Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 27/09/2012

JUSTOR 1 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Cilazapril monohydraté ................................................................................................................... 1,044 mg

Quantité correspondant à cilazapril anhydre ........................................................................................ 1,0 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Justor est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle.

Justor est indiqué dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Justor doit être administré une fois par jour. Etant donné que la prise de nourriture n'a pas d'effet cliniquement significatif sur son absorption, Justor peut être administré avant ou après un repas. La dose doit toujours être prise à peu près au même moment de la journée.

Hypertension: La dose initiale est de 1 mg/jour. La pression artérielle sera évaluée, et la dose ajustée individuellement selon la réponse tensionnelle. La posologie habituelle de Justor est de 2,5 à 5 mg une fois par jour.

Les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est fortement activé (particulièrement, en cas d'hyponatrémie, d'hypovolémie, de décompensation cardiaque ou d'hypertension sévère) peuvent subir une chute excessive de la pression artérielle suite à la prise initiale. Une dose de départ plus faible de 0,5 mg une fois par jour est recommandée chez de tels patients et l'initiation du traitement se fera sous surveillance médicale.

Patients hypertendus traités par diurétiques: Si possible, le diurétique sera arrêté 2 3 jours avant de débuter le traitement par Justor afin de réduire le risque d'hypotension symptomatique. Il peut être repris plus tard si nécessaire. La dose de départ recommandée chez ces patients est de 0,5 mg une fois par jour.

Insuffisance cardiaque chronique: Le traitement par Justor sera débuté à une dose initiale recommandée de 0,5 mg une fois par jour sous surveillance médicale étroite. Cette dose sera maintenue pendant à peu près 1 semaine. Si la dose a été bien tolérée, elle peut être augmentée à intervalles hebdomadaires de 1 ou 2,5 mg, selon l'état clinique du patient. La dose journalière maximale pour ces patients est de 5 mg.

La recommandation posologique du cilazapril dans l'insuffisance cardiaque chronique est basée sur les effets sur l'amélioration des symptômes, et non sur des données montrant que le cilazapril réduit la morbidité et la mortalité chez ce groupe de patients (voir rubrique 5.1).

Patients présentant une insuffisance rénale: Une réduction des doses est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale, en fonction de leur clairance de la créatinine (voir rubrique 4.4). Les posologies suivantes sont recommandées:

Tableau 1: Posologie recommandée pour les patients présentant une insuffisance rénale

Clairance de la créatinine	Dose initiale de Justor	Dose maximale de Justor
>40 ml/min	1 mg une fois par jour	5 mg une fois par jour
10-40 ml/min	0,5 mg une fois par jour	2,5 mg une fois par jour
<10 ml/min	Non recommandé

Si une hypertension rénale est aussi présente, le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale est augmenté. Chez ces patients, le traitement sera démarré sous surveillance médicale étroite avec de faibles doses et un titrage prudent. Le traitement par diurétiques pouvant être un facteur contribuant à ce risque, l'administration de ces derniers sera arrêtée et la fonction rénale sera surveillée pendant les premières semaines du traitement par Justor.

Les résultats des essais cliniques ont montré que la clairance du cilazapril était corrélée à la clairance de la créatinine chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique. La recommandation posologique particulière sera donc suivie chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique avec une fonction rénale altérée.

Cirrhose hépatique : Chez les patients présentant une cirrhose hépatique (mais sans ascite) qui nécessitent un traitement contre l'hypertension artérielle, le cilazapril doit être administré avec beaucoup de prudence et sans dépasser 0,5 mg/jour et la pression artérielle sera étroitement surveillée, car une hypotension significative peut se produire.

Personnes âgées présentant une hypertension : Le traitement par Justor doit être initié à une dose comprise entre 0,5 et 1 mg une fois par jour. Par la suite, la dose d'entretien doit être adaptée à la tolérance individuelle, la réponse tensionnelle et l'état clinique.

Personnes âgées présentant une insuffisance cardiaque chronique : La dose de départ recommandée de 0,5 mg de Justor doit être strictement suivie.

Enfants : L'innocuité et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été établies. Par conséquent, il n'y a pas de recommandation pour l'administration du cilazapril chez les enfants.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au cilazapril ou à lun des excipients du produit, ou à d'autres inhibiteurs de l'ECA.

· Antécédent d'dème de Quincke associé à un traitement antérieur par inhibiteurs de l'ECA.

· dème de Quincke héréditaire ou idiopathique.

· 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Hypotension

Les IEC peuvent provoquer une hypotension sévère, surtout en début de traitement. Cette hypotension est plus susceptible de se produire chez les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est activé, comme dans l'hypertension rénale ou d'autres causes d'hypoperfusion rénale, une hyponatrémie ou une hypovolémie, ou un traitement antérieur par d'autres vasodilatateurs. Ces conditions peuvent coexister, particulièrement dans l'insuffisance cardiaque sévère.

L'hypotension sera traitée en plaçant le patient en décubitus dorsal et en le perfusant pour augmenter la volémie. Le traitement par le cilazapril peut être continué une fois que la volémie du patient est rétablie, mais sera donné à une plus faible dose ou arrêté si l'hypotension persiste.

Les patients à risque doivent démarrer le traitement par le cilazapril sous surveillance médicale, avec une faible dose initiale et une augmentation posologique prudente. Si possible, le traitement diurétique sera stoppé temporairement.

La même prudence est nécessaire pour les patients souffrant d'angine de poitrine ou de maladie cérébrovasculaire, chez lesquels l'hypotension peut provoquer une ischémie myocardique ou cérébrale.

Insuffisance rénale

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, la dose de cilazapril sera ajustée selon la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Un contrôle systématique du potassium et de la créatinine fait partie de la pratique médicale normale pour ces patients.

Les IEC ont des effets rénoprotecteurs établis, mais peuvent provoquer une altération réversible de la fonction rénale dans le cadre d'une perfusion rénale réduite, qu'elle soit due à une sténose bilatérale de l'artère rénale, une insuffisance cardiaque sévère, une hypovolémie, une hyponatrémie ou des diurétiques à fortes doses, et chez les patients recevant un traitement par AINS.

Les mesures préventives incluent larrêt définitif ou temporaire des diurétiques, le démarrage du traitement par de très faibles doses dIEC, et une augmentation prudente de la dose.

Chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale, l'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone aide à maintenir la perfusion rénale en provoquant une constriction de l'artériole efférente. Par conséquent, le blocage de la formation d'angiotensine II, et peut-être également une augmentation de la formation de bradykinine, provoque une vasodilatation artériolaire efférente ayant pour résultat une réduction de la pression de filtration glomérulaire. L'hypotension contribue en outre à une réduction de la perfusion rénale (voir rubrique 4.4 "Hypotension").

Comme avec d'autres agents agissant sur le système rénine-angiotensine, le risque d'insuffisance rénale, y compris l'insuffisance rénale aiguë, est augmenté chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale traités par le cilazapril. Par conséquent, une prudence particulière est nécessaire chez ces patients. Si une insuffisance rénale se produit, le traitement doit être arrêté.

Hypersensibilité/ Angio-oedème

Des angio-oedèmes ont été associés aux IEC, avec une incidence rapportée de 0,1-0,5%. Langio-oedème du aux IEC peut se présenter sous forme d'épisodes récurrents de gonflement du visage, qui se résolvent à l'arrêt du traitement, ou sous forme d'oedème bucco-pharyngé aigu et d'obstruction des voies aériennes, qui nécessitent un traitement d'urgence, et peut être à risque vital. Une variante est langio-oedème intestinal, qui tend à se produire dans les premières 2448 heures du traitement. Le risque d'oedème de Quincke semble être plus élevé chez les patients noirs que chez les autres patients. Les patients présentant un antécédent dangio-oedème non lié à la prise dIEC peuvent être à risque plus élevé.

Anaphylaxie

Hémodialyse : Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité, (par ex. AN 69) recevant des IEC. Il conviendra dutiliser un autre type de membrane de dialyse ou un agent antihypertenseur de classe différente chez ces patients.

Aphérèse des lipoprotéines de faible densité (LDL) : Des réactions anaphylactoïdes menaçant la vie du patient ont été observées chez des patients traités par IEC pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par lIEC avant chaque aphérèse.

Désensibilisation : Des réactions anaphylactiques peuvent se produire chez les patients suivant un traitement de désensibilisation avec du venin dabeille ou de guêpe et traités par un IEC. Le cilazapril doit être arrêté avant de commencer la désensibilisation, et ne doit pas être remplacé par un β- bloquant.

Troubles hépatiques

Des cas isolés de troubles de la fonction hépatiques, tels qu'une augmentation des valeurs des tests de la fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline, gamma GT) et une hépatite cholestatique avec ou sans nécrose, ont été rapportés. Les patients recevant du cilazapril qui développent une jaunisse ou des élévations marquées des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par le cilazapril et recevoir un suivi médical approprié. Chez les patients présentant une cirrhose hépatique (mais sans ascite) qui nécessitent un traitement contre l'hypertension, le cilazapril sera initié à une plus faible dose et avec grande prudence, en raison du risque de survenue dune hypotension significative (voir rubrique 4.2). Chez les patients ayant une ascite, l'administration du cilazapril est déconseillée.

Neutropénie

Rarement, une neutropénie et une agranulocytose ont été associées aux IEC, surtout chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une maladie du collagène vasculaire, et ceux recevant un traitement immunosuppresseur. Une surveillance régulière de la numération leucocytaire est recommandée chez de tels patients.

Potassium sérique

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie parce qu'ils inhibent la libération d'aldostérone. L'effet est habituellement non significatif chez les patients présentant une fonction rénale normale.

Cependant, chez les patients atteints d'insuffisance rénale et/ou chez les patients prenant des suppléments de potassium (y compris des sels de substitution) ou des diurétiques d'épargne potassique, et particulièrement des antagonistes de l'aldostérone, une hyperkaliémie peut se produire. Les diurétiques d'épargne potassique doivent être utilisés avec prudence chez les patients recevant des IEC et du potassium sérique, et une surveillance de la fonction rénale est nécessaire.

Diabète

L'administration dIEC aux patients souffrant de diabète peut potentialiser l'effet hypoglycémiant des hypoglycémiants oraux ou de l'insuline, surtout chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Chez de tels patients, la glycémie doit être étroitement surveillée pendant l'initiation du traitement par IEC.

Intervention chirurgicale/Anesthésie

Les agents anesthésiques avec des effets hypotenseurs peuvent provoquer une hypotension chez les patients recevant des IEC. Dans ce cadre, l'hypotension peut être corrigée par une augmentation de la volémie.

Sténose aortique/cardiomyopathie hypertrophique

Les IEC doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints de troubles cardiaques obstructifs (par ex. sténose mitrale, sténose aortique, cardiomyopathie hypertrophique), car le débit cardiaque ne peut pas augmenter pour compenser la vasodilatation systémique, et il y a un risque d'hypotension sévère.

Intolérance au lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Particularité ethnique

Les IEC sont moins efficaces en temps quantihypertenseurs chez les patients noirs que chez les patients non-noirs. Ces patients présentent également un risque plus élevé dangio-oedème.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et de sa toxicité ont été rapportées pendant l'administration concomitante de lithium avec des IEC. L'utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter le risque de toxicité du lithium et augmenter le risque déjà accru de toxicité du lithium avec les IEC.

L'utilisation de cilazapril avec du lithium est déconseillée, mais si cette association s'avère nécessaire, une surveillance étroite de la lithémie doit être effectuée.

Autres agents antihypertenseurs

Un effet additif peut être observé lorsque le cilazapril est administré en association avec d'autres agents antihypertenseurs.

Diurétiques d'épargne potassique, suppléments de potassium ou substituts de sels contenant du potassium

Bien que la kaliémie reste habituellement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par cilazapril. Les diurétiques d'épargne potassique (par ex., spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments de potassium ou les substituts de sels contenant du potassium peuvent entrainer une augmentation significative de la kaliémie.

Par conséquent, l'association du cilazapril avec les médicaments mentionnés ci-dessus est déconseillée (voir rubrique 4.4).

Si l'utilisation concomitante est indiquée en raison dune hypokaliémie, ils devront être utilisés avec prudence et avec un contrôle fréquent de la kaliémie.

Diurétiques (thiazides ou diurétiques de l'anse)

Un traitement préalable par des doses élevées de diurétiques peut résulter en une hypovolémie et un risque d'hypotension lors de l'initiation du traitement par le cilazapril (voir rubrique 4.4). L'effet hypotenseur peut être réduit en interrompant le traitement diurétique, en augmentant la volémie ou par une prise de sel, ou en initiant le traitement avec une faible dose de cilazapril.

Antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/anesthésiques/narcotiques

L'usage concomitant de certains médicaments anesthésiques, d'antidépresseurs tricycliques et d'antipsychotiques avec les IEC peut résulter en une réduction additionnelle de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

Médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris aspirine ≥ 3 g/jour

Lorsque les IEC sont administrés simultanément avec des médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens (i.e. acide acétylsalicylique à doses anti-inflammatoires, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs), une atténuation de l'effet antihypertenseur peut se produire. L'utilisation concomitante dIEC et d'AINS peut entrainer un risque accru daltération de la fonction rénale, y compris une éventuelle insuffisance rénale aiguë, et une augmentation de la kaliémie, surtout chez les patients présentant une altération de la fonction rénale préexistante. L'association sera administrée avec prudence, surtout chez les personnes âgées. Les patients doivent être correctement hydratés et la fonction rénale doit être surveillée lors de l'initiation du traitement concomitant, et périodiquement ensuite.

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire l'effet antihypertenseur des IEC.

Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l'administration concomitante dIEC et dantidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une augmentation de l'effet hypoglycémiant avec un risque d'hypoglycémie. Ce phénomène est plus susceptible d'apparaître pendant les premières semaines de traitement concomitant et chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant bouffées vasomotrices du visage, nausées, vomissements et hypotension) ont été rarement rapportées chez les patients traités de façon concomitante par des injections dor (aurothiomalate de sodium) et des IEC.

Autres

Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lorsque le cilazapril a été administré de façon concomitante avec la digoxine, des dérivés nitrés, des anticoagulants coumariniques et des antagonistes des récepteurs H₂.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Lutilisation des IEC est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). Lutilisation des IEC est contre-indiquée aux 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

Lexposition aux IEC au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une ftotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard dossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas dexposition à un IEC à partir du 2^èmetrimestre de la grossesse, il est recommandé deffectuer une échographie ftale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

En raison de l'absence dinformation disponible sur lutilisation du cilazapril au cours de lallaitement, le cilazapril est déconseillé. Il est préférable dutiliser dautres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant lallaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Lors de la conduite et de l'utilisation de machines, il sera noté qu'occasionnellement, des vertiges et une fatigue peuvent se produire, surtout en début de traitement (voir rubriques 4.4 et 4.8).

4.8. Effets indésirables

(a) Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents attribuables au médicament, observés chez les patients prenant des IEC, sont la toux, l'éruption cutanée et le dysfonctionnement rénal. La toux est plus fréquente chez les femmes et les non-fumeurs. Lorsque le patient peut tolérer la toux, le traitement peut être raisonnablement continué. Dans certains cas, réduire la dose peut aider.

Les effets indésirables liés au traitement, suffisamment graves pour stopper ce dernier, se produisent chez moins de 5% des patients recevant des inhibiteurs de l'ECA.

(b) Liste classifiée des effets indésirables

La liste suivante d'effets indésirables provient des essais cliniques et des données post-marketing concernant le cilazapril et/ou à d'autres IEC. Les estimations de fréquence sont basées sur le pourcentage de patients signalant des effets indésirables pendant les essais cliniques portant sur le cilazapril, essais cliniques qui ont inclus une population totale de 7171 patients. Les effets indésirables qui n'ont pas été observés pendant les essais cliniques mais ont été rapportés avec d'autres IEC ou provenant des données post-marketing sont classifiés comme rares.

Les catégories de fréquence sont comme suit :

Très fréquent ³ 1/10

Fréquent ³ 1/100 et < 1/10

Peu fréquent ³ 1/1000 et < 1/100

Rare £ 1/1000

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare

Neutropénie, agranulocytose, thrombopénie, anémie.

Affections du système immunitaire

Angio-dème (pouvant toucher le visage, les lèvres, la langue, le larynx ou le tractus gastro-intestinal) (voir rubrique 4.4).

Rare

Anaphylaxie (voir rubrique 4.4).

Syndrome de type lupique (les symptômes peuvent inclure vascularite, myalgie, arthralgie/arthrite, anticorps antinucléaires positifs, augmentation de la vitesse de sédimentation, éosinophilie, leucocytose).

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalée.

Peu fréquent

Dysgueusie.

Rare

Ischémie cérébrale, accident vasculaire cérébral ischémique transitoire ou constitué.

Neuropathie périphérique.

Affections cardiaques

Peu fréquent

Ischémie du myocarde, angine de poitrine, tachycardie, palpitations.

Rare

Infarctus du myocarde, arythmies.

Affections vasculaires

Fréquent

Vertiges.

Peu fréquent

Hypotension, hypotension orthostatique (voir rubrique 4.4). Les symptômes de l'hypotension peuvent inclure syncope, faiblesse, étourdissements et troubles visuels.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

Toux.

Peu fréquent

Dyspnée, bronchospasme, rhinite.

Rare

Maladie pulmonaire interstitielle, bronchite, sinusite.

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Nausées.

Peu fréquent

Sécheresse de la bouche, stomatite aphteuse, diminution de l'appétit, diarrhée, vomissements.

Rare

Glossite, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Rare

Test anormal de la fonction hépatique (y compris transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline, gamma GT).

Hépatite cholestatique avec ou sans nécrose.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent

Rash, rash maculopapulaire.

Rare

Dermatite psoriasiforme, psoriasis (exacerbation), lichen plan, dermatite exfoliative, urticaire, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, pemphigoïde bulleuse, pemphigus, sarcome de Karposi, vascularite/purpura, réactions de photosensibilité, alopécie, onycholyse.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent

Crampes musculaires, myalgie, arthralgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare

Insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.4), augmentation de la créatininémie, augmentation de l'urémie.

Hyperkaliémie, hyponatrémie, protéinurie, syndrome néphrotique, néphrite.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent

Impuissance.

Rare

Gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent

Fatigue.

Peu fréquent

Excès de sueurs, bouffée de chaleur, asthénie, troubles du sommeil.

(c) Description d'effets indésirables choisis

Une hypotension et une hypotension orthostatique peuvent se produire au début du traitement ou lors de l'augmentation de la posologie, surtout chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).

Altération de la fonction rénale et insuffisance rénale aiguë sont plus probables chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère, de sténose de l'artère rénale, de troubles rénaux préexistants ou d'hypovolémie (voir rubrique 4.4).

Une hyperkaliémie est plus susceptible de se produire chez les patients présentant une insuffisance rénale et chez ceux prenant des diurétiques d'épargne potassique, des suppléments de potassium.

Les événements d'ischémie cérébrale, daccident ischémique cérébral transitoire ou constitué rapportés rarement avec des IEC peuvent être liés à la survenue dune hypotension chez les patients atteints d'une maladie vasculaire cérébrale sous-jacente. De même, une ischémie du myocarde peut être liée à la survenue dune hypotension chez les patients atteints d'une maladie ischémique cardiaque sous-jacente.

La céphalée est un effet indésirable fréquemment rapporté, bien que l'incidence des céphalées soit plus grande chez les patients recevant le placebo que chez ceux recevant des IEC.

4.9. Surdosage

Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez lhomme. Les symptômes associés à un surdosage par IEC peuvent inclure hypotension, choc circulatoire, troubles électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, vertiges, anxiété et toux.

Le traitement recommandé d'un surdosage est la perfusion intraveineuse d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). Si une hypotension se produit, le patient sera placé en position de choc. Si disponible, un traitement par perfusion d'angiotensine II et/ou catécholamines intraveineuses peut aussi être envisagé.

Un traitement par stimulateur cardiaque est indiqué en cas de bradycardie résistant au traitement. Les signes vitaux, les électrolytes sériques et la créatininémie doivent être surveillés en continu.

Si indiqué, le cilazaprilate, forme active du cilazapril peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmaco-thérapeutique: inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, code ATC: C09AA08

Mécanisme d'action

Justor, inhibiteur spécifique, à longue durée d'action, de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), entraîne une inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone et de ce fait, la suppression de la conversion dangiotensine I inactive en angiotensine II, puissant vasoconstricteur. Chez les hypertendus et chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique, aux doses recommandées, l'effet antihypertenseur du cilazapril se maintient pendant une période allant jusqu'à 24 heures.

Etudes clinique / efficacité

Hypertension

Justor induit une réduction de la pression systolique et diastolique tant en position couchée que debout, généralement sans hypotension orthostatique. Il est efficace pour tous les stades d'hypertension artérielle essentielle ainsi qu'en cas d'hypertension rénale. L'effet antihypertenseur de Justor se manifeste généralement dès la première heure suivant l'administration; l'effet maximal est obtenu 3 à 7 heures après l'administration. En général, le rythme cardiaque n'est pas modifié. Le produit n'entraîne pas de tachycardie compensatoire, bien que de petites altérations du rythme cardiaque, sans importance sur le plan clinique, puissent survenir. Chez certains patients, la réduction de la pression artérielle peut être moindre juste avant la prise suivante.

L'effet antihypertenseur de Justor se maintient lors de traitements à long terme. Après arrêt brutal de Justor, il n'a pas été observé d'augmentation rapide de la pression artérielle.

Chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, le taux de filtration glomérulaire et le flux sanguin rénal demeurent en général inchangés sous Justor, en dépit de la diminution cliniquement significative de la tension artérielle.

Comme avec d'autres IEC, l'effet antihypertenseur de Justor peut être moins marqué chez les patients noirs que chez les autres patients. Toutefois, ces différences de réponse en fonction des particularités ethniques n'apparaissent plus lorsque Justor est administré en association à l'hydrochlorothiazide.

Insuffisance cardiaque chronique

Aucun des essais cliniques qui ont été menés n'a démontré un effet du cilazapril sur la morbidité et la mortalité dans l'insuffisance cardiaque.

Chez les patients souffrant dinsuffisance cardiaque chronique, les systèmes rénine-angiotensine-aldostérone et nerveux sympathique sont généralement activés, ce qui conduit à une vasoconstriction systémique accrue et favorise la rétention de sodium et deau. En inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone, Justor améliore les conditions de charge du cur défaillant en réduisant la résistance vasculaire systémique (post-charge) et la pression capillaire pulmonaire (précharge) chez les patients sous diurétiques et/ou digitaliques. De plus, la tolérance à lexercice de ces patients augmente significativement. Les effets hémodynamiques et cliniques surviennent rapidement et persistent.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le cilazapril est efficacement absorbé et rapidement transformé en sa forme active, le cilazaprilate. L'ingestion d'aliments immédiatement avant l'administration de Justor retarde et réduit légèrement labsorption, sans que cela soit toutefois cliniquement relevant. Après administration orale du cilazapril, la biodisponibilité du cilazaprilate est estimée à 60 % sur base des quantités retrouvées dans les urines. Les concentrations plasmatiques maximales du cilazaprilate sont atteintes dans les 2 heures suivant l'administration et sont directement liées à la dose.

Elimination

Le cilazaprilate est éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Sa demi-vie effective est de 9 heures après administration de Justor une fois par jour.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Insuffisance rénale : Chez les patients présentant une insuffisance rénale, les concentrations plasmatiques de cilazaprilate sont plus élevées que chez les patients ayant une fonction rénale normale, car la clairance du produit est réduite lorsque la clairance de la créatinine est diminuée. Il n'y a pas d'élimination chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal, mais l'hémodialyse réduit la concentration tant du cilazapril que du cilazaprilate dans une proportion limitée.

Patients âgés : Chez les patients âgés, présentant une fonction rénale normale pour leur âge, les concentrations plasmatiques de cilazaprilate peuvent être jusqu'à 40 % supérieures et la clairance de 20 % inférieure à celles constatées chez les patients plus jeunes.

Insuffisance hépatique : Chez les patients souffrant d'une cirrhose du foie, une augmentation des concentrations plasmatiques et une diminution de la clairance plasmatique et rénale ont été observées, avec un effet plus important sur le cilazapril que sur son métabolite actif, le cilazaprilate.

Insuffisance cardiaque chronique : Chez les patients souffrant dinsuffisance cardiaque chronique, la clairance du cilazaprilate est corrélée à celle de la créatinine. Des ajustements de la dose au-delà de ceux recommandés pour les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2) ne devraient donc pas être nécessaires.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques ne révèlent aucun danger spécial pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie générale, de toxicité à des doses répétées, de génotoxicité et de potentiel carcinogène.

On a montré que les IEC, en tant que classe médicamenteuse, induisaient des effets indésirables sur la fin du développement ftal, avec pour résultat la mort du ftus et des effets congénitaux, affectant particulièrement le crâne. Une ftotoxicité, un retard de croissance intra-utérine et une persistance du canal artériel ont été aussi rapportés. On pense que ces anomalies du développement sont dues partiellement à une action directe des IEC sur le système rénine-angiotensine-aldostérone ftal et partiellement à l'ischémie résultant de l'hypotension maternelle et à la diminution du flux sanguin ftus-placenta et de la délivrance d'oxygène et de nutriments au ftus.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, hypromellose, talc, fumarate de stéaryle sodique.

Pelliculage: hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 comprimés sous plaquettes (Polyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).