra Système Organe Classe	Fréquence	Effets indésirables
Affections du système immunitaire	Fréquent	Hypersensibilité médicamenteuse (douleur thoracique, dyspnée, prurit, éruption, urticaire, érythème)
Affections endocriniennes	Fréquent	Déficit en oestrogènes
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Très fréquent	Prise de poids
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent	Perte de poids
Affections psychiatriques	Très fréquent	Labilité émotionnelle, diminution de la libido
Affections psychiatriques	Fréquent	Dépression, insomnie, augmentation de la libido
Affections du système nerveux	Très fréquent	Céphalées
Affections du système nerveux	Fréquent	Paresthésies
Affections vasculaires	Très fréquent	Bouffées de chaleur
Affections vasculaires	Fréquent	Hypertension, hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Très fréquent	Rhinite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Très fréquent	Acné, séborrhée
	Fréquent	Hirsutisme
	Peu fréquent	Alopécie
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Très fréquent	Myalgies
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Fréquent	Arthralgies
Affections des organes de reproduction et du sein	Très fréquent	Atrophie mammaire, sécheresse vulvo-vaginale
Affections des organes de reproduction et du sein	Fréquent	Ménopause artificielle, hémorragie utérine, endométriose (aggravation)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Très fréquent	dème de la muqueuse nasale
Investigations	Fréquent	Diminution de la densité osseuse

En cas dabsorption orale accidentelle, la nafaréline subit une dégradation enzymatique au niveau du tractus gastro-intestinal et est ainsi rendue inactive

Classe pharmacothérapeutique: HORMONES ENTRAINANT LA LIBERATION DE GONADOTROPHINES, Code ATC: H01CA02 (Hormones systémiques, hormones sexuelles exclues).

Administrée à dose unique, la nafaréline stimule la sécrétion des gonadotrophines hypophysaires, LH et FSH, avec comme conséquence une stimulation de la sécrétion des stéroïdes ovariens.

Après administration quotidienne pendant 3 à 4 semaines, on observe une diminution de la sécrétion de gonadotrophines hypophysaires et/ou une sécrétion de gonadotrophines de moindre activité biologique. Cela entraîne une diminution de la stéroïdogénèse gonadique et par conséquent une diminution de l'effet des stéroïdes gonadiques sur leurs tissus cibles. Ce blocage de l'axe hypophyso-gonadique est réversible après l'arrêt du traitement.

La nafaréline passe rapidement dans la circulation générale après administration intra-nasale. La biodisponibilité de la solution nasale est, en moyenne, de 2,8 % (de 1,2 % à 5,6 %). La concentration plasmatique maximum est obtenue 30 minutes après administration. Elle atteint approximativement 0,62 ng/ml et 1,5 ng/ml respectivement après administration de dose unique de 200 et 400 µg.

Les rhinites ne semblent pas modifier significativement l'absorption nasale de la nafaréline. Par ailleurs, les décongestionnants de la muqueuse nasale, utilisés 30 minutes avant l'administration de nafaréline, ont tendance à la diminuer.

L'étude in-vitro de la liaison de la nafaréline aux protéines plasmatiques montre qu'elle est comprise entre 78 et 84 % principalement sur l'albumine. Le taux de liaison de la GnRH naturelle est compris entre 22 et 25 %.

Le produit est éliminé par voies rénale (50 %) et fécale (50 %) essentiellement sous forme de métabolites inactifs. Seuls 2 à 3 % sont excrétés inchangés dans les urines.

Acide acétique glacial, hydroxyde de sodium et/ou acide chlorhydrique, sorbitol, eau purifiée.

A conserver à température ambiante et à l'abri de la lumière et de l'humidité.

8 ml (60 doses) en flacon (verre de type I) recouvert de PVC muni d'un embout nasal (polypropylène) fixé au flacon par un clip (polypropylène).

· 353 521-0: 8 ml en flacon (verre) avec embout nasal (polypropylène); boîte de 1.