Résumé des Caractéristiques du Produit

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 16/04/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SUFENTA 250 microgrammes/5 ml, solution injectable (I.V. ou péridurale) en ampoule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Citrate de sufentanil ......................................................................................................... 375 microgrammes

Quantité correspondant en sufentanil base ........................................................................ 250 microgrammes

Pour une ampoule de 5 ml.

Excipient à effet notoire: sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en ampoule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Analgésique central réservé à l'anesthésie-réanimation, le sufentanil peut être utilisé dans les indications suivantes :

· en tant qu'analgésique d'appoint au cours de l'entretien d'une anesthésie générale balancée de moyenne ou longue durée en association à un hypnotique et (ou) un agent anesthésique volatil et un agent myorelaxant ;

· en tant qu'agent anesthésique principal pour l'induction et l'entretien d'une anesthésie analgésique, avec 100 % d'oxygène, au cours d’interventions chirurgicales majeures telle que la chirurgie cardio-vasculaire ;

· en administration péridurale, en dose unique ou répétée ou en perfusion, seul ou en association avec un anesthésique local pour l'analgésie chirurgicale, obstétricale ou post-opératoire ;

· en sédation prolongée en unité de soins intensifs ou en réanimation, de patients ventilés.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ce produit ne doit être administré que par des médecins spécialisés en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence et familiarisés avec l'utilisation des anesthésiques, ou sous leur contrôle, et disposant de tout le matériel d'anesthésie-réanimation nécessaire.

Les recommandations des sociétés savantes concernées doivent être respectées, notamment en cas d'utilisation en situation extra-hospitalière (situation d'urgence ou transport médicalisé).

Le sufentanil est le plus souvent administré en association à d'autres agents: anesthésiques intraveineux, anesthésiques volatils, benzodiazépines.

La posologie est variable selon la technique anesthésique, l'état du patient et les modalités de contrôle de la ventilation.

En fonction de ses différentes indications, le mode d'emploi et les posologies sont les suivantes:

Voie intraveineuse

Anesthésie générale balancée

· Interventions de courte ou de moyenne durée (1 à 2 heures) : 0,1 à 2 microgrammes/kg à l'induction en association à un hypnotique et (ou) un agent anesthésique volatil et un agent myorelaxant.

Des doses de 10 à 25 microgrammes de sufentanil peuvent être réadministrées lors de l'entretien de l'anesthésie en fonction des signes cliniques d'allégement de l'analgésie et en fonction de la tolérance à la dose initiale.

· Interventions chirurgicales majeures (durée supérieure à 2 heures) : la dose totale sera calculée sur la base d'une administration de 1 microgramme/kg/h, à adapter selon l'intervention chirurgicale, l'état du patient et les produits associés, 75 % de la dose totale pouvant être administrés en bolus à l'induction et l'entretien assuré soit par des réinjections de 10 à 50 microgrammes en fonction des signes cliniques d'allégement de l'analgésie soit par une perfusion continue. Le sufentanil peut être associé à un hypnotique et (ou) à un agent anesthésique volatil et à un agent myorelaxant.

Anesthésie analgésique (chirurgie cardio-vasculaire)

· Dose bolus à l'induction de 8 à 20 microgrammes/kg en association avec 100 % d'oxygène et un agent myorelaxant compatible avec l'état cardio-vasculaire du patient.

· Un bolus supplémentaire de 5 à 10 microgrammes/kg doit être administré avant la sternotomie.

· L'entretien est assuré soit par des doses répétées de 25 à 50 microgrammes administrées en fonction des signes d'allégement de l'analgésie et de la tolérance du patient au bolus initial soit par une perfusion continue.

En comparaison aux autres morphiniques utilisés dans de tels protocoles, la dose des médicaments associés tels que anesthésiques volatils, benzodiazépines, doit en général être réduite.

La dose totale administrée en chirurgie cardio-vasculaire est en moyenne de 12 à 30 microgrammes/kg avec un délai moyen d'extubation prévisible de 12 à 18 heures.

Toutefois la posologie devra être ajustée en fonction des autres agents anesthésiques utilisés, des variations individuelles et du délai d'extubation.

Sédation prolongée en unité de soins intensifs ou en réanimation, de patients ventilés

0,2 à 2 microgrammes/kg/heure, selon le degré de sédation nécessaire et les doses respectives des produits éventuellement associés.

Voie péridurale

Chirurgie générale (thoracique, urologique, orthopédique)

Une dose initiale de 0,75 microgramme/kg diluée dans 10 ml permet une analgésie de 4 à 8 heures. Des boli supplémentaires de 25 à 50 microgrammes peuvent être administrés en fonction des signes d'allégement de l'analgésie.

Obstétrique

Dose bolus de 15 à 20 microgrammes diluée dans un volume de 10 ml associée à un anesthésique local telle la bupivacaïne (0,125 %-0,25 %). Il est recommandé de ne pas dépasser la dose totale de 30 microgrammes de sufentanil.

Analgésie post-césarienne

Doses bolus de 25 microgrammes diluée dans un volume de 10 ml, associée à un anesthésique local telle la bupivacaïne (0,125 %-0,25 %). Il est recommandé de ne pas dépasser la dose totale de 30 microgrammes de sufentanil.

Analgésie post-opératoire

Dose bolus de 0,75 microgramme/kg diluée dans un volume de 10 ml en dose unique ou répétée en fonction des signes d'allégement de l'analgésie (25 à 50 microgrammes), ou en perfusion à la dose de 0,2 à 0,3 microgramme/kg/h.

Populations particulières

Comme pour les autres opioïdes, une diminution de la posologie est recommandée chez les patients âgés, affaiblis ou de classe ASA III/IV.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue au sufentanil, à l’un des excipients ou aux morphiniques.

· Traitement ou pathologie associés pouvant contre-indiquer une administration par voie péridurale, tels qu’hémorragie sévère ou choc, septicémie, infection au site d’injection, perturbation de l’hémostase (par exemple thrombocytopénie, coagulopathie), traitement anticoagulant.

· Association aux agonistes-antagonistes morphiniques ou à la naltrexone (voir rubrique 4.5).

· L’utilisation de la voie intraveineuse durant l’accouchement ou avant le clampage du cordon ombilical en cas de césarienne est contre-indiquée en raison d’une éventuelle dépression respiratoire chez le nouveau-né. L'utilisation par voie péridurale pendant l’accouchement de doses de sufentanil allant jusqu'à 30 μg n'influence pas la condition de la mère ou le nouveau-né (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Lors de l'utilisation du sufentanil en sédation prolongée, il est nécessaire :

· de disposer du matériel d'assistance respiratoire et de réanimation cardio-circulatoire ;

· que le patient soit sous ventilation contrôlée ;

· que l'administration de sufentanil soit stoppée avant l'extubation du patient. A titre d'exemple, dans les études effectuées, le délai d'extubation ou de reprise de la ventilation spontanée après arrêt de la perfusion était de 3 à 8 heures pour la plupart des patients, pour des durées d'administration de 12 à 18 heures, et des posologies de 1 à 2 microgrammes/kg/heure.

L’administration de ce médicament est déconseillée avec les boissons alcoolisées ainsi qu’avec les médicaments contenant de l’alcool (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient 3,5 mg de sodium par millilitre. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Précautions d’emploi

Comme pour les autres morphinomimétiques puissants :

· La dépression respiratoire est proportionnelle à la dose et peut être contrôlée par l'administration d'antimorphiniques (naloxone). La durée de la dépression respiratoire pouvant être supérieure à la durée d'action de l'antimorphinique, l'administration de doses supplémentaires de ce dernier peut s'avérer nécessaire. L'analgésie profonde s'accompagne d'une dépression respiratoire marquée qui peut persister (ou réapparaître) en période post-opératoire. Les patients doivent être placés sous surveillance respiratoire, de plus, du matériel de réanimation et des antimorphiniques doivent êtres immédiatement disponibles.

Une hyperventilation fréquente en cours d'anesthésie peut modifier les réponses du patient au C02, entraînant une modification de la ventilation post opératoire.

· Une bradycardie et éventuellement un arrêt cardiaque peuvent survenir dans le cas où le patient a reçu une dose insuffisante d’anticholinergique ou lorsque le sufentanil est associé à des myorelaxants non vagolytiques. La bradycardie peut être prévenue ou traitée par l’administration d’un anticholinergique (atropine).

· Une rigidité musculaire, en particulier rigidité thoracique, peut apparaître. Cette rigidité peut être évitée en prenant les mesures suivantes: administration lente (précaution généralement suffisante lorsque le sufentanil est utilisé à faibles doses), prémédication par les benzodiazépines ou l'utilisation de curares.

· Des mouvements (myo)cloniques non épileptiques peuvent être observés.

Une élévation transitoire de 55 à 100 % de la pression intra-crânienne lors de l'administration de sufentanil par voie IV chez des traumatisés crâniens a été observée.

· Les opioïdes peuvent induire une hypotension, particulièrement chez les patients présentant une hypovolémie. Des mesures appropriées permettant de maintenir une pression artérielle stable doivent être prises. En cas d'hypovolémie non corrigée ou d'insuffisance cardiaque non compensée, la dose d'induction devra être adaptée et administrée lentement afin d'éviter une dépression cardio-vasculaire souvent majorée par l'administration concomitante d'autres drogues anesthésiques.

· Lors d'utilisation obstétricale par voie IV, le sufentanil sera administré après le clampage du cordon ombilical pour prévenir un éventuel effet dépresseur respiratoire chez le nouveau-né.

· L'administration de sufentanil en bolus IV rapide doit être évitée chez les patients présentant des troubles de la circulation intracérébrale: chez ces patients, une diminution transitoire de la pression artérielle moyenne a parfois été associée à une réduction de courte durée de la pression de perfusion cérébrale.

· Les patients sous traitement morphinique chronique ou présentant des antécédents de toxicomanie aux morphiniques peuvent nécessiter des doses plus élevées.

· Une diminution de la posologie est recommandée chez les patients âgés, affaiblis ou de classe ASA III/IV.

· Une diminution de la posologie est recommandée chez les patients présentant: une hypothyroïdie non contrôlée; une maladie pulmonaire; une capacité respiratoire diminuée; une insuffisance hépatique ou rénale et chez les patients alcooliques. Chez ces patients, la surveillance post-opératoire doit être prolongée.

· L'administration péridurale du sufentanil pour l'analgésie post-opératoire doit être faite en salle de réveil ou de soins intensifs et les effets secondaires respiratoires (dépression respiratoire, altération de la fonction respiratoire, détresse fœtale) doivent être soigneusement surveillés, pendant au moins 1 heure suivant son administration. Le risque de dépression respiratoire est majoré lors de l'administration péridurale de doses répétées et relativement rapprochées de sufentanil.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s’agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine,miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

Associations contre-indiquées

(Voir rubrique 4.3)

+ Agonistes-antagonistes morphiniques : nalbuphine, buprénorphine, pentazocine

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Naltrexone

Risque de diminution de l’effet antalgique.

Si nécessaire, augmenter les doses du dérivé morphinique.

Associations déconseillées

(Voir rubrique 4.4)

+ Consommation d’alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Associations à prendre en compte

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes (alfentanil, codéine, dextromoramide, dextropropoxyphène, dihydrocodéine, fentanyl, hydromorphone, morphine, oxycodone, péthidine, phénopéridine, rémifentanil, tramadol)

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Antitussifs morphine-like (dextrometorphane, noscapine, pholcodine)

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Antitussifs morphiniques vrais (codéine, éthylmorphine)

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Benzodiazépines et apparentés

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène (voir rubrique 5.3).

Il n’existe à l’heure actuelle pas de données cliniques suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique du sufentanil lorsqu’il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, l’utilisation de SUFENTA au cours de la grossesse ne doit être envisagée que si nécessaire.

Des études cliniques contrôlées menées pendant l’accouchement ont montré que l’association de surfentanil (à la dose totale maximale de 30 µg) et de bupivacaïne par voie péridurale n’a pas d’effet néfaste sur la mère ou le nouveau-né (voir rubrique 4.2). L’utilisation de la voie intraveineuse est contre-indiquée durant l’accouchement (voir rubrique 4.3).

Le sufentanil traverse le placenta. Après administration par voie péridurale d’une dose totale ne dépassant pas 30 µg, des concentrations plasmatiques moyennes de 0,016 ng/mL ont été détectées dans la veine ombilicale.

En raison du risque de dépression respiratoire chez le nouveau-né, un antimorphinomimétique doit toujours être disponible pour le nouveau-né.

Allaitement

Le sufentanil est excrété dans le lait maternel.

En conséquence, il est conseillé d’attendre 4 h après l’administration de sufentanil avant d’allaiter pour des doses n’excédant pas 30 µg. Pour des doses supérieures, l’allaitement est déconseillé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

En cas d’administration de sufentanil, au cours d'une administration en ambulatoire, le patient ne doit pas conduire dans les 24 heures qui suivent l’administration.

4.8. Effets indésirables

La tolérance de SUFENTA a été évaluée chez 650 patients traités par du sufentanil, au cours de 6 essais cliniques. Parmi ces patients, 78 ont participé à deux études au cours desquelles le sufentanil était administré par voie intraveineuse pour l’induction et le maintien de l’anesthésie chez les patients subissant une chirurgie majeure (pontage coronarien ou opération à cœur ouvert). Les 572 autres patients ont participé à 4 études au cours desquelles le sufentanil était administré par voie péridurale comme analgésique post-opératoire ou comme analgésique adjuvant à la bupivacaïne par voie péridurale au cours du travail et de l’accouchement. Ces patients ont reçu au moins une dose de sufentanil et sont inclus dans l’analyse des données de tolérance. Sur la base des données de tolérance poolées issues de ces études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 5 %) ont été : sédation (19,5 %), prurit (15,2 %), nausées (9,8 %) et vomissements (5,7 %).

Ces effets indésirables sont inclus dans le tableau ci-après décrivant les effets indésirables rapportés avec SUFENTA soit au cours des études cliniques soit après commercialisation.

Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) et inconnu (fréquence ne pouvant être estimée à partir des données cliniques disponibles).

Classe de systèmes organes

Effets indésirables

Fréquence

Très fréquent

(≥ 1/10)

Fréquent

(≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent

(≥ 1/1000 à < 1/100)

Inconnu

Infections et infestations

Rhinite.

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité.

Choc anaphylactique, Réaction anaphylactique. Réaction anaphylactoïde.

Affections psychiatriques

Apathie, nervosité

Affections du système nerveux

Sédation.

Tremblements du nouveau-né, vertiges, céphalées.

Ataxie, dyskinésie néonatale, dystonie.

Hyperreflexie, hypertonie.

Hypokinésie néonatale.

Somnolence.

Coma, convulsion, contractions musculaires involontaires.

Affections oculaires

Troubles visuels.

Myosis.

Affections cardiaques

Tachycardie.

Bloc auriculo-ventriculaire, cyanose, bradycardie, arythmie, anomalies sur l’éléctrocardiogramme.

Arrêt cardiaque.

Affections vasculaires

Hypertension, hypotension, pâleur.

Choc.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Cyanose néonatale.

Bronchospasme, hypoventilation, dysphonie, toux, hoquet, trouble respiratoire.

Arrêt respiratoire, apnée, dépression respiratoire, œdème pulmonaire, laryngospasme.

Affections gastro-intestinales

Vomissements, nausées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Prurit.

Décoloration cutanée.

Dermatite allergique, hyperhydrose, rash, rash néonatal, sécheresse cutanée.

Erythème.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Contraction musculaire.

Lombalgie, hypotonie néonatale, rigidité musculaire.

Spasmes musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires

Rétention urinaire. Incontinence urinaire.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pyrexie.

Hypothermie, diminution de la température corporelle, augmentation de la température corporelle, frissons, réaction au site d’injection, douleur au site d’injection, douleur.

4.9. Surdosage

Symptômes

Un surdosage en sufentanil se traduit par une exacerbation des signes pharmacologiques. La dépression respiratoire constitue le signe clinique principal et varie, selon la sensibilité individuelle, de la bradypnée à l’apnée.

Traitement

En cas d’hypoventilation ou d’apnée, assurer une oxygénation et une ventilation assistée ou contrôlée adéquate.

Un antimorphinique (naloxone) doit être utilisé pour contrôler la dépression respiratoire. Par ailleurs, un traitement symptomatique sera mis en œuvre, si nécessaire. La dépression respiratoire pouvant durer plus longtemps que l’effet de l’antimorphinique, il peut être nécessaire de renouveler l’administration de ce dernier.

En cas de dépression respiratoire associée à une rigidité musculaire, l’administration par voie intraveineuse d’un curare dépolarisant peut s’avérer nécessaire pour faciliter la mise en place de la ventilation assistée ou contrôlée.

Le patient doit être placé sous stricte observation médicale ; contrôler la température corporelle et la prise de fluides. Si l’hypotension est sévère ou si elle persiste, le risque d’hypovolémie doit être pris en compte et contrôlé par administration parentérale de liquides de remplissage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Anesthésiques opioïdes Code ATC : N01AH03

Le sufentanil est un opioïde de synthèse possédant les propriétés pharmacologiques d’un agoniste des récepteurs µ.

Le sufentanil est un analgésique morphinomimétique très puissant (7 à 10 fois plus puissant que le fentanyl chez l'homme).

Sa marge de sécurité chez le rat est plus élevée que celle du fentanyl et de la morphine.

Par voie intraveineuse, le délai d'action court, l'accumulation limitée et l'élimination rapide des sites tissulaires de stockage permettent un réveil rapide.

Comme d'autres morphinomimétiques, le sufentanil peut, selon la dose et la vitesse d'administration, provoquer une rigidité musculaire, une euphorie, un myosis, une bradycardie.

Les dosages d'histamine n'ont pas mis en évidence de libération d'histamine par le sufentanil.

Tous les effets du sufentanil sont immédiatement et complètement antagonisables par l'utilisation d'antimorphiniques spécifiques (naloxone).

L'intensité de l'analgésie est dose-dépendante et doit être adaptée à l'intervention chirurgicale.

A des doses allant jusqu'à 8 microgrammes/kg, le sufentanil procure une analgésie profonde; à des doses > 8 microgrammes/kg, le sufentanil procure une anesthésie analgésique profonde.

L'administration péridurale de 50 microgrammes de sufentanil procure une hypoalgésie segmentaire d'environ 3 heures dans les 15 minutes qui suivent son administration, potentialisée en durée par l'administration conjointe d'adrénaline.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption/Distribution

Des études menées avec du sufentanil par voie intraveineuse à des doses allant de 250 à 1500 µg permettant des prélèvements sanguins et des dosages sur une période prolongée ont montré les résultats suivants : le sufentanil a une cinétique triphasique dont les demi-vies associées à chaque phase varient de 2,3 à 4,5 minutes et de 35 à 73 minutes pour les phases de distribution et de 656 à 938 minutes (moyenne 784 minutes) pour la phase terminale. Le volume du compartiment central Vc est de 14,2 l, le volume à l’équilibre (Vdss) est de 344 l.

La pharmacocinétique du sufentanil est linéaire dans l’intervalle de doses étudié.

Après administration par voie péridurale de sufentanil les concentrations plasmatiques sont maximales dans les 10 minutes qui suivent l'injection et sont 4 à 6 fois plus basses que celles obtenues après injection intraveineuse. L'absorption initiale rapide peut être réduite de 25 à 50% par l'administration d'adrénaline (de 50 à 75 µg).

Le sufentanil se lie à 92,5 % aux protéines plasmatiques. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques chez l’enfant est inférieur à celui observé chez l’adulte et augmente avec l’âge. Le sufentanil se lie à 80,5 % aux protéines plasmatiques chez le nouveau-né, à 88,5 % chez le nourrisson et à 91,9 % chez l’enfant.

Métabolisme/Elimination

Le sufentanil est éliminé principalement par métabolisation. Le foie et l'intestin grêle sont les principaux sites de biotransformation. Au niveau hépatique, la métabolisation se fait principalement par le cytochrome P450 3A4.

Environ 80 % de la dose administrée sont éliminés dans les 24 heures suivant l'administration, 2 % seulement sont éliminés sous forme inchangée.

La demi-vie terminale moyenne d’élimination du sufentanil est de 784 minutes (intervalle : 656-938 minutes). La clairance plasmatique est de 917 mL/min.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Le volume de distribution est légèrement augmenté et la clairance totale légèrement diminuée chez les patients cirrhotiques comparativement au groupe contrôle. Ceci se traduit par une augmentation significative de la demi-vie d’environ 30%, ce qui nécessite une prolongation de la période de surveillance post-opératoire (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Le volume de distribution à l’état d’équilibre, la clairance totale et la demi-vie terminale d’élimination chez les patients dialysés devant subir une greffe rénale ne diffèrent pas par rapport aux sujets sains. Dans cette population, la fraction libre de sufentanil ne diffère pas de celle des sujets sains.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets n’ont été observés chez l’animal qu’à des expositions largement supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme, et ont peu de signification clinique.

Le sufentanil a été testé dans une série d’études de toxicité préclinique incluant : des études de toxicité à dose unique après un bolus intraveineux (chez le rat, la souris, le cochon d’inde et le chien), une perfusion en intraveineuse (chez le rat), une administration intra-artérielle (chez le lapin) et péridurale (chez le rat) ; des études de toxicité à doses répétées jusqu’à 1 mois chez le chien (par voies intraveineuse, péridurale et intrathécale), 1 mois chez le cochon d’inde (par voie péridurale), et jusqu’à 6 mois chez le rat (par voies sous-cutanées, intraveineuse et péridurale) ; des études de la fonction de reproduction en intraveineuse évaluant la fertilité et la performance reproductive générale chez le rat, la tératogénicité et l’embryotoxicité chez le rat et le lapin, et la reproduction péri- et post- natale chez le rat et après administration sous-cutanée chez le rat évaluant la tératogénicité et l’embryotoxicité.

La mutagénicité a été évaluée à travers une série d’études : étude in vitro de substitution d’une base unique et/ou mutation de gène chez Salmonella typhimurium ; test micronucléus IV in vivo chez la souris évaluant les aberrations structurales chromosomiques ; test in vitro de réparation de l’ADN sur les hépatocytes du rat ; et un test in vitro HGPRT (hypoxanthine-guanine phophoribosyltransferase) sur les cellules de la lignée V79 chez le hamster chinois évaluant l’induction mutagène.

En raison de la courte période d’exposition thérapeutique, les études de carcinogénicité n’ont pas été réalisées.

La DL50 après une dose unique moyenne en bolus intraveineux est d’environ 17,5 mg/kg (17 500 µg/kg) chez la souris, de ~11 mg/kg (11 000 µg/kg) chez le rat, de ~12,4 mg/kg (12 400 µg/kg) chez le cochon d’inde et de ~15 mg/kg (15 000 µg/kg) chez le chien.

La DL50 après 4 heures de perfusion en intraveineuse chez le rat est ≥ 145 mg/kg (14 500 µg/kg). Dans chacune de ces études, comme attendu avec un analgésique morphinique, la cause du décès est la dépression respiratoire. Aucune modification pathologique drogue-dépendante spécifique n’a été observée.

Ces données indiquent une grande marge de sécurité par rapport à la dose clinique maximale recommandée de 30 µg/kg.

De même, la DL50 du sufentanil après administration par voie péridurale chez le rat était > 320 µg par rat, et comparée à la DE50 de 0,59 µg par rat, la marge de sécurité est importante (> 542 fois).

L’administration par voie péridurale a démontré être bioéquivalente aux autres voies d'injection systémique, à savoir les voies intraveineuse et sous-cutanée. Les études de toxicité subchronique chez le rat (jusqu'à 5 000 µg IV/kg/jour) et chez le chien (jusqu'à 1 250 µg IV/kg/jour) ont démontré que la plupart des effets observés avec le sufentanil sont dus à l'analgésie quotidienne répétée et à la mauvaise condition physique, ce qui est souvent le cas lors d’un surdosage en analgésiques morphiniques.

Aucun organe ou tissu ne semble avoir été atteint. Les études de reproduction chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu’à 80 à 100 µg/kg/jour ont montré que le sufentanil n'est ni tératogène, ni à l’origine d’une stérilité, ni toxique pour l’embryon ou le fœtus. Les effets embryolétaux sont jugés secondaires par rapport à la toxicité maternelle. Les études de mutagénicité n'ont révélé aucune activité mutagène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C et dans l'emballage extérieur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml en ampoule (verre). Boîte de 10.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Si nécessaire, SUFENTA peut être mélangé à des solutés salins ou glucosés. Ces dilutions sont compatibles avec les poches plastiques pour perfusion. Les dilutions doivent être utilisées dans les 24 heures suivant leur préparation.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

JANSSEN-CILAG

1 RUE CAMILLE DESMOULINS

TSA 91003

92787 ISSY-LES-MOULINEAUX CEDEX 9

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 557 246-8 : 5 ml en ampoule (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant : prescription limitée à 7 jours.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999.

Médicament réservé à l'usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où il intervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la santé publique).