Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 07/08/2012

DANATROL 200 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Danazol ........................................................................................................................................... 200 mg

Pour une gélule.

Excipient: lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Endométriose: traitement des symptômes associés à l'endométriose et/ou traitement pour réduire l'importance des foyers endométriotiques. Le danazol peut être utilisé soit en association avec la chirurgie, soit comme seul traitement hormonal chez les patients non répondeurs aux autres traitements.

· dème angioneurotique héréditaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le danazol est réservé à la voie orale.

La posologie efficace est variable d'un sujet à l'autre; elle doit être ajustée individuellement pour obtenir la dose minimale efficace chez chaque patient. Dans certains cas, il est possible de diminuer la dose après amélioration des signes fonctionnels et anatomo-cliniques.

Il est recommandé de débuter le traitement au cours du 1^er ou du 2^e jour du cycle menstruel. Chez les femmes présentant une aménorrhée avant la mise en route du traitement, l'éventualité d'une grossesse doit être recherchée.

Endométriose: la posologie est en général de 2 à 4 gélules/jour en 2 ou 3 prises, cette posologie pouvant être modulée secondairement.

Une durée de traitement en continu est normalement de 3 à 6 mois.

dème angioneurotique: la posologie sera ajustée en fonction des résultats et varie d'un sujet à l'autre.

Suite à la réponse favorable au danazol, la dose d'entretien efficace la plus basse devra être prescrite pour un traitement préventif en continu.

4.3. Contre-indications

· Thrombose évolutive ou antécédents de maladie thrombo-embolique.

· Porphyrie.

· Insuffisance hépatique, hépatite chronique ou récente.

· Insuffisance rénale ou cardiaque sévère (stade III ou IV NYHA).

· Tumeur androgéno-dépendante.

· Hémorragie génitale pathologique d'étiologie non précisée.

· Grossesse: l'administration prolongée du danazol au-delà de 8 semaines d'aménorrhée est contre-indiquée. (voir rubrique 4.6).

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le rapport bénéfice/risque doit être bien évalué avant la prescription de DANATROL.

Ce médicament conserve une activité modérée de même type que la testostérone et peut donc provoquer des effets androgéniques irréversibles. Une méthode de contraception non hormonale efficace est recommandée.

Il faut être prudent lorsque le traitement doit être répété ou de longue durée (> 6 mois), du fait de l'absence de données de tolérance relatives à des traitements répétés dans le temps. Le danazol étant chimiquement proche des stéroïdes 17-alkylés, il faut tenir compte des risques hépatiques liés à l'exposition prolongée à ce produit: adénome hépatique, péliose hépatique et carcinome hépatique. L'arrêt de DANATROL s'impose dès l'apparition de complications tumorales hépatiques, même d'allure bénigne, en raison de leur évolution imprévisible.

DANATROL doit être arrêté en cas de survenue d'effets indésirables cliniquement significatifs, et particulièrement en cas de:

· virilisation (tout retard dans l'arrêt du danazol augmente le risque d'effets androgéniques irréversibles).

· dème papillaire, céphalées, troubles visuels, ou autres signes ou symptômes d'hypertension intracrânienne.

· thrombose ou maladie thrombo-embolique.

· ictère, atteinte hépatique ou élévation des enzymes hépatiques.

· apparition ou augmentation de taille et/ou de nombre de nodules mammaires non caractérisés.

Compte tenu des propriétés pharmacologiques, des interactions et des effets indésirables du danazol, une attention particulière doit être portée aux patients présentant:

· une atteinte hépatique,

· une maladie rénale,

· une hypertension ou une autre maladie cardiovasculaire,

· tout état pouvant être aggravé par une rétention hydrosodée,

· un diabète,

· une polyglobulie,

· une épilepsie,

· une dyslipidémie,

· des manifestations physiques virilisantes marquées lors de traitements stéroïdiens antérieurs,

· un état migraineux.

Des contrôles biologiques périodiques de la fonction hépatique, de la numération formule sanguine et des plaquettes sont à prévoir ainsi qu'une échographie hépatique et splénique bi-annuelle pour tout traitement dépassant 6 mois ou pour les traitements répétés.

Dans tous les cas, la dose minimale efficace du danazol devra être recherchée (voir rubrique 4.2).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

L'attention des sportifs doit être attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors de contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

+ Antidiabétiques (insuline, sulfamides hypoglycémiants):

Effet diabétogène du danazol. Si l'association ne peut être évitée, prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance glycémique.

Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique pendant le traitement par le danazol et après son arrêt.

+ Simvastatine:

Risque majoré de survenue de rhabdomyolyse.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+ Carbamazépine:

Augmentation des taux plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage par inhibition de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.

+ Warfarine:

Augmentation du risque hémorragique par effet direct sur la coagulation et/ou le système fibrinolytique. Contrôler plus fréquemment le taux de prothrombine et surveiller l'INR.

Adapter la posologie de l'anticoagulant pendant et après l'arrêt du danazol.

+ Ciclosporine et tacrolimus:

Augmentation des concentrations sanguines de la ciclosporine et du tacrolimus par inhibition de leur métabolisme hépatique.

Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur pendant l'association et après son arrêt, avec contrôle de la fonction rénale.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L'utilisation du danazol en traitement prolongé à partir de 8 semaines d'aménorrhée est contre-indiquée.

En effet, du fait des propriétés androgéniques du danazol, des cas de virilisation du ftus féminin sont décrits pour des expositions intra-utérines le plus souvent à partir de la fin de la 8^ème semaine d'aménorrhée et pour une durée de traitement prolongée. Rien de particulier n'a été décrit lors d'administrations brèves, ni lors d'administrations chez le ftus de sexe masculin.

En conséquence, si une grossesse débute pendant le traitement, celui-ci devra être arrêté.

En cas d'exposition fortuite en cours de grossesse, une surveillance échographique orientée sur les organes génitaux externes est recommandée.

Allaitement

Le danazol étant potentiellement virilisant pour l'enfant allaité, soit le traitement soit l'allaitement devront être arrêtés.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Effets androgéniques

· Fréquents:

o Troubles du cycle menstruel, hémorragies intermenstruelles, aménorrhées, bouffées de chaleur, sécheresse vaginale, irritation vaginale.

o Acné, prise de poids, séborrhée, hirsutisme, chute de cheveux, modification du timbre de la voix.

o Augmentation de l'appétit.

o Modification de la libido.

· Peu fréquents:
Diminution du volume des seins.

· Rares:
Hypertrophie clitoridienne, rétention hydrosodée, trouble de la spermatogenèse.

Autres troubles endocriniens et métaboliques:

· Une augmentation de la résistance à l'insuline et une élévation du glucagon plasmatique, une intolérance au glucose, une augmentation du LDL cholestérol, une diminution du HDL cholestérol affectant toutes les sous -fractions et une diminution des apolipoprotéines AI et AII ont été rapportées.

· Une induction de l'acide aminolévulinique (ALA) synthétase hépatique.

· Une réduction de la TBG et de la T4 avec augmentation de la T3 mais sans modification de la TSH ou de l'index de thyroxine libre (FTI).

Effets dermatologiques:

· Fréquents:
prurit, éruptions maculopapuleuses, pétéchiales, purpuriques avec ou sans fièvre, dème facial, réaction de photosensibilité;

· Très rares:
érythème polymorphe.

Effets musculaires et osseux:

Myalgies avec parfois élévation des taux de créatine phosphokinase (CPK), fasciculations musculaires, arthralgies.

Effets cardiovasculaires:

· Rares:
hypertension, palpitations, tachycardie et infarctus du myocarde. Des effets thrombotiques ont aussi été observés, incluant thrombose veineuse profonde et thrombose artérielle.

Effets sur le système nerveux central:

· Fréquents:
labilité émotionnelle, anxiété, humeur dépressive, nervosité, céphalées;

· Rares:
troubles visuels, étourdissements, vertiges, hypertension intracrânienne bénigne;

· Très rares:
aggravation d'épilepsie.

Effets hématologiques:

· Rares:
thrombocytémie, polyglobulie ou au contraire leucopénie et thrombocytopénie;

· Très rares:
hyperéosinophilie, péliose splénique.

Effets hépato-pancréatiques:

· Fréquents:
augmentation isolée des taux de transaminases sériques;
pancréatite;

· Peu fréquents:
ictère cholestatique;
hépatite;

· Rares:
adénomes hépatiques;

· Très rares:
tumeurs hépatiques malignes et pélioses hépatiques observées lors de traitements au long cours.

Autres effets:

· Rares:
nausées, dyspepsies, asthénie;

· Très rares:
hématurie en cas d'utilisation prolongée dans l'angidème héréditaire, syndrome du canal carpien, pneumopathie interstitielle.

4.9. Surdosage

Il est peu probable qu'un surdosage aigu donne une réaction sévère immédiate.

Néanmoins, la résorption du médicament sera réduite par du charbon activé et le patient devra être mis sous observation au cas où des réactions retardées surviendraient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

AUTRES HORMONES SEXUELLES ET MODULATEURS DE LA FONCTION GENITALE

Code ATC: G03XA01

Le danazol, principe actif de DANATROL, dérivé synthétique isoxazole de l'éthistérone, est une substance antigonadotrope ayant une activité androgénique et anabolisante modérée et dénuée de propriétés estrogéniques et progestatives.

Il inhibe la synthèse et la libération des gonadotrophines hypophysaires (FSH et LH); ceci entraîne un freinage de l'activité ovarienne avec suppression de l'ovulation, atrophie de l'endomètre et hypstrogénie. L'aménorrhée obtenue et l'effet atrophique du DANATROL sont utilisés dans le traitement de l'endométriose.

Au cours de l'dème angioneurotique héréditaire, le danazol entraîne une augmentation de l'inhibiteur de la C1 estérase.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Demi-vie d'absorption après la prise orale d'une dose unique de 400 mg de danazol: 1 h 30. La concentration maximale sanguine après absorption unique d'une dose de 400 mg est obtenue en 2 h. Demi-vie plasmatique moyenne du danazol: elle a été établie à 4 h 40 mais elle a été trouvée plus longue chez certaines patientes.

Des concentrations plasmatiques stables sont atteintes entre le 7^e et le 14^e jour du traitement suivant la dose administrée.

Les concentrations tissulaires du danazol retrouvées chez l'animal (rat et singe) à l'aide d'un marquage au C14 sont, au niveau de l'hypothalamus et des organes génitaux, équivalentes aux taux plasmatiques.

Aucune accumulation du produit dans l'organisme n'a pu être relevée; même dans les traitements au long cours et à l'arrêt du traitement, les taux plasmatiques du danazol décroissent rapidement. En 3 jours, 50 % d'une dose unique prise oralement sont éliminés par voie urinaire et 36 % par voie digestive.

Le danazol est métabolisé au niveau du foie. Le principal métabolite est le 2-hydroxyméthyléthistérone que l'on retrouve dans l'urine sous forme libre glycuroconjuguée ou sulfoconjuguée. De faibles quantités d'éthistérone sont mises en évidence dans l'urine et le plasma.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, lactose, talc, stéarate de magnésium.

Composition de l'enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172) et oxyde de fer rouge (E172).

Encre d'impression noire : gomme laque, oxyde de fer noire (E172), propylène glycol, hydroxyde dammonium 28 % ou gomme laque, propylène glycol, solution concentrée dammonique, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

40 ou 100 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Alu).

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE