Résumé des Caractéristiques du Produit

Adulte: 0,5 à 1 mg par voie intramusculaire ou intraveineuse, associé éventuellement à une injection de 0,25 mg de sulfate d'atropine (pour limiter une possible crise cholinergique).

Enfant: 0,05 mg/kg par voie intramusculaire ou intraveineuse, associé éventuellement à une injection de sulfate d'atropine (pour limiter une possible crise cholinergique).

Lorsque l'amélioration du syndrome myasthénique est obtenue, elle débute dans les 15 minutes après l'injection (réduction du ptosis, disparition progressive de la diplopie).

Décurarisation post-opératoire (après curarisation par curares non dépolarisant)

Pour antagoniser l'action d'un curare non-dépolarisant, il est recommandé d'attendre la réapparition d'une ventilation spontanée ou de quatre réponses au train de quatre.

L'injection doit être lente (3 minutes environ) afin d'éviter la survenue de variation trop brutale du rythme cardiaque.

Adulte: 0,04 à 0,05 mg/kg en injection intraveineuse, sans dépasser 0,06 mg/kg.

Enfant: 0,03 mg/kg en injection intraveineuse.

L'administration simultanée de sulfate d'atropine à une posologie égale à la moitié de celle de la néostigmine, ou de glycopyrrolate à une posologie égale au quart de celle de la néostigmine est recommandée. Une surveillance attentive de l'état ventilatoire devra être poursuivie.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants:

· Hypersensibilité à la néostigmine.

· Asthme.

· Maladie de Parkinson.

· Obstruction mécanique des voies digestives et urinaires.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

L'utilisation de fortes doses de néostigmine expose au risque de blocage neuromusculaire paradoxal.

Précautions d'emploi

L'effet dépresseur respiratoire des dérivés de la morphine et des barbituriques peut être renforcé par le méthylsulfate de néostigmine.

L'utilisation de néostigmine impose l'élimination préalable de toute cause physicochimique ou biochimique d'altération de la contraction musculaire.

Utiliser la néostigmine avec précaution en cas de:

· bronchite asthmatiforme,

· bradycardie, arythmie, hypotension,

· traitement par les β-bloquants (quelques cas de bradycardie extrême ont été rapportés après administration de néostigmine associée à de l'atropine).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

+ Autres médicaments anticholinestérasiques

Il convient de prendre en compte l'association d'un médicament anticholinestérasique, donné dans une indication telle que la myasthénie ou l'atonie intestinale, à un autre anticholinestérasique donné dans la maladie d'Alzheimer, en raison d'un risque d'addition des effets indésirables de type cholinergique, notamment digestifs.

+ Médicaments atropiniques

Il convient de prendre en compte le risque lié à l'association d'un médicament à action atropinique (imipraminiques, neuroleptiques phénothiaziniques, antispasmodiques, certains antihistaminiques H1) chez un patient traité par anticholinestérasique. Outre la possible diminution de l'effet thérapeutique de ce dernier, l'interruption brutale du traitement atropinique expose au risque de dévoiler alors les effets muscariniques du parasympathomimétique avec symptomatologie de type « crise cholinergique », pouvant se manifester notamment par des convulsions.

+ Médicaments bradycardisants

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le cas notamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, des digitaliques, de la pilocarpine, des anticholinestérasiques etc.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+ Bêtabloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol)

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (amiodarone, amisulpride, arsenieux, bepridil, chlorpromazine, cisapride, cyamemazine, diphemanil, disopyramide, dofetilide, dolasetron, droperidol, érythromycine, flupentixol, fluphenazine, halofantrine, haloperidol, hydroquinidine, ibutilide, levomepromazine, lumefantrine, methadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, pimozide, pipamperone, pipotiazine, quinidine, sertindole, sotalol, spiramycine, sulpiride, sultopride, tiapride, toremifene, vincamine, zuclopenthixol).

Associations à prendre en compte

+ Pilocarpine

Risque d'addition des effets indésirables cholinergiques, notamment digestifs et risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

+ Suxaméthonium

Risque d'allongement du bloc moteur, majoré en cas de déficit partiel en pseudocholinestérase.

+ Autres bradycardisants

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou ftotoxique de la néostigmine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

En conséquence, en raison de l'absence d'alternatives thérapeutiques, l'utilisation de la néostigmine ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.

Allaitement

Il n'y a pas de données concernant le passage de la néostigmine dans le lait maternel.

Il est vraisemblable que ce passage est faible compte tenu de sa structure (ammonium quaternaire ionisé) et par analogie avec la pyridostigmine.

Par mesure de précaution, il est préférable de suspendre l'allaitement en cas d'utilisation ponctuelle de néostigmine.

En cas de myasthénie maternelle, l'allaitement est contre-indiqué en raison du passage dans le lait des anticorps anti-récepteurs cholinergiques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a été effectuée.

Le myosis et les troubles d'accommodation potentiellement dus à la néostigmine peuvent affecter l'acuité visuelle et par conséquent les capacités de réaction lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

La néostigmine peut avoir des effets indésirables fonctionnels sur le système nerveux autonome liés à une augmentation de l'activité pharmacologique cholinergique. Les effets peuvent être muscariniques ou nicotiniques et s'observent plus particulièrement chez les sujets vagotoniques.

Les effets indésirables suivants ont été observés:

Affections cardiaques

Arrhythmie (incluant bradycardie, tachycardie, blocs auriculo-ventriculaires, les lipothymies, syncope et hypotension.

Affections du système immunitaire

Réactions anaphylactiques.

Affections oculaires

Myosis, augmentation de la sécrétion lacrymale.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Augmentation de la sécrétion bronchique, bronchospasmes.

Affections gastro-intestinales

Nausées, vomissement, augmentation de la salivation, flatulence, diarrhée, crampes abdominales et augmentation du péristaltisme.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Hyperhidrose.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Crampes musculaires, asthénie musculaire, fasciculation et soubresauts musculaires.

Les effets cholinergiques cèdent en réduisant la posologie de néostigmine ou en injectant par voie sous-cutanée ou intramusculaire 1/4 de mg de sulfate d'atropine à renouveler si nécessaire.

4.9. Surdosage

Symptomatologie: sueurs, nausées, vomissements, hypersalivation, bradycardie, réactions syncopales, myosis, crampes musculaires, diarrhée, fasciculations et soubresauts musculaires.

Dans les cas particulièrement sévères, il peut se produire une importante fatigabilité musculaire qui, touchant les muscles respiratoires, peut déclencher une apnée et entraîner une anoxie cérébrale.

Le diagnostic de "crise cholinergique" par surdosage en néostigmine nécessite l'arrêt immédiat de tout médicament anticholinestérasique, l'utilisation du sulfate d'atropine à raison de 0,5 mg, par voie intraveineuse, renouvelable par voie sous-cutanée ou intramusculaire 20 minutes après celle-ci et impose le transfert en centre spécialisé pour une éventuelle assistance respiratoire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

PARASYMPATHOMIMETIQUE ANTICHOLINESTERASIQUE

(N: système nerveux central)

Effet inhibiteur des cholinestérases, la néostigmine prolonge et augmente les effets muscariniques et nicotiniques de l'acetylcholine.

· augmente l'intensité et le rythme des contractions des fibres musculaires lisses (action péristaltigène);

· normalise la force des contractions des muscles striés (action antimyasthénique) en favorisant la transmission de l'influx nerveux;

· antagonise le bloc neuromusculaire des curares non dépolarisants.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

En administration IV, la demi-vie est d'environ 1 heure.

Le métabolisme est principalement hépatique (glycuroconjugaison).

L'élimination est essentiellement rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Bien que les données disponibles sur le pouvoir mutagène de la néostigmine soient limitées, elles ne semblent pas suggérer d'effet mutagène. Il n'existe pas de données sur le pouvoir tumorigène potentiel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique dilué, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule bouteille en verre incolore de type I de 1 ml.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation