RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 05/07/2012
NAVELBINE 20 mg, capsule molle
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Vinorelbine .................................................................................................................................... 20,00 mg
Sous forme de ditartrate de vinorelbine ............................................................................................ 27,70 mg
Pour une capsule molle.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Capsule molle.
Capsule molle de couleur marron clair, marquée N20.
4.1. Indications thérapeutiques
La Navelbine orale est indiquée en monochimiothérapie et en polychimiothérapie dans le traitement du:
· cancer du poumon non à petites cellules,
· cancer du sein métastatique.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le schéma d'administration recommandé est le suivant :
Trois premières administrations :
Dose de 60 mg/m2 de surface corporelle, administrée une fois par semaine.
Administrations suivantes :
Au-delà de la troisième administration, il est recommandé d'augmenter la dose de NAVELBINE capsule molle à 80mg/m2 une fois par semaine, à l'exception des patients dont le nombre de neutrophiles a chuté une fois au-dessous de 500/mm3 ou plus d'une fois entre 500 et 1000/mm3 au cours des trois premières administrations réalisées à la dose de 60 mg/m2.
Nombre de |
Neutrophiles |
Neutrophiles |
Neutrophiles |
Neutrophiles |
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> 1000 |
> 500 et |
> 500 et |
< 500 |
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< 1000 |
< 1000 |
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neutrophiles lors des 3 premières administrations à 60mg/m²/semaine |
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(1 épisode) |
(2 épisodes) |
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Dose recommandée à partir de la 4ème administration |
80 |
80 |
60 |
60 |
Modification de dose
Pour toute administration prévue à la dose de 80mg/m2, si le nombre de neutrophiles est inférieur à 500/mm3 ou s'il est plus d'une fois compris entre 500 et 1000/ mm3, il convient de retarder l'administration jusqu'à la normalisation de ce paramètre et de réduire la dose de 80 à 60 mg/m2 par semaine pour les 3 administrations suivantes.
Nombre de |
Neutrophiles |
Neutrophiles |
Neutrophiles |
Neutrophiles |
neutrophiles AU DELA |
> 1000 |
> 500 et |
> 500 et |
< 500 |
DE LA 4eme |
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< 1000 |
< 1000 |
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ADMINISTRATION A 80mg/m²/Semaine |
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(1 épisode) |
(2 épisodes) |
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Dose recommandée lors de ladministration suivante |
80 |
60 |
Il est possible daugmenter à nouveau la dose de 60 à 80mg/m² par semaine si le nombre de neutrophiles nest pas inférieur à 500/mm3 ou plus dune fois compris entre 500 et 1000/mm3 au cours des trois dernières administrations réalisées à 60mg/m², en accord avec le mode dadministration décrit pour les trois premières administrations.
· En polychimiothérapie, la dose et le schéma thérapeutique seront adaptés selon le protocole de traitement
Les résultats des essais cliniques démontrent qu'une dose per os de 80 mg/m2 correspond à une dose IV de 30 mg/m2 et qu'une dose per os de 60 mg/m2 correspond à une dose IV de 25 mg/m2.
Ceci a été la base des protocoles dassociation alternant forme IV et orale améliorant le confort du patient.
Pour les protocoles dassociation, la dose et le schéma thérapeutique seront adaptés selon le protocole de traitement.
Même pour les patients dont la SC > 2 m2, la dose totale ne doit jamais dépasser 120 mg par semaine (posologie à 60 mg/ m2) ou 160 mg par semaine (posologie à 80 mg/ m2).
Administration
Navelbine doit être administré uniquement par voir orale.
Navelbine capsule molle doit être avalée avec de l'eau sans mâcher ni sucer la capsule.
II est recommandé de prendre la capsule à la fin d'un repas.
Administration chez les personnes âgées:
Lexpérience clinique na pas permis didentifier des différences significatives parmi les personnes âgées au regard du taux de réponse bien quune sensibilité plus importante chez certains de ces patients ne peut être exclue. Lâge ne modifie pas la pharmacocinétique de la vinorelbine.
Administration chez les enfants :
La tolérance et lefficacité chez les enfants nont pas été étudiées, par conséquent, ladministration de Navelbine est déconseillée (voir rubrique 5.1).
Administration chez les patients souffrant dinsuffisance hépatique :
Navelbine peut être administré à la dose standard de 60mg/m² semaine chez les patients atteint dinsuffisance hépatique légère (bilirubine < 1.5 x ULN, et ALAT et/ou ASAT de 1,5 à 2,5 x ULN). Chez les patient atteints dinsuffisance hépatique modérée (bilirubine de 1,5 à 3 x ULN, quelque soit le niveau dALAT et dASAT), Navelbine doit être administré à une dose de 50mg/m²/semaine. Ladministration de Navelbine chez linsuffisant hépatique sévère est contre-indiqué (voir rubriques 4.3, 4.4, et 5.2)
Administration chez les patients souffrant insuffisance rénale :
Lexcrétion rénale étant faible, il ny a pas de justification pharmacocinétique pour réduire la dose de Navelbine chez des patients insuffisants rénaux (voir rubriques 4.4, 5.2).
Instructions pour lutilisation et la manipulation de Navelbine orale (voir rubrique 6.6).
· Hypersensibilité connue à la vinorelbine ou à dautres vinca-alcaloïdes ou à tout autre constituant.
· Pathologie affectant labsorption de manière importante.
· Antécédent de résection chirurgicale étendue de lestomac ou de lintestin grêle.
· Insuffisance hépatique sévère.
· Taux de neutrophiles inférieur à 1500/mm3 ou infection sévère actuelle ou récente (dans les 2 semaines).
· Taux de plaquettes < 100 000/mm3.
· Patients nécessitant une oxygénothérapie au long cours.
· Grossesse (voir rubrique 4.6).
· Allaitement (voir rubrique 4.6).
· En association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Navelbine capsule molle doit être prescrite seulement par un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation de la chimiothérapie disposant déquipements de suivi des traitements cytotoxiques.
Si le patient mâche ou suce la capsule par erreur, le liquide contenu est irritant. Procéder au rinçage de la bouche avec de l'eau ou, de préférence, du sérum physiologique.
Si la capsule se trouve fendue ou endommagée, son contenu liquide, qui a des propriétés irritantes, pourrait avoir des effets néfastes en cas de contact avec la peau, les muqueuses ou les yeux.
Les capsules endommagées ne doivent pas être avalées et doivent être rapportées au pharmacien ou au médecin afin d'être détruites de manière appropriée.
En cas de contact, faire immédiatement un lavage soigneux avec de l'eau ou, de préférence, du sérum physiologique.
En cas de vomissements dans les quelques heures qui suivent la prise du médicament, ne jamais répéter l'administration de cette dose. Un traitement symptomatique tel que des antagonistes 5HT3 sétrons (exemple : ondansetrons, granisetrons) peuvent réduire la fréquence de survenue des vomissements (voir rubrique 4.5).
Navelbine capsule molle présente une incidence plus élevé de nausées ou vomissements que la forme injectable. Un traitement prophylactique anti-émétique est recommandé.
Du fait de la présence de sorbitol, les patients avec un problème héréditaire rare dintolérance au fructose ne doivent pas utiliser Navelbine capsule molle.
La conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique rigoureux (hémoglobinémie, numération des leucocytes, des neutrophiles et des plaquettes seront vérifiées le jour de chaque administration du produit).
La dose administrée doit être déterminée en fonction du bilan hématologique :
· Si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3 et/ou si le nombre de plaquettes est inférieur à 100 000/mm3, il faut retarder le traitement jusqu'à normalisation de ces paramètres et surveiller le malade, (voir rubrique 4.2).
· En ce qui concerne l'augmentation de la dose de 60 à 80 mg/m2 par semaine après la troisième administration, se reporter à la rubrique 4.2.
· En ce qui concerne les administrations à la dose de 80 mg/m2, si le nombre de neutrophiles est inférieur à 500/mm3 ou s'il est plus d'une fois compris entre 500 et 1000/mm3, il faut non seulement retarder l'administration mais également réduire la dose à 60 mg/m2 par semaine. Il est possible d'augmenter à nouveau la dose de 60 à 80 mg/m2 par semaine, (voir rubrique 4.2).
Au cours des essais cliniques dans lesquels les traitements ont été débutés à la dose de 80 mg/m2, quelques patients ont développé des complications à type de neutropénie excessive, dont les patients avec un statut de performance faible.
Il est donc recommandé de débuter le traitement à la dose de 60 mg/m2, puis d'augmenter celle-ci à 80 mg/m2 si la dose initiale est bien tolérée, comme décrit dans la rubrique 4.2.
En cas de signes ou de symptômes évocateurs dune infection, il faut procéder sans tarder à des examens complémentaires.
La prise de ce médicament avec un vaccin vivant atténué est déconseillée (pour le vaccin contre la fièvre jaune, voir en contre-indication).
La prudence est recommandée lorsque Navelbine est utilisé en même temps que des inhibiteurs ou inducteurs puissants du cytochrome CYP3A4. Ainsi la prise de ce médicament avec le phénytoïne, la fosphénytoïne, litraconazole ou le posaconazole est déconseillée (voir rubrique 4.5).
Précautions particulières demploi
Des précautions particulières sont recommandées chez les patients présentant :
· Des antécédents de pathologie cardiaque ischémique (voir rubrique 4.8).
· Un statut de performance faible
Navelbine capsule molle ne doit pas être administrée en même temps quune radiothérapie dont les champs incluent le foie.
Navelbine capsule molle a été étudié chez des patients souffrant dinsuffisance hépatique aux doses suivantes :
· 60mg/m²/semaine chez les patients souffrant dinsuffisance hépatique légère (bilirubine < 1.5 x ULN, et ALAT et/ou ASAT de 1,5 à 2,5 x ULN),
· 50mg/m²/semaine chez les patients souffrant dinsuffisance hépatique modérée (bilirubine de 1,5 à 3 x ULN, quelque soit le niveau dALAT ou dASAT).
La sécurité et la pharmacocinétique de la vinorelbine nont pas été modifiées chez ces patients aux doses testées.
Navelbine capsule molle na pas été étudié chez les patients souffrants dinsuffisance hépatique sévère, ainsi son utilisation est contre-indiqué chez ces patients (voir rubriques 4.2, 4.3, et 5.2).
Lexcrétion rénale étant faible, il ny a pas de justification pharmacocinétique pour réduire la dose de Navelbine chez des patients insuffisants rénaux (voir rubriques 4.1, 5.2).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions communes à tous les cytotoxiques
Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)
+ Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)
+ Vaccins vivants atténués (pour le vaccin contre la fièvre jaune, voir associations contre-indiquées) :
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsquil existe (poliomyélite).
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) :
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
Associations faisant lobjet dune précaution demploi
+ Antivitamines K
Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de lINR.
Associations à prendre en compte
+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, éverolimus, sirolimus, tacrolimus) :
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
Interactions spécifiques aux vinca-alcaloïdes
Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)
+ Itraconazole, posaconazole :
Majoration de la neurotoxicité de lantimitotique par diminution de son métabolisme hépatique par litraconazole ou le posaconazole.
Associations faisant lobjet dune précaution demploi
+ Inhibiteurs de protéases
Majoration de la toxicité de lantimitotique, par diminution de son métabolisme hépatique par linhibiteur de protéase. Surveillance clinique étroite et adaptation éventuelle de la posologie de lantimitotique.
Associations à prendre en compte
+ Mitomycine C :
Risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine et des vinca-alcaloïdes (voir rubrique 4.8).
+ Les vinca-alcaloïdes étant reconnus comme des substrats de la glyco-protéine P et en labsence détudes spécifiques, des précautions doivent être exercées lors de lassociation de la Navelbine avec des modulateurs forts du transport membranaire.
Intéractions spécifiques a la vinorelbine
L'association de Navelbine capsule molle avec d'autres médicaments connus pour leur toxicité médullaire est susceptible d'aggraver les effets indésirables myélosuppresseurs.
Il ny a pas dinteraction pharmacocinétique mutuelle lors de lassociation de la Navelbine avec le cisplatine lors de plusieurs cycles de traitement. Cependant, lincidence des granulocytopénies a été supérieure lors de lassociation de la Navelbine avec le cisplatine que lors de lutilisation de la Navelbine en monothérapie.
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative na été observée lors de lassociation de la Navelbine avec plusieurs autres anti-cancéreux (paclitaxel, docétaxel, capecitabine et cyclophosohamide oral).
Etant donné que le CYP3A4 est principalement impliqué dans le métabolisme de la vinorelbine, lassociation avec de puissants inhibiteurs de cette isoenzyme peut augmenter la concentration sanguine de la vinorelbine et la combinaison avec de puissants inducteurs de cette isoenzyme peut diminuer la concentration sanguine de la vinorelbine.
Les anti-émétiques tels que les antagonistes de la 5-HT3 (exemple : ondansétron, granisétron) nentrainent pas de modification de la pharmacocinétique et de la Navelbine capsule molle (voir rubrique 4.4).
Interactions avec les aliments : lingestion simultanée daliments ne modifie pas lexposition à la vinorelbine.
Navelbine est suspecté de provoquer des effets tératogènes sérieux lors de ladministration durant la grossesse. (Voir rubrique 5.3).
Ce médicament est contre-indiqué lors de la grossesse (voir rubrique 4.3).
Si ladministration de Navelbine est une nécessité vitale, une consultation médicale concernant le risque deffets délétères chez lenfant doit être effectuée lorsque que le traitement est envisagé chez la femme enceinte.
Si une grossesse se produit durant le traitement, un conseil génétique doit être proposé.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace durant le traitement, et jusquà 3 mois après le traitement (voir rubrique 4.3).
Allaitement
Lexcrétion de Navelbine dans le lait maternel nest pas connue.
Lexcrétion de Navelbine dans le lait na pas été étudiée chez lanimal.
Un risque durant lallaitement ne peut être exclu. Par conséquent, lallaitement doit être arrêté avant de débuter un traitement avec Navelbine (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Les hommes traités avec Navelbine doivent être avertis de ne pas concevoir denfant durant le traitement, et a minima jusquà 3 mois après le traitement (Voir rubrique 4.3).
Avant tout traitement, il est conseillé denvisager de conserver le sperme à cause du risque dinfertilité irréversible suite au traitement avec la vinorelbine.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Lincidence globale des effets indésirables a été déterminée à partir détudes cliniques au cours desquelles 316 patients (132 patients atteints de CPNPC et 184 patientes atteintes de cancer du sein) ont reçu le protocole recommandé de Navelbine capsule molle (trois premières administrations à la dose de 60 mg/m²/semaine, suivies dadministrations à la dose de 80 mg/m²/semaine).
Les effets indésirables reportés ont été listés ci-dessous, par système classe-organe et par fréquence. Les effets indésirables additionnels issus de lexpérience post-AMM ont été ajoutées avec la fréquence indéterminée, en accord aves la classification MedDRA
Les fréquences sont définies comme suit en utilisant les grades de sévérité NCI CTC.
Très fréquent |
≥1/10 |
Fréquent |
≥1/100, <1/10 |
Peu fréquent |
≥1/1,000, <1/100 |
Rare |
≥1/10,000, <1/1,000 |
Très rare |
<1/10,000 |
Indéterminé |
Cas rapportés post-AMM |
Les effets indésirables sont décrits selon la classification O.M.S. (grade 1=G1 ; grade 2=G2 ; grade 3=G3 ; grade 4=G4; grade 1-4= G1-4 ; grade 1-2=G1-2 ; grade 3-4=G3-4).
Effets indésirables rapportés avec Navelbine capsule molle
Expérience pré-AMM :
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont laplasie médullaire avec neutropénie, anémie et thrombopénie, ainsi que la toxicité gastro-intestinale avec nausées, vomissements, diarrhée, stomatites et constipation. Fatigue et fièvre sont aussi reportées de façon fréquente.
Expérience post-AMM :
Navelbine capsule molle est utilisé en monothérapie ou en association avec dautres agents chimiothérapeutiques ou des agents thérapeutiques ciblés.
Les systèmes classe-organe les plus impactés lors de lexpérience post-AMM sont le «Affections hématologiques et du système lymphatique», les « Affections gastro-intestinales », les « infections et infestations », et « Troubles généraux et anomalies au site dadministration ». Ces informations sont cohérentes avec lexpérience pré-AMM.
· Infections et Infestations
Très fréquent : Infections bactérienne, virale ou fongique, sans neutropénie, touchant différents systèmes (respiratoire, gastro-intestinal, urinaire ...) G1-4: 12.7%; G3-4: 4.4%.
Fréquent : Infections bactérienne, virale ou fongique résultantes dune dépression médullaire ou dune affection immunologique (infections associée à une neutropénie) et souvent réversibles avec un traitement approprié.
Infections associées à une neutropénie G3-4: 3.5%
Indéterminé : Neutropénie septique.
· Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : Dépression médullaire entraînant surtout des neutropénies G1-4 : 71,5 % ; G3 : 21,8 % ; G4: 25,9 % ; réversibles et représentant la toxicité dose limitante.
Leucopénie G1-4: 70.6 %; G3: 24.7 %; G4: 6 %.
Anémie G1-4: 67.4 %; G3-4: 3.8 %.
Thrombopénie G1-2: 10.8 %.
Fréquent : Neutropénie de G4 associée avec une fièvre supérieure à 38°C, incluant les neutropénies fébriles 2.8%.
· Troubles du métabolisme et de la nutrition
Indéterminé : Hyponatrémie sévère.
· Troubles psychiatriques
Fréquent : Insomnie G1-2: 2.8%.
· Affections du système nerveux central
Très fréquent Troubles neuro-sensitifs (G1-2: 11.1 %) généralement limités à l'abolition des réflexes ostéotendineux et rarement d'intensité sévère.
Fréquent : Troubles neuromoteurs G1-4 : 9.2% ; G3-4 : 1.3%.
Maux de tête G1-4: 4.1%, G 3-4: 0.6%.
Vertiges G1-4: 6%; G3-4: 0.6%.
Altération du gout G1-2: 3.8%.
Peu fréquent : Ataxie de G3 : 0,3%.
· Affections oculaires
Fréquent : Troubles visuels G1-2 : 1,3 %.
· Affections cardiaques
Peu fréquentes : Insuffisance cardiaque et troubles du rythme cardiaque.
Indéterminé : Infarctus du myocarde chez des patients présentant des antécédents de troubles cardiaques, ou des facteurs de risque.
· Affections vasculaires
Fréquent : Hypertension artérielle G1-4 : 2,5 % ; G3-4 : 0,3 % ;
Hypotension G1-4 : 2,2 % ; G3-4 : 0,6 %.
· Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : Dyspnées G1-4 : 2,8 %; G3-4 : 0,3 %. Toux G1-2 : 2,8 %.
· Affections gastro-intestinales
Très fréquent : Nausées G1-4 : 74,7 % ; G3-4 : 7,3 %.
Vomissements G1-4 : 54,7 % ; G3-4 : 6,3 % ; la survenue de nausées et de vomissements peut être diminuée par un traitement dappoint (sétrons per os).
Diarrhées G1-4 : 49,7 % ; G3-4 : 5,7 %.
Anorexies G1-4 : 38,6 % ; G3-4 : 4,1 %.
Stomatites G1-4 : 10,4 % ; G3-4 : 0,9 %.
Douleur abdominale G1-4 : 14.2%.
Constipations G1-4 : 19% ; G3-4: 0.9%. La prescription de laxatifs peut être appropriée chez les patients ayant des antécédents de constipation et/ou sous traitement concomitant par morphine ou morphino-mimétiques.
Troubles gastriques G1-4: 11.7%
Fréquent : Oesophagites G1-3 : 3,8 % ; G3 : 0,3 %. Dysphagies G1-2 2,3 %.
Peu fréquent : Iléus paralytiques G3-4 (0,9 %) [Exceptionnellement fatal]. Le traitement peut être recommencé dès retour à la normale de la motricité intestinale.
Indéterminé : Saignement gastro-intestinal.
· Affections hépatobiliaires
Fréquent : Affections hépatiques : G1-2 : 1,3 %.
· Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent : Une alopécie G1-2 (29,4 %), généralement légère peut apparaître.
Fréquent : Réactions cutanées G1-2 : 5,7 %.
· Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent : Arthralgies, notamment des douleurs de la mâchoire.
Myalgies (G1-4 : 7 % ; G3-4 : 0,3 %).
· Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : Dysuries G1-2 : 1,6 %.
Autres troubles génito-urinaires G1-2 : 1,9 %.
· Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent : Fatigue/malaise G1-4 : 36,7 % ; G3-4 : 8,5 %.
Fièvre G1-4 : 13,0 % ; G3-4 : 12,1 %.
Fréquents : douleurs, notamment au site tumoral : G1-4 : 3,8 % ; G3- 4 : 0,6 %.
Frissons : G1-2 : 3,8 %.
· Investigations
Très fréquent : Pertes de poids G1-4 : 25 % ; G3-4 : 0,3 %.
Fréquent : Prises de poids G1-2 : 1,3 %.
Effets indésirables observés avec Navelbine, concentré pour injection
Des effets indésirables ont été observés avec Navelbine, concentré pour injection lors de lutilisation pré et post-AMM, alors quils nont pas été reportés pour Navelbine capsule molle.
Afin de fournir linformation la plus complète, et dassurer une meilleure sécurité à lutilisation de Navelbine capsule molle, ces effets sont présentés ci-dessous.
· Infections et Infestations
Peu Fréquent : Septicémie (très rarement fatale).
· Affections du système immunitaire
Indéterminé : Réactions allergiques systémiques telles que des anaphylaxies, des chocs anaphylactiques, ou des réactions de type anaphylactoïde.
· Affections endocriniennes
Indéterminé : Syndrome de sécrétion inapproprié de lHormone Antidiurétique (SIADH).
· Affections Cardiaques
Rare : Cardiopathies ischémiques (angor, infarctus du myocarde).
· Affection vasculaires
Peu fréquent : Bouffées vasomotrices et refroidissement des extrémités.
Rare : Hypotensions sévères et collapsus.
· Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquente : Comme avec les autres vinca-alcaloïdes, l'administration de Navelbine a été associée un bronchospasme.
Rare : Pneumopathie interstitielle, en particulier chez les patients traités par Navelbine en association à la mitomycine.
· Affections gastro-intestinales
Rare : Pancréatite.
· Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare : Réactions cutanées généralisées.
Un surdosage avec Navelbine Capsule Molle peut entraîner une hypoplasie médullaire parfois associée à une infection, une fièvre, un iléus paralytique et des troubles hépatiques.
Procédure durgence :
Des mesures générales symptomatiques associées à une transfusion sanguine, ladministration de facteurs de croissance et à un traitement antibiotique à large spectre doivent être mis en place si cela est jugé nécessaire par le médecin.
Une surveillance étroite de la fonction hépatique est recommandée.
Antidote :
Il nexiste aucun antidote connu en cas de surdosage.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
L01CA04 Vinca-alcaloïdes et analogues.
(L - Antinéoplasiques et immunomodulateurs)
Antinéoplasique cytotoxique de la famille des vinca-alcaloïdes.
Navelbine est un cytotoxique antinéoplasique de la famille des vinca- alcaloïdes mais à la différence des autres vinca-alcaloïdes, la partie catharantine de vinorelbine a été structurellement modifiée. Au niveau moléculaire, Navelbine agit sur léquilibre dynamique de la tubuline au sein de lappareil microtubulaire de la cellule.
Navelbine inhibe la polymérisation de la tubuline. Elle agit préférentiellement sur les microtubules mitotiques et naffecte les microtubules axonaux quà forte concentration. Son pouvoir spiralisant de la tubuline est inférieur à celui de la vincristine.
Navelbine bloque la mitose en phase G2-M et provoque la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante.
La sécurité et lefficacité de Navelbine dans la population pédiatrique nont pas été établies. Des données cliniques issues de deux études de phase II, non contrôlées (simple bras) utilisant la vinorelbine injectable chez 33 et 46 patients pédiatriques atteint de tumeurs solides récurrentes incluant des rhabdomyosarcomes, des sarcomes des tissus mous, des sarcomes dEwing, des liposarcomes, des sarcomes synoviaux, des fibrosarcomes, des cancers du système nerveux central, des ostéosarcomes, et des neuroblastomes, à des doses de 30 ou 33,75 mg/m2 jour 1 et 8 toutes les 3 semaines, ou 1 fois par semaine pendant 6 semaines toutes les 8 semaines na pas démontré defficacité clinique significative. Le profil de toxicité était similaire à celui reporté pour les patients adultes (voir rubrique 4.2).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine ont été évalués dans le sang.
Absorption
Après administration orale, Navelbine est rapidement absorbée et le Tmax est atteint en 1,5 à 3 h, avec une concentration plasmatique maximale (Cmax) d'environ 130 ng/ml après administration à la dose de 80 mg/m². La biodisponibilité absolue est d'environ 40 % et l'ingestion simultanée d'aliments ne modifie pas l'exposition à la vinorelbine.
La vinorelbine orale administrée aux doses de 60 et de 80 mg/m2 se traduit par une exposition sanguine comparable à celle procurée respectivement par des doses de 25 et de 30 mg/m2 de la forme intraveineuse.
La variabilité inter-individuelle de l'exposition est équivalente après administration par voie IV et par voie orale.
L'exposition sanguine augmente de manière proportionnelle à la dose pour une dose allant jusquà 100 mg/m².
Distribution
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5 %), en revanche, la vinorelbine est fortement liée aux cellules sanguines, en particulier aux plaquettes (78 %).
Le volume de distribution à l'état d'équilibre est important, 21,2 l.kg-1 en moyenne (intervalle 7.5 - 39.7 l.kg-1), ce qui témoigne d'une large distribution dans lorganisme.
La pénétration de la vinorelbine dans les tissus pulmonaires semble importante, comme en témoigne le rapport moyen des concentrations tissu/plasma, détecté par biopsie chirurgicale pulmonaire, qui est supérieur à 300.
La vinorelbine na pas été détecté dans le système nerveux central.
Métabolisme
Tous les métabolites de la vinorelbine sont formés par lisoforme CYP3A4 des cytochromes P450 à lexception de la 4-O-déacétyl-vinorelbine qui semble être formée par les carboxylestérases. La 4-O-déacétyl-vinorelbine est le seul métabolite actif et le principal métabolite détecté dans le sang.
Aucun sulfo ou glucurono conjugués na été détecté.
Elimination
La demi-vie d'élimination de la vinorelbine est denviron 40h. La clairance sanguine est élevée, proche du débit sanguin hépatique, et son taux est de 0,72 l.h-1.kg-1 (fourchette : 0,32 à 1,26 l.h-1.kg-1).
L'élimination rénale est faible (<5 % de la dose administrée) et c'est principalement le produit inchangé qui est retrouvé. L'excrétion biliaire est la principale voie d'élimination, tant des métabolites que de la vinorelbine inchangée (principal composé retrouvé).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Les effets de l'insuffisance rénale sur lélimination de la vinorelbine n'ont pas été étudiés. Toutefois, étant donné la faible élimination rénale de la vinorelbine, une réduction des doses n'est pas indiquée en cas d'insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de la vinorelbine par voie orale na pas été modifiée après ladministration de la dose de 60mg/m²/semaine lors dinsuffisance hépatique légère (bilirubine < 1.5 x ULN, et ALAT et/ou ASAT de 1,5 à 2,5 x ULN), et de la dose de 50mg/m²/semaine lors dinsuffisance hépatique modérée (bilirubine de 1,5 à 3 X ULN, quelque soit le niveau dALAT ou dASAT). Navelbine capsule molle na pas été étudié chez les patients atteints dinsuffisance hépatique sévère, ainsi son utilisation est contre-indiqué chez ces patients (voir rubriques 4.3)
Patients âgés
Une étude de l'administration de vinorelbine per os chez des patients âgés (> 70 ans) atteints de CPNPC a démontré que l'âge n''influence pas la pharmacocinétique de la vinorelbine.
Cependant, sachant que les personnes âgées sont fragiles, il est nécessaire dêtre prudent lors de laugmentation des doses de Navelbine (voir rubrique 4.2).
Relations entre pharmacocinétique et pharmacodynamie
Une forte corrélation a été mise en évidence entre l'exposition sanguine et la déplétion des leucocytes ou des polymorphonucléaires neutrophiles (PMN).
5.3. Données de sécurité préclinique
Potentiel mutagène et carcinogène
L'interaction de NAVELBINE avec le fuseau achromatique au cours de la mitose peut entraîner une distribution incorrecte des chromosomes. Dans les études animales, NAVELBINE administrée par voie intraveineuse a provoqué une aneuploïdie et une polyploïdie. Il est possible que NAVELBINE puisse également provoquer des effets mutagènes (induction d'une aneuploïdie) chez l'homme.
Les études de carcinogénicité dans lesquelles NAVELBINE a été administrée par voie intraveineuse une fois toutes les deux semaines afin d'éviter les effets toxiques du produit se sont révélées négatives.
Etudes de la reproduction
Dans les études animales de reproduction, NAVELBINE s'est révélée embryoftolétale et tératogène. La dose sans effet toxique chez le rat a été de 0,26 mg/kg tous les 3 jours.
Après administration péri ou postnatale chez le rat à une dose de 1,0 mg/kg tous les 3 jours par voie IV, un retard de gain pondéral a été observé dans la descendance jusqu'à la 7e semaine de vie.
Tolérance pharmacologique
Aucun effet hémodynamique n'a été observé chez des chiens traités à la dose maximale tolérée; seuls des troubles mineurs de la repolarisation, non significatifs, sont apparus comme avec les autres vinca-alcaloïdes testés. Aucun effet sur le système cardio-vasculaire n'a été observé chez des primates traités par des doses répétées de vinorelbine pendant 39 semaines.
Surdosage chez l'animal
Les symptômes du surdosage chez les animaux testés ont consisté en des pertes de poils, comportement anormal (prostration, somnolence), lésions pulmonaires, perte de poids et divers degrés d'aplasie médullaire.
Ethanol anhydre, eau purifiée, glycérol, macrogol 400
Enveloppe de la capsule: gélatine, glycérol à 85 pour cent, sorbitol / sorbitanes (ANIDRISORB 85/70), oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171), triglycérides à chaîne moyenne, PHOSAL 53 MCT (phosphatidylcholine, glycérides, éthanol).
Encre d'impression comestible: E120, hypromellose, propylèneglycol.
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver entre + 2°C et + 8°C (au réfrigérateur).
Conserver le conditionnement primaire soigneusement fermé.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
1 capsule sous plaquette thermoformée (PVC/PVDC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
NAVELBINE capsule molle doit être avalée avec de l'eau, sans mâcher ni sucer la capsule. Il est recommandé de prendre la capsule à la fin d'un repas.
NAVELBINE capsule molle doit être administrée exclusivement par voie orale.
Pour des raisons de sécurité, toute capsule inutilisée ou endommagée doit être rapportée au prescripteur ou au pharmacien afin d'être détruite conformément à la procédure habituelle en vigueur pour les substances cytotoxiques.
Pour les modalités d'utilisation et de manipulation de NAVELBINE capsule molle:
Pour ouvrir le conditionnement sécurisé:
· découper la plaquette avec des ciseaux en suivant le trait noir,
· peler doucement le film blanc qui recouvre la plaquette,
· appuyer sur le plastique transparent pour expulser la capsule au travers du feuillet aluminium.
Pour les précautions d'emploi, voir rubrique 4.4.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pierre FABRE MEDICAMENT
45, place Abel Gance
92654 Boulogne Cedex
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 365 948-4: 1 capsule sous plaquette thermoformée (PVC/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Un livret d'information et de suivi destiné au patient est fourni par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.