Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 13/10/2011

TALOXA 600 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Felbamate ....................................................................................................................................... 600 mg

Pour un comprimé.

Excipients: chaque comprimé contient 60 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc en forme de gélule, avec une barre verticale coupant l'axe longitudinal. La marque Schering-Plough et « 600 » sont de part et d'autre de cette barre verticale.

La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TALOXA n'est pas indiqué comme traitement anti-épileptique de première intention. TALOXA peut être prescrit dans l'indication suivante après une évaluation soigneuse du rapport risque/bénéfice prenant en compte le risque de toxicité hématologique, en particulier d'aplasie médullaire, et d'hépatotoxicité sévère. Le risque potentiel lié à l'utilisation de TALOXA doit être mis en balance avec les risques associés à l'absence de traitement médical approprié.

Syndrome de Lennox-Gastaut: en complément du traitement antérieur, traitement du syndrome de Lennox-Gastaut de l'adulte et de l'enfant à partir de 4 ans, non contrôlé par les autres médicaments anti-épileptiques appropriés disponibles.

Une évaluation rigoureuse de l'efficacité de TALOXA doit être effectuée après 2 à 3 mois de traitement. Seuls les patients pour lesquels une amélioration clinique majeure (i.e. réduction marquée de la fréquence des crises ou de leur sévérité) aura été constatée dans ce laps de temps devront continuer le traitement par TALOXA (voir rubrique 4.4).

Les patients doivent être informés, avant l'instauration du traitement, du risque potentiel lié à l'utilisation du felbamate (voir rubrique 4.4).

Les patients doivent être avertis que l'utilisation de TALOXA a été associée à la survenue d'aplasie médullaire et d'insuffisance hépatique, toutes deux potentiellement mortelles (voir rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

TALOXA doit uniquement être utilisé sous la surveillance d'un neurologue ou d'un pédiatre possédant une expérience dans le traitement de l'épilepsie.

SYNDROME DE LENNOX-GASTAUT

Chez l'adulte et l'adolescent à partir de 14 ans

Chez les patients déjà traités par carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, et/ou acide valproïque, la posologie de ces produits doit être réduite de 20 % à 30 % lors de l'introduction de TALOXA.

La posologie quotidienne de TALOXA peut alors être augmentée par paliers de 600 à 1 200 mg/jour à intervalle d'environ une semaine, jusqu'à un maximum de 3 600 mg/jour administrés en 3 à 4 prises. Une adaptation des doses de carbamazépine, de phénytoïne, de phénobarbital, et d'acide valproïque peut être nécessaire en fonction de l'augmentation de la posologie de TALOXA. Cependant, les interactions médicamenteuses sont dose-dépendantes et sont sujettes à variabilité inter-individuelle. Par conséquent, tout ajustement de posologie des anti-épileptiques associés doit être basé non seulement sur les taux plasmatiques à l'état d'équilibre, mais aussi sur l'observation clinique.

Chez l'enfant de 4 à 11 ans et l'adolescent de 12 à 14 ans

En association avec d'autres anti-épileptiques: le felbamate administré en association avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou l'acide valproïque peut augmenter l'incidence de leurs effets indésirables respectifs (voir rubrique 4.5). La posologie initiale recommandée pour TALOXA est de 7,5 mg/kg/jour à 15 mg/kg/jour, administrés en 2 ou 3 prises. Chez les patients déjà traités par carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital et/ou acide valproïque, la posologie de ces produits doit être réduite de 20 % à 30 % dès l'introduction de TALOXA.

La posologie quotidienne de TALOXA peut alors être augmentée par paliers de 7,5 mg/kg à 15 mg/kg à intervalle d'une semaine au moins, jusqu'à un maximum de 45 mg/kg/jour (sans dépasser 3 600 mg/jour) administrés en 3 à 4 prises. Une adaptation des doses de carbamazépine, de phénytoïne, de phénobarbital et/ou d'acide valproïque peut être nécessaire en fonction de l'augmentation de la posologie de TALOXA.

Cependant, les interactions médicamenteuses sont dose-dépendantes et sont sujettes à variabilité inter-individuelle. Par conséquent, tout ajustement de posologie des anti-épileptiques associés doit être basé non seulement sur les taux plasmatiques à l'état d'équilibre, mais aussi sur l'observation clinique.

Chez le sujet âgé

Les données cliniques limitées sur l'administration du felbamate à des patients de plus de 65 ans n'indiquent aucune nécessité de restriction d'utilisation du produit dans cette population. Cependant, d'une manière générale, l'adaptation de la posologie doit être déterminée avec prudence chez le sujet âgé.

Chez l'enfant de moins de 4 ans

L'efficacité et l'innocuité du felbamate n'ont pas été établies.

Chez l'insuffisant rénal

Chez les patients avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min, les doses initiales de TALOXA doivent être diminuées de moitié, puis augmentées avec précaution.

Effet de l'alimentation

La prise d'un repas n'affecte pas la vitesse et le degré d'absorption du felbamate.

4.3. Contre-indications

TALOXA est contre-indiqué en cas:

· d'antécédent de troubles hématologiques ou hépatiques,

· d'hypersensibilité au felbamate ou à l'un des excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Information pour les patients: les patients doivent être informés avant le début du traitement que l'utilisation de TALOXA a été associée à la survenue d'aplasie médullaire et d'insuffisance hépatique, toutes deux potentiellement mortelles.

Troubles hématologiques: plusieurs cas d'effets indésirables graves de type hématologique, tels que thrombopénie, leucopénie, pancytopénie, anémie et aplasie médullaire, ont été rapportés lors de l'utilisation de TALOXA.

L'aplasie médullaire représente l'effet le plus grave, mortel dans 30 % des cas. L'incidence a été estimée à un cas pour 4 000 patients traités environ, ce qui correspond à une forte augmentation (100 fois) de l'incidence dite normale (2 à 5 par million de personnes par an).

En conséquence, le felbamate ne doit être prescrit que chez les patients souffrant d'un syndrome de Lennox-Gastaut réfractaire, lorsqu'aucune autre alternative médicamenteuse n'est disponible.

Les cas d'aplasie médullaire sont survenus 2 à 12 mois après le début du traitement par le felbamate. Cependant, l'atteinte des cellules de la moelle osseuse conduisant finalement à l'aplasie peut se produire plusieurs semaines à plusieurs mois plus tôt. De même, le risque de survenue d'une aplasie médullaire peut persister pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement par felbamate. On ne sait pas s'il existe une corrélation entre le risque de survenue d'aplasie médullaire et la durée du traitement. On ne peut donc être certain qu'un patient traité par felbamate pendant plusieurs mois sans signe d'anomalies hématologiques soit exempté de risque.

· Une numération formule sanguine/plaquettes doit être pratiquée avant le début du traitement par TALOXA et toutes les 2 semaines pendant le traitement.

· En présence d'une neutropénie (polynucléaires neutrophiles < 1 500/mm³) et/ou d'une thrombopénie (plaquettes < 150 000/mm³), le traitement par TALOXA doit être arrêté et des investigations doivent être menées afin de rechercher une aplasie médullaire.

· Une surveillance clinique soigneuse à la recherche des symptômes tels qu'ecchymoses, pétéchies, saignement ou signes d'infection et/ou d'anémie (fatigue, faiblesse, etc...) doit être effectuée. Si ces symptômes sont retrouvés, une numération formule sanguine/plaquettes doit être pratiquée immédiatement.

Hépatotoxicité: Des cas sévères d'insuffisance hépatique aiguë (mortels dans 30 % des cas) ont été rapportés chez des patients traités par TALOXA.

· Un bilan hépatique (ASAT, ALAT, bilirubine) doit être pratiqué avant le début du traitement. Les patients avec une fonction hépatique anormale ne doivent pas être traités par le felbamate.

· Pendant toute la durée du traitement, un bilan hépatique doit être effectué toutes les 2 semaines. Le traitement par felbamate doit être interrompu chez les patients présentant des anomalies cliniquement significatives de la fonction hépatique.

· L'apparition de signes cliniques tels qu'ictère, anorexie, nausées, vomissements et douleurs abdominales devra conduire à un bilan hépatique immédiat.

TALOXA comprimé contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit de lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

TALOXA comprimé contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol (23 mg) par dose, c'est-à-dire « sans sodium ».

Des cas de cristallurie ont été rapportés très rarement. Pour éviter leur survenue, un apport liquidien adéquat est nécessaire pendant le traitement par TALOXA.

Réactions d'hypersensibilité:

· Le felbamate doit être utilisé avec prudence en cas d'hypersensibilité connue à d'autres carbamates.

· Des réactions sévères d'hypersensibilité, y compris choc anaphylactique, syndrome de Stevens-Johnson, éruption bulleuse et épidermolyse nécrosante, ont été rapportées avec le felbamate. Elles sont survenues 2 à 3 semaines après le début du traitement. Les symptômes décrits ont été à type de rash, fièvre, dème des muqueuses et anaphylaxie, leucopénie, thrombopénie, élévation des valeurs biologiques hépatiques, arthralgie, myalgie et angine. En cas d'hypersensibilité au felbamate, arrêter le traitement et débuter un traitement symptomatique approprié.

Arrêt du traitement:

Les anti-épileptiques, notamment le felbamate, ne doivent pas, en général, être interrompus brutalement, en raison d'une possible augmentation de la fréquence des crises convulsives. Cependant, si la gravité du ou des effet(s) indésirable(s) justifie un arrêt immédiat, une surveillance médicale attentive est obligatoire.

Les patients chez qui le felbamate a été arrêté à cause d'effets indésirables graves ne doivent pas reprendre le traitement.

Augmentation de la fréquence des crises

Comme rapporté avec les autres anti-épileptiques, certains patients peuvent présenter une augmentation de la fréquence des crises ou l'apparition de nouveaux types de crises (voir rubrique 4.8). Ces phénomènes peuvent résulter d'un surdosage, d'une diminution des concentrations plasmatiques du traitement anti-épileptique administré parallèlement, ou d'un effet paradoxal.

Idées et des comportements suicidaires

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque des idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour le felbamate.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur entourage) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le felbamate modifie les taux plasmatiques de la carbamazépine, de la phénytoïne, du phénobarbital et de l'acide valproïque et/ou de leurs métabolites. Pour réduire le risque d'effets indésirables liés aux interactions médicamenteuses, la posologie de la carbamazépine, de la phénytoïne, du phénobarbital et de l'acide valproïque doit être diminuée si nécessaire, en se basant sur l'observation clinique et, le cas échéant, sur les taux plasmatiques à l'état d'équilibre (voir rubrique 4.2).

Effets du felbamate sur les autres médicaments anti-épileptiques:

+ Carbamazépine:

Le felbamate diminue d'environ 25 % les concentrations plasmatiques de la carbamazépine à l'état d'équilibre, et augmente d'environ 50 % celles de son époxyde.

+ Phénytoïne:

Le felbamate inhibe la clairance de la phénytoïne de manière dose dépendante, d'où une élévation possible de sa concentration plasmatique de 20 % à 60 %.

+ Phénobarbital:

Le felbamate à la dose de 1 200 mg deux fois par jour augmente l'ASC du phénobarbital d'environ 25 %.

+ Acide valproïque:

Administré à raison de 600 mg ou 1 200 mg, deux fois par jour, le felbamate élève les concentrations plasmatiques du valproate à l'état d'équilibre de façon linéaire et dose-dépendante. Pour la dose la plus faible de felbamate, l'ASC moyenne du valproate et le nadir des concentrations sont augmentés respectivement de 28 % et 18 %; une élévation proportionnelle de ces valeurs est observée pour la dose la plus forte.

+ Clonazepam, oxcarbazépine, vigabatrin et lamotrigine:

Bien que le felbamate administré à la dose de 1 200 mg toutes les 12 heures produise des modifications statistiquement significatives des paramètres pharmacocinétiques du clonazepam, de la lamotrigine et du vigabatrin, ces modifications sont minimes et ne semblent pas avoir de conséquence clinique. Aucun changement n'a été observé parmi les paramètres pharmacocinétiques du métabolite actif monohydroxy de l'oxcarbazépine. Etant donné qu'une interaction pharmacodynamique du felbamate avec l'un de ces produits ne peut être exclue, l'ajustement des posologies devra toujours être basé sur la réponse clinique et la tolérance.

Effets des autres médicaments anti-épileptiques sur le felbamate:

+ Carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital:

Lorsque la carbamazépine ou la phénytoïne sont associées avec le felbamate, la diminution des taux plasmatiques du felbamate à l'état d'équilibre peut être proche de 20 %. L'association de phénobarbital engendre une diminution de 35 % des taux plasmatiques du felbamate à l'état d'équilibre.

+ Acide valproïque:

L'acide valproïque semble avoir un effet minime sur la clairance du felbamate; dans une étude, cependant, le nadir des concentrations du felbamate était d'environ 50 % supérieur à celui du TALOXA administré seul.

Autres interactions médicamenteuses du felbamate:

+ Contraceptifs oraux:

Le felbamate réduit l'ASC du gestodène et de l'éthinyl estradiol de 42 % et de 13 % respectivement chez les femmes traitées par un contraceptif oral combiné faiblement dosé. L'efficacité et la tolérance des contraceptifs oraux peuvent être altérées. Les autres associations n'ont pas été étudiées.

Effets du felbamate sur le cytochrome P450:

Le felbamate semble être à la fois un inhibiteur et un inducteur modéré du cytochrome P450 chez l'homme. Par conséquent, la possibilité d'interactions avec des produits métabolisés par ce système enzymatique hépatique ne peut être exclue. Il a été montré que le felbamate était un substrat du CYP3A4 et du CYP2E1, mais l'inhibition de ces voies mineures n'a pas de conséquences pharmacocinétiques attendues.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L'innocuité de ce médicament pendant la grossesse n'a pas été établie. Les études de reproduction conduites sur le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence d'altération de la fertilité ou de risque pour le ftus dû au felbamate. Cependant, un passage transplacentaire du felbamate a été observé chez le rat. Comme les études de reproduction conduites chez l'animal ne permettent pas toujours de prédire la réponse chez l'homme, et étant donné le risque potentiel d'atteinte de la moelle osseuse du ftus, TALOXA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

Le felbamate est excrété dans le lait maternel. Etant donné le risque potentiel d'atteinte de la moelle osseuse du ftus recevant du lait maternel, TALOXA ne doit pas être administré chez la femme allaitant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets du felbamate sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Les patients qui ont des vertiges ou une somnolence doivent être avertis avant de s'engager dans des activités potentiellement dangereuses.

4.8. Effets indésirables

Le traitement par le felbamate est associé à une augmentation de l'incidence de troubles hématologiques (voir rubrique 4.4), y compris d'aplasie médullaire. Les autres effets indésirables graves d'ordre hématologique comprennent de rares cas de thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, anémie, ou des associations de ces effets, y compris la pancytopénie. Certains apparaissent lors d'une réaction d'hypersensibilité aiguë (voir rubrique 4.4). Des cas d'hépatite sévère, allant jusqu'à l'insuffisance hépatique aiguë mortelle ont été rapportés avec le felbamate (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables rapportés chez les patients adultes traités par TALOXA en association à d'autres antiépileptiques lors des essais cliniques et considérés comme étant liés au traitement sont listés ci-dessous, par système classe-organe et par fréquence.

Effets indésirables rapportés lors du traitement:

Très fréquent (≥ 1/10); Fréquent (≥ 1/100, < 1/10); Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100);

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); Très rare (< 1/10 000); Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) (CIOMS III)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare: t hrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, anémie ou associations de ces effets y compris la pancytopénie, troubles hématologiques y compris aplasie médullaire (voir rubrique 4.4).

Affections du système immunitaire

Rare: choc anaphylactique (voir rubrique 4.4).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: perte de poids, anorexie.

Peu fréquent: hypophosphatémie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent: troubles de l'élocution, dépression, stupeur, anxiété.

Affections du système nerveux

Fréquent: insomnie, somnolence, ataxie, vertiges, céphalées.

Rare: augmentation de la fréquence des crises convulsives (voir rubrique 4.4).

Affections oculaires

Fréquent: diplopie, vision anormale.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées, vomissements, dyspepsie, douleur abdominale.

Très rare: constipation.

Affections hépato-biliaires

Très rare: hépatite sévère, insuffisance hépatique aiguë (parfois fatale) (voir rubrique 4.4).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent: rash.

Rare: réactions d'hypersensibilité (syndrome de Stevens-Johnson, éruption bulleuse, nécrolyse épidermique toxique) (voir rubrique 4.4).

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare: cristallurie.

Troubles généraux et anomalies du site d'administration

Fréquent: démarche anormale.

Peu fréquent: fatigue.

Le profil d'effets indésirables chez les enfants était identique. En plus, des infections des voies respiratoires hautes ont été plus fréquemment observées chez les enfants; cependant, le lien avec le traitement n'est pas probable.

4.9. Surdosage

Lors des études cliniques, des doses allant de 4 000 à 12 000 mg/jour furent involontairement absorbées par des patients traités en poly- ou en monothérapie. La sévérité des effets indésirables observés fut faible à modérée. Ils comprenaient vertige, constipation, purpura, céphalées, nausées, vomissements, perte de poids, fièvre, otite, somnolence et légère tachycardie (100 bpm).

Après commercialisation du produit des surdosages allant jusqu'à 40 000 mg de felbamate ont été rapportés. La grande majorité des patients s'est rétablie sans incident. Les effets indésirables comprenaient ataxie, nystagmus, diplopie, agitation, cristallurie ou coma. Des décès ont été rapportés chez des patients qui avaient pris de multiples médicaments y compris TALOXA.

En cas de surdosage, une thérapeutique symptomatique globale doit être instituée. On ignore si le felbamate est dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique:Système nerveux, anti-épileptique.

Code ATC:N03AX10.

Le felbamate est un nouvel anti-épileptique, tant du point de vue chimique que pharmacologique. Il s'agit d'un dicarbamate dont la structure diffère de celle des autres carbamates connus. Son mécanisme d'action précis n'est pas élucidé.

Les études de liaison aux récepteurs conduites in vitro ont montré un effet inhibiteur faible ou nul du felbamate sur les systèmes de liaison aux récepteurs du GABA et des benzodiazépines. De plus, le felbamate est dénué de propriétés excito-toxiques et n'antagonise pas les effets neuro-toxiques du NMDA, du kaïnate ou du quisqualate in vitro; ce n'est donc pas un antagoniste du NMDA.

Lors des études précliniques pharmacologiques, le profil anti-convulsivant du felbamate a été démontré grâce à de nombreux modèles animaux. Chez la souris, le felbamate est efficace tant sur les crises induites par électrochoc maximal que par injection sous cutanée de pentylène-tétrazole. Il est également efficace sur les crises déclenchées par la picrotoxine et la bicuculline. L'efficacité du felbamate sur les modèles de crises déclenchées chimiquement ou par électrochoc maximal suggère que le produit agit en élevant le seuil épileptogène et en inhibant la généralisation des crises.

Le felbamate a montré son efficacité thérapeutique grâce à cinq essais contrôlés menés chez des patients souffrant de crises partielles se généralisant secondairement ou non, et un essai mené chez des patients souffrant du syndrome de Lennox-Gastaut. Dans ce dernier essai, ont été traités des patients présentant des crises atoniques, des absences atypiques ou des crises tonico-cloniques généralisées. Les résultats de cet essai, pendant lequel des doses pouvant aller jusqu'à 45 mg/kg/jour ou 3 600 mg/jour ont été administrées, ont mis en évidence une relation ent re les concentrations plasmatiques du produit et le contrôle des crises.

Le felbamate a été administré à des doses uniques allant jusqu'à 1 200 mg ou des doses multiples de 200 mg à 600 mg, deux fois par jour pendant 28 jours, chez des volontaires sains. Des sujets épileptiques (avec crises partielles) ont été traités jusqu'à 28 jours et 6 semaines par des doses de 800 mg et 1 200 mg 2 fois par jour, respectivement. Ces essais n'ont montré aucun effet indésirable significatif au niveau des principaux systèmes de l'organisme: SNC, appareil cardio-vasculaire, système hématopoïétique, rénal, hépatique ou respiratoire.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Biodisponibilité

Après administration orale de felbamate ¹⁴C à des volontaires sains, 90 % environ de chaque dose sont retrouvés dans l'urine, et moins de 5 % dans les fèces. La biodisponibilité systémique absolue n'a pas été étudiée. Le felbamate est bien absorbé.

Métabolisme

La comparaison des ASC a montré que plus de 85 % de la radioactivité plasmatique correspondait à du felbamate sous forme inchangée.

Outre le felbamate inchangé, les métabolites suivants ont pu être identifiés dans l'urine: le p-hydroxy felbamate, le 2-hydroxy felbamate, des dérivés monocarbamates du felbamate et des métabolites polaires du felbamate (notamment des dérivés conjugués).

Des études à doses uniques et multiples conduites chez des sujets sains et chez des patients épileptiques ont montré que le T_max apparaissait 2 à 6 heures après la prise. La demi-vie d'élimination terminale du felbamate est comprise entre 15 et 23 heures.

Après administration en doses uniques ou multiples par voie orale à des sujets sains de sexe masculin, le felbamate a montré une cinétique linéaire pour des doses allant jusqu'à 3 600 mg/jour, la C_max et l'ASC augmentant linéairement avec la dose.

Liaison aux protéines plasmatiques

Chez l'homme, 22 à 25 % du felbamate sont liés aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine.

Taux plasmatiques

Des essais cliniques contrôlés ont montré que les concentrations plasmatiques moyennes efficaces du produit étaient comprises entre 32 et 82 microgrammes/ml. Dans un essai sur le syndrome de Lennox Gastaut, un effet sur les crises atoniques a pu être observé dès la concentration plasmatique de 18 microgrammes/ml. Des taux de felbamate atteignant 137 microgrammes/ml ont été observés chez certains patients traités dans la gamme posologique recommandée, sans problème de tolérance.

Distribution

Le felbamate et ses métabolites traversent la barrière hémato-encéphalique.

Patients ayant une insuffisance rénale

Lors d'un essai de pharmacocinétique à dose unique, la clairance et l'excrétion du felbamate ont été diminuées et la demi-vie augmentée en fonction du degré d'insuffisance rénale. L'ASC du felbamate chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/min a été augmentée d'environ 100 % par rapport à celle des sujets du groupe témoin (voir rubrique 4.2).

La prise d'un repas n'affecte pas la vitesse et le degré d'absorption du felbamate.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études effectuées sur cellules bactériennes et de mammifères n'ont mis en évidence aucun pouvoir mutagène du produit. Les études conduites chez le rat et le lapin ont montré que le felbamate n'était pas toxique pour la reproduction, était dénué de pouvoir tératogène et demeurait sans effet sur la parturition et la lactation.

Des études de toxicité aiguë ont été conduites chez la souris (p.o.; i.p.), chez le rat (p.o.; i.p.) et chez le chien (p.o.). La DL₅₀ orale fut supérieure à 5 g/kg tant chez la souris que chez le rat et supérieure à 2 g/kg chez le chien. La toxicité s'est manifesté par un ptosis, une ataxie, des tremblements, une diminution de l'activité et du tonus musculaire.

Lors d'études de toxicité conduites chez l'animal sur une durée maximale de un an, des modifications hépatiques suggérant des phénomènes d'induction enzymatique sont apparues chez le rat. Chez le rat et la souris, des études conduites sur deux ans n'ont montré aucune élévation de l'incidence des tumeurs bénignes et malignes ni de l'incidence totale des tumeurs. Une augmentation d'incidence des tumeurs testiculaires interstitielles, observée chez des rats traités à dose élevée, n'a pas été retrouvée avec la dose faible ni lors d'études conduites pendant un an chez le rat et le chien, et pendant deux ans chez la souris. L'observation de ce type de tumeur n'est pas rare chez le rat. Cependant, chez l'homme, les tumeurs des cellules interstitielles des testicules sont rares. La pertinence de ces données pour l'évaluation du risque chez l'homme est douteuse.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs prégélatinisé, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.

Conserver les plaquettes thermoformées dans l'emballage extérieur, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur