Résumé des Caractéristiques du Produit

PROPOFOL FRESENIUS doit être uniquement administré au sein d'un établissement hospitalier ou dans des centres de jour équipés de façon adéquate par des médecins anesthésistes-réanimateurs.

Les fonctions circulatoires et respiratoires doivent être surveillées de façon constante (par exemple: électrocardiographe, oxymètre de pouls) et le matériel nécessaire pour le maintien des voies respiratoires, la ventilation artificielle, et les autres équipements de réanimation doivent être immédiatement accessibles à tout moment.

La dose d'émulsion de PROPOFOL FRESENIUS sera ajustée au cas par cas, en fonction de la réponse du patient et des prémédications utilisées.

Des agents analgésiques sont généralement nécessaires en association au PROPOFOL FRESENIUS.

Posologie

Anesthésie générale chez l'adulte

Induction de l'anesthésie

Pour l'induction de l'anesthésie, il faut ajuster la dose de PROPOFOL FRESENIUS (environ 20-40 mg toutes les 10 secondes) en fonction de la réponse du patient, jusqu'à ce que les signes cliniques montrent l'apparition de la narcose.

Chez l'adulte de moins de 55 ans, la dose requise sera généralement de 1,5 à 2,5 mg de propofol par kg de poids.

Chez l'adulte de plus de 55 ans et chez les patients ASA grade III ou IV, en particulier ceux atteints d'insuffisance cardiaque, la dose requise sera généralement moindre et la dose totale de PROPOFOL FRESENIUS pourra être réduite à un minimum de 1 mg/kg de poids corporel de propofol. Une vitesse d'administration de PROPOFOL FRESENIUS plus lente doit être utilisée (environ 2 ml, soit 20 mg de propofol, toutes les 10 secondes).

Entretien de l'anesthésie

L'entretien de l'anesthésie peut se faire soit par perfusion continue soit par des injections répétées en bolus de PROPOFOL FRESENIUS.

Pour l'entretien de l'anesthésie, des doses de 4 à 12 mg de propofol par kg de poids et par heure sont généralement utilisées. Une dose d'entretien réduite, d'environ 4 mg de propofol par kg de poids et par heure peut être suffisante lors d'interventions chirurgicales moins lourdes telles que la chirurgie peu invasive.

Pour les patients âgés, les patients affaiblis, les patients atteints d'insuffisance cardiaque ou les patients hypovolémiques et pour les patients ASA de grade III ou IV, la dose de PROPOFOL FRESENIUS peut-être réduite ultérieurement selon la sévérité de l'état du patient et de la technique anesthésique utilisée.

Pour l'entretien de l'anesthésie par des injections répétées en bolus, il faudra utiliser des doses de 25 à 50 mg de propofol (c'est-à-dire 2,5 à 5 ml de PROPOFOL FRESENIUS 10 mg/ ml) selon les exigences cliniques.

L'administration en bolus rapide (unique ou répété) ne doit pas être utilisée chez le sujet âgé, celle-ci pouvant conduire à une dépression cardio-respiratoire.

Anesthésie générale chez l'enfant de plus de 1 mois

PROPOFOL FRESENIUS ne doit pas être utilisé pour l'anesthésie générale chez l'enfant de moins d'un mois.

Induction de l'anesthésie

Lors de l'induction de l'anesthésie, il est recommandé d'augmenter lentement la dose de PROPOFOL FRESENIUS jusqu'à ce que les signes cliniques montrent l'obtention de la narcose.

La dose doit être ajustée en fonction de l'âge et/ou du poids.

Pour l'enfant de plus de 8 ans, la dose d'induction sera généralement d'environ 2,5 mg de propofol par kg de poids. Chez l'enfant de moins de 8 ans, la dose requise peut être plus élevée. La posologie initiale doit être de 3 mg/kg et, si nécessaire, elle peut être augmentée par paliers de 1 mg/kg.

Une dose inférieure est recommandée pour le jeune enfant à risque élevé (ASA III et IV).

L'administration de propofol par le dispositif TCI (Target Controlled Infusion) n'est pas conseillée pour l'induction de l'anesthésie générale chez l'enfant.

Entretien de l'anesthésie

Pour l'entretien de l'anesthésie par perfusion continue, il faut utiliser des doses de 9 à 15 mg de propofol par kg de poids et par heure.

Comparé à des enfants plus âgés, chez les enfants âgés de moins de 3 ans, des doses plus élevées (mais comprises dans la fourchette recommandée ci-dessus) peuvent être nécessaires. La posologie devra être ajustée de façon individuelle et une attention particulière devra être apportée au besoin d'une analgésie adaptée.

Il n'y a aucune donnée sur le maintien de l'anesthésie avec injections répétées du propofol chez l'enfant.

Une durée maximale d'utilisation d'environ 60 minutes ne doit pas être dépassée, sauf en cas d'indication spécifique, comme par exemple une hyperthermie maligne où les anesthésiques halogénés doivent être évités.

L'administration de propofol par le dispositif TCI (Target Controlled Infusion) n'est pas conseillée pour le maintien de l'anesthésie générale chez l'enfant.

Sédation en réanimation chez l'adulte

Lors de l'utilisation en sédation chez les patients ventilés nécessitant des soins intensifs, il est recommandé d'administrer PROPOFOL FRESENIUS en perfusion continue. Il faudra ajuster la dose en fonction de la profondeur de la sédation souhaitée.

Pour la plupart des patients une sédation suffisante est obtenue avec des doses allant de 0,3 à 4 mg de propofol par kg de poids et par heure. Un débit de perfusion supérieur à 4,0 mg de propofol par kg de poids et par heure n'est pas recommandé (voir rubrique 4.4).

L'utilisation de PROPOFOL FRESENIUS pour la sédation des patients en soins intensifs âgés de 16 ans et moins est contre-indiquée.

L'administration de PROPOFOL FRESENIUS par le système TCI (Target Controlled Infusion) n'est pas conseillée pour la sédation en unité de soins intensifs.

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

PROPOFOL FRESENIUS peut être utilisé en perfusion, sous forme diluée ou non diluée, uniquement dans une solution de glucose à 5 % pour perfusion intraveineuse ou dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion intraveineuse. Utiliser uniquement des flacons de perfusion en verre.

Agiter les ampoules/flacons avant l'emploi et n'utiliser que des préparations homogènes et des récipients non endommagés.

Avant l'utilisation, nettoyer le col de l'ampoule ou la membrane en caoutchouc du flacon par pulvérisation d'alcool ou à l'aide d'une compresse trempée dans l'alcool. Après usage, les récipients ouverts doivent être éliminés.

PROPOFOL FRESENIUS est une émulsion qui contient des lipides sans conservateur antimicrobien. Cette émulsion est donc susceptible de favoriser le développement de micro-organismes.

Il faut prélever l'émulsion en respectant les règles strictes d'asepsie dans une seringue stérile ou un système d'administration stérile, immédiatement après l'ouverture de l'ampoule ou du flacon. L'administration doit commencer sans aucun délai.

Pendant toute la durée de la perfusion, il faut maintenir impérativement les conditions d'asepsie pour PROPOFOL FRESENIUS et le matériel de perfusion. Si on doit administrer en même temps d'autres médicaments ou liquides dans la tubulure de perfusion de PROPOFOL FRESENIUS, il faut les injecter près de la canule en utilisant un site d'adjonction Y ou une valve à trois voies.

PROPOFOL FRESENIUS ne doit pas être mélangé avec d'autres solutions pour la perfusion ou l'injection. Cependant l'administration de solution de glucose 5 % m/v, de chlorure de sodium 0,9 % m/v ou de solution de chlorure de sodium 0,18 % m/v et de glucose 4 % m/v est possible par l'intermédiaire de connecteurs adaptés au niveau de la canule.

Ne jamais administrer PROPOFOL FRESENIUS au travers d'un filtre antimicrobien.

PROPOFOL FRESENIUS et tout matériel de perfusion en contenant sont réservés à usage unique, pour un seul patient. Après usage, la solution restante doit être éliminée.

Perfusion de PROPOFOL FRESENIUS 10 mg/ml non dilué

Pour la perfusion de propofol sous forme non diluée, il est recommandé de toujours utiliser des dispositifs tels que compte-gouttes, pousse-seringue électrique ou pompe volumétrique pour contrôler le débit de perfusion.

Comme toujours dans le cas des émulsions lipidiques, une même perfusion de propofol ne doit pas durer plus de 12 heures. Au bout de 12 heures, il faut jeter et remplacer le matériel de perfusion et le réservoir de propofol.

Perfusion de PROPOFOL FRESENIUS 10 mg/ml dilué

Lorsque PROPOFOL FRESENIUS est administré dilué, il est recommandé de toujours utiliser des burettes graduées, des comptes-gouttes ou des pompes volumétriques pour contrôler les vitesses de perfusion et éviter le risque de perfusion incontrôlée accidentelle de volumes importants de PROPOFOL FRESENIUS dilué. Il faudra tenir compte de ce risque quand on décide de la quantité maximale de propofol dans la burette.

La dilution maximale ne doit pas excéder 1 volume de propofol pour 4 volumes de solution de Glucose 5 % m/v ou de solution de chlorure de sodium à 0,9 % m/v (concentration minimale de 2 mg de propofol par ml). Le mélange doit être préparé conformément aux règles de l'asepsie immédiatement avant l'administration et doit être administré dans les 6 heures suivant la préparation.

Il ne faut pas mélanger PROPOFOL FRESENIUS avec d'autres solutions pour perfusion ou injection. Cependant l'administration d'une solution de glucose à 5 % m/v, de chlorure de sodium à 0,9 % m/v ou de chlorure de sodium 0,18 % m/v et glucose 4 % m/v en même temps que PROPOFOL FRESENIUS est autorisée par l'intermédiaire d'une tubulure en Y située près du site d'injection.

Pour atténuer la douleur au site d'injection, la lidocaïne peut être injectée immédiatement avant l'utilisation de PROPOFOL FRESENIUS ou peut être mélangée juste avant l'utilisation avec de la lidocaïne injectable sans conservateur conformément aux règles de l'asepsie (à raison de 20 volumes de PROPOFOL FRESENIUS avec 1 volume de solution injectable de lidocaïne à 1 %). Le mélange doit être administré dans les 6 heures suivant la préparation.

Les myorelaxants tels que atracurium et mivacurium ne peuvent être administrés qu'après rinçage de la tubulure utilisée pour la perfusion de propofol.

Durée d'administration

La durée d'administration ne doit pas dépasser 7 jours.

4.3. Contre-indications

PROPOFOL FRESENIUS ne doit pas être utilisé:

· chez les patients ayant une hypersensibilité connue au propofol, au soja, aux arachides ou à l'un des excipients de l'émulsion,

· chez les patients allergiques au soja ou aux arachides,

· pour l'anesthésie générale chez l'enfant de moins de 1 mois,

· chez les enfants et adolescents âgés de 16 ans et moins en sédation (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, respiratoire, rénale ou hépatique ou chez les patients âgés, affaiblis ou chez les patients hypovolémiques ou épileptiques, ou chez les patients souffrant de troubles de la conscience, PROPOFOL FRESENIUS doit être administré avec précaution et à une vitesse réduite (voir rubrique 4.2).

Avant l'administration de propofol, il faudra compenser une éventuelle insuffisance cardiaque, circulatoire ou pulmonaire, de même qu'une éventuelle hypovolémie.

Avant l'anesthésie d'un patient épileptique, il faudra vérifier que le patient ait bien reçu un traitement antiépileptique. Bien que plusieurs études aient démontré une efficacité dans le traitement du mal épileptique, l'administration du propofol chez les patients épileptiques peut également augmenter le risque de crise d'épilepsie.

PROPOFOL FRESENIUS ne doit pas être administré chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque avancée ou d'autres maladies sévères du myocarde, ou seulement de façon extrêmement prudente et sous surveillance.

Le risque de vagotonie peut être majoré car le propofol n'a pas d'activité vagolytique.

Quelques cas de bradycardie (parfois profonde) et d'asystolie ont été rapportés.

On devra envisager l'administration intraveineuse d'un agent anticholinergique avant l'induction ou pendant l'entretien d'une anesthésie par PROPOFOL FRESENIUS, en particulier dans les situations lors desquelles un tonus vagal risque d'être prédominant ou lorsque PROPOFOL FRESENIUS est utilisé en même temps que d'autres médicaments susceptibles d'induire une bradycardie.

PROPOFOL FRESENIUS n'est pas recommandé lors de traitement par électroconvulsivothérapie.

Il faudra être particulièrement prudent chez les patients présentant des troubles du métabolisme des lipides et dans les autres situations dans lesquelles les émulsions lipidiques doivent être utilisées avec précaution. Si les patients bénéficient d'une nutrition parentérale, il est nécessaire de prendre en compte la teneur en lipides dans la perfusion de la formulation de PROPOFOL FRESENIUS 10 mg/ml: 1,0 ml de PROPOFOL FRESENIUS contient 0,1 gramme de lipides.

Surveiller les lipides après 3 jours de traitement en Unité de Soins Intensifs.

En cas de surcharge pondérale sévère, les doses requises étant plus élevées, il faudra tenir compte du risque hémodynamique sur le système cardiovasculaire.

Il faudra être particulièrement prudent chez les patients avec une hypertension intracrânienne élevée et une pression artérielle moyenne basse, en raison du risque de diminution importante de la pression de perfusion intracérébrale.

Pour atténuer la douleur au site d'injection pendant l'induction de l'anesthésie par PROPOFOL FRESENIUS, on peut administrer une solution de lidocaïne avant l'émulsion de propofol. La lidocaïne ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de porphyrie aiguë héréditaire.

PROPOFOL FRESENIUS n'est pas recommandé pour l'anesthésie générale des enfants de moins d'un mois. La tolérance et l'efficacité du propofol utilisé en sédation en soins intensifs chez l'enfant et l'adolescent de moins de 16 ans n'ont pas été démontrées.

Bien que le lien de causalité n'ait pas été démontré, des effets indésirables graves (avec une issue parfois fatale) ont été rapportés chez des enfants de moins de 16 ans à la suite d'une utilisation de PROPOFOL FRESENIUS en sédation en soins intensifs dans des conditions non approuvées.

Il s'agit de la survenue d'acidose métabolique, d'hyperlipémie, de rhabdomyolyse et/ou d'insuffisance cardiaque, le plus souvent chez des enfants atteints d'infections respiratoires qui avaient reçu des doses supérieures à celles recommandées chez l'adulte en USI.

De même, de très rares cas d'acidose métabolique, de rhabdomyolyse, d'hyperkaliémie et/ou d'insuffisance cardiaque d'évolution rapide (avec issue fatale dans certains cas) ont été signalés chez des adultes traités pendant plus de 58 heures par des doses dépassant 5 mg de propofol/kg/h. Ceci dépasse la posologie de 4 mg de propofol/kg/h actuellement recommandée pour la sédation en Unité de Soins Intensifs. Les patients concernés avaient pour la plupart (mais pas seulement) un traumatisme crânien important et une pression intracrânienne élevée. Dans ces cas, l'insuffisance cardiaque ne répondait habituellement pas à l'administration d'un traitement inotrope.

Il est recommandé d'éviter, dans la mesure du possible, d'excéder la posologie de 4 mg de propofol/kg/h. Le prescripteur doit être conscient de l'éventualité de la survenue de ces effets indésirables et diminuer la posologie ou utiliser un autre sédatif au premier signe d'intolérance. Les patients à pression intracrânienne élevée doivent recevoir un traitement approprié pour maintenir la pression d'irrigation cérébrale lors de ces modifications de traitement.

Bien que les données actuelles disponibles ne semblent pas indiquer de différences significatives en termes de sécurité par rapport aux enfants de plus de 3 ans, une attention particulière est nécessaire lors de l'utilisation de propofol pour l'anesthésie chez les nouveau-nés et les enfants de moins de 3 ans.

Dans des cas isolés, il peut y avoir en post opératoire une phase d'inconscience pouvant elle-même s'accompagner d'une élévation du tonus musculaire. La survenue d'un tel effet n'est pas liée au fait que le patient était éveillé ou non. Bien que la récupération soit spontanée, le patient doit être maintenu sous surveillance jusqu'à la récupération complète de l'anesthésie générale.

Le patient ne doit quitter l'hôpital qu'après récupération complète de l'anesthésie générale.

Ce médicament contenant moins d'1 mmol (23 mg) sodium pour 100 ml, il est donc essentiellement « non sodique ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

PROPOFOL FRESENIUS peut être utilisé en même temps que d'autres médicaments pour anesthésie (prémédication, anesthésiques volatils, analgésiques, myorelaxants, anesthésiques locaux). A ce jour, aucune interaction sévère avec ces médicaments n'a été rapportée. Certains de ces médicaments à action centrale peuvent produire un effet dépresseur circulatoire et respiratoire, entraînant ainsi une majoration de ces effets lorsqu'ils sont utilisés avec PROPOFOL FRESENIUS.

Quand une anesthésie générale est associée à une anesthésie régionale, les doses requises peuvent être moindres.

L'administration concomitante de benzodiazépines, de parasympatholytiques ou d'anesthésiques volatils allonge la durée de l'anesthésie et diminue la fréquence respiratoire.

Après une prémédication additionnelle d'opiacés, les effets sédatifs du propofol peuvent être majorés et prolongés, et l'incidence et la durée des apnées augmentées.

L'utilisation concomitante de propofol et de médicaments de prémédication, d'anesthésiques volatils ou d'analgésiques peut potentialiser l'anesthésie et les effets indésirables cardiovasculaires. L'utilisation concomitante de médicaments dépresseurs du système nerveux central (par exemple alcool, anesthésiques généraux, analgésiques narcotiques) peut provoquer une majoration de leurs effets sédatifs. L'administration concomitante de propofol et de médicaments dépresseurs du système nerveux central utilisés par voie parentérale peut provoquer une dépression respiratoire ou cardiovasculaire grave.

Après administration de fentanyl, les taux plasmatiques de propofol peuvent augmenter de façon temporaire avec une augmentation de la fréquence des apnées.

La survenue d'une bradycardie et d'un arrêt cardiaque est possible après traitement par le suxaméthonium ou la néostigmine.

Chez des patients traités par de la ciclosporine, une leuco-encéphalopathie a été rapportée après administration d'émulsions lipidiques telles que propofol.

4.6. Grossesse et allaitement

L'innocuité du propofol pendant la grossesse n'a pas été établie. Par conséquent, son utilisation n'est donc pas recommandée pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité clairement établie.

Le propofol franchit la barrière placentaire et peut provoquer une dépression respiratoire néonatale (voir rubrique 5.3).

Des doses élevées (supérieures à 2,5 mg de propofol par kg de poids corporel en induction et supérieures à 6 mg de propofol par kg de poids corporel et par heure pour l'entretien de l'anesthésie) sont à éviter.

Les études chez la femme allaitant ont montré que le propofol est excrété en faibles quantités dans le lait. Par conséquent, pendant les 24 heures suivant l'administration de propofol, les mères doivent interrompre l'allaitement et jeter leur lait.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Après administration de PROPOFOL FRESENIUS, il faudra garder le patient en observation pendant une durée de temps suffisante. Il faudra lui dire de ne pas conduire, utiliser des machines ou de travailler dans des situations potentiellement dangereuses. Le patient devra quitter l'hôpital accompagné et la consommation d'alcool sera déconseillée.

4.8. Effets indésirables

Les effets secondaires les plus fréquents pour le propofol sont l'hypotension et la dépression respiratoire. Ces effets dépendent de la dose de propofol administrée mais aussi du type de prémédication et des médicaments associés.

Ci-dessous les effets indésirables sont définis de cette façon:

· Très fréquent (≥ 1/10),

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)

· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000),

· Très rare, cas isolés (< 1/10 000).

Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés du plus grave au moins grave.

Affections du système immunitaire

Rare: signes cliniques d'anaphylaxie, pouvant induire dème de Quincke, bronchospasme, érythème et hypotension.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: hypertriglycéridémie.

Affections psychiatriques

Rare: euphorie et levée de l'inhibition sexuelle lors de la période de réveil.

Affections du système nerveux

Fréquent: durant l'induction d'une anesthésie, des mouvements spontanés et une myoclonie sont susceptibles d'être observés.

Rare: maux de tête, vertiges, frissons et sensations de froid lors de la période de réveil. Mouvements épileptiques incluant opisthotonos

Très rare: attaques épileptiformes tardives, cette période de latence allant de quelques heures à plusieurs jours après la fin de l'administration de propofol.

Risques de convulsions chez les patients épileptiques après administration de propofol.

Cas d'inconscience postopératoire (voir rubrique 4.4).

Affections cardiaques et circulatoires

Fréquent: lors de l'induction de l'anesthésie, hypotension, bradycardie, tachycardie, bouffées de chaleur.

Peu fréquent: hypotension marquée. Ceci peut nécessiter, si besoin, une diminution de la vitesse d'administration de PROPOFOL FRESENIUS et/ou l'administration de solutés intraveineux, d'agents vasoconstricteurs. Chez les patients atteints d'une insuffisance circulatoire coronaire ou cérébrale ou atteints d'hypovolémie, prendre en compte la possibilité d'une hypotension artérielle sévère.

Durant l'anesthésie générale, une bradycardie a été observée, quelques fois avec aggravation progressive (asystoles). On devra envisager l'administration intraveineuse d'un agent anticholinergique avant l'induction ou durant l'entretien de l'anesthésie (voir rubrique 4.4).

Rare: arythmie cardiaque lors de la période de réveil. Thromboses et phlébites.

Affections respiratoires, thoraciques et du médiastin

Fréquent: lors de l'induction de l'anesthésie, hyperventilation, apnée transitoire, toux et hoquet.

Peu fréquent: toux durant l'entretien de l'anesthésie.

Rare: toux durant la période de réveil.

Très rare: dème pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Rare: nausées, vomissements, durant la période de réveil.

Très rare: pancréatite survenue après administration de propofol. Une relation causale n'a cependant pas pu être établie.

Affections cutanées

Très rare: réactions tissulaires graves après l'administration paraveineuse accidentelle.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare: cas de décoloration des urines après administration prolongée de propofol.

Troubles généraux et anomalie au site d'administration

Très fréquent: douleur locale durant l'injection initiale. Voir ci-dessous pour la prophylaxie et le traitement.

La douleur locale éprouvée lors de l'injection initiale de PROPOFOL FRESENIUS peut être atténuée par l'administration en même temps de lidocaïne (voir en rubrique 4.2 « Mode d'administration », paragraphe « Perfusion de PROPOFOL FRESENIUS 10 mg/ml dilué ») et par l'utilisation des veines plus larges de l'avant-bras et du pli du coude. En cas d'administration associée de lidocaïne, les effets indésirables suivants peuvent apparaître rarement (≥ 1/10 000 à < 1/1 000): sensations vertigineuses, vomissements, somnolence, convulsions, bradycardie, arythmie cardiaque et choc.

Rare: cas de fièvre post-opératoire.

Très rare: des cas isolés d'effets indésirables sévères ont été rapportés sous la forme de symptômes complexes incluant: rhabdomyolyse, acidose métabolique, hyperkaliémie, et insuffisance cardiaque, parfois d'évolution fatale. Ces effets ont été observés chez des patients en soins intensifs avec des doses dépassant 4 mg/kg/h. Pour plus de détails, voir rubrique 4.4

4.9. Surdosage

Il est probable qu'un surdosage provoque une dépression cardio-respiratoire. La dépression respiratoire est traitée par ventilation artificielle. La dépression cardiovasculaire peut exiger la mise en position déclive du patient, le remplissage vasculaire et l'administration d'agents vasoconstricteurs.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: AUTRES ANESTHESIQUES GENERAUX, Code ATC: N01AX10.

Le propofol (2,6-diisopropylphénol) est un anesthésique général d'action rapide (qui agit dans un délai d'environ 30-40 secondes). La durée de l'anesthésie, qui dépend du métabolisme et de l'élimination, est de 4 à 6 minutes. Aux doses d'entretien usuelles, on n'a pas observé d'accumulation notable après injections répétées ou perfusion de propofol.

La bradycardie et l'hypotension signalées pendant l'induction de l'anesthésie peuvent être dues à un effet vagotonique cérébral ou à une inhibition de l'activité sympathique. Cependant, les paramètres hémodynamiques reviennent généralement à la normale pendant l'entretien de l'anesthésie.

Avec le schéma posologique recommandé, aucune accumulation cliniquement significative de propofol après injections répétées de bolus ou après perfusion n'a été observée. La reprise de la conscience est rapide.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le taux de liaison du propofol aux protéines plasmatiques est de 98 %. Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du propofol peut être décrite par un modèle à trois compartiments: une phase α de distribution rapide (t_1/2 = 1,8 à 4,1 minutes), une phase ß d'élimination rapide (t_1/2 = 34 à 64 minutes) et une phase γ d'élimination plus lente (t_1/2 = 184 à 382 minutes). Pendant la phase d'élimination γ, la diminution des taux sanguins est lente en raison de la faible distribution à partir d'un compartiment profond. Le volume initial de distribution (V) est d'environ 22 à 76 litres et le volume total de distribution (Vdβ) est de 387 à 1587 litres. Le propofol est rapidement éliminé du corps (clairance totale: environ 2 litres/minute).

L'épuration se fait par des processus métaboliques, essentiellement hépatiques. Le propofol est transformé en glucuronoconjugués inactifs (40 %) et en quinols correspondants et en un 4-sulfoconjugué. Ces métabolites sont excrétés dans les urines (environ 88 %). Moins de 0,3 % de la dose administrée est excrété sous forme inchangée dans les urines.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques basées sur des études classiques de toxicité à doses répétées et de génotoxicité ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme. Il n'a pas été mené d'études de carcinogénicité. Les études de toxicité sur la reproduction ont mis en évidence des effets liés aux propriétés pharmacodynamiques du propofol uniquement à hautes doses. Aucun effet tératogène n'a été observé. Dans les études de tolérance locale, une injection intramusculaire a provoqué des atteintes tissulaires autour du site d'injection.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Huile de soja raffinée, lécithine d'uf, glycérol, acide oléique, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Les myorelaxants tels qu'atracurium et mivacurium ne peuvent être administrés qu'après rinçage de la tubulure utilisée pour la perfusion de PROPOFOL FRESENIUS.

6.3. Durée de conservation

Le produit se conserve 3 ans dans son conditionnement d'origine.

Les systèmes d'administration de PROPOFOL FRESENIUS non dilué seront remplacés douze heures après l'ouverture de l'ampoule ou du flacon. Les dilutions de PROPOFOL FRESENIUS avec une solution de glucose à 5 % ou une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou une solution de lidocaïne à 1 % (la concentration finale en propofol ne doit pas être inférieure à 2 mg/ml), doivent être réalisées dans des conditions d'asepsie (dument contrôlées et validées) immédiatement avant l'administration. Il faut administrer le produit dans les 6 heures suivant la préparation.

Le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20 ml en ampoule (verre incolore de type I), boîte de 5.

50 ml en flacon (verre incolore de type II) avec bouchon (bromobutyle), boîte de 1, boîte de 10 ou boîte de 15.

100 ml en flacon (verre incolore de type II) avec bouchon (bromobutyle), boîte de 1, boîte de 10 ou boîte de 15.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation

PROPOFOL FRESENIUS ne doit pas être mélangé avant administration en injection ou perfusion avec des solutions autres que du glucose 5 % m/v ou du chlorure de sodium 0,9 % m/v ou avec une solution de lidocaïne 1 % (Voir rubrique 4.2 "Mode d'administration"). La concentration finale de propofol ne doit pas être inférieure à 2 mg/ml.

Usage unique. Toute émulsion non utilisée doit être éliminée.

Agiter l'ampoule ou le flacon avant l'emploi.

Si l'on observe deux couches après agitation, ne pas utiliser le produit.

N'utiliser que des préparations bien homogènes et des récipients non endommagés.

Avant emploi, nettoyer le col de l'ampoule ou la membrane en caoutchouc avec un spray alcoolisé ou un tampon alcoolisé. Après usage, les récipients ouverts doivent être éliminés.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FRESENIUS KABI FRANCE

5 PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 560 999-3 ou 34009 560 999 3 1: 20 ml en ampoule (verre type I), boîte de 5.

· 561 002-2 ou 34009 561 002 2 4: 50 ml en flacon (verre type II), boîte de 1.

· 561 001-6 ou 34009 561 001 6 3: 50 ml en flacon (verre type II), boîte de 10.

· 565 313-2 ou 34009 565 313 2 5: 50 ml en flacon (verre type II), boîte de 15.

· 561 003-9 ou 34009 561 003 9 2: 100 ml en flacon (verre type II), boîte de 1.

· 561 004-5 ou 34009 561 004 5 3: 100 ml en flacon (verre type II), boîte de 10.

· 565 314-9 ou 34009 565 314 9 3: 100 ml en flacon (verre type II), boîte de 15.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où il intervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la santé publique).