RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 22/11/2010

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ROPIVACAINE KABI 2 mg/ml, solution pour perfusion en poche

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution pour perfusion contient 2 mg de chlorhydrate de ropivacaïne.

Une poche de 100 ml contient 200 mg de chlorhydrate de ropivacaïne.

Une poche de 200 ml contient 400 mg de chlorhydrate de ropivacaïne.

Excipient: sodium.

Une poche de 100 ml contient 14,8 mmol (ou 340 mg) de sodium.

Une poche de 200 ml contient 29,6 mmol (ou 680 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution limpide, incolore, avec un pH compris entre 4,0 et 6,0 et une osmolalité comprise entre 270 et 330 mOsmol/Kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la douleur aiguë (chez l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans):

· Perfusion péridurale continue ou administration intermittente en bolus (douleur post-opératoire ou de l'accouchement par voie basse).

· Infiltration pariétale (nerfs périphériques et infiltrations).

· Bloc périphérique nerveux continu soit par perfusion continue soit par administration intermittente en bolus (par exemple, prise en charge de la douleur post-opératoire).

Traitement de la douleur aiguë per et post-opératoire en pédiatrie:

· Bloc péridural caudal chez le nouveau-né (0 à 27 jours), le nourrisson et le jeune enfant (28 jours à 23 mois) et l'enfant jusqu'à 12 ans compris.

· Perfusion péridurale continue chez le nouveau-né (0 à 27 jours), le nourrisson et le jeune enfant (28 jours à 23 mois) et l'enfant jusqu'à 12 ans compris.

4.2. Posologie et mode d'administration

La ropivacaïne devra être uniquement utilisée par, ou sous la responsabilité de médecins expérimentés dans les techniques d'anesthésies locorégionales.

Posologie:

Pour les adultes et les enfants âgés de plus de 12 ans:

Le tableau suivant donne à titre indicatif les posologies administrées pour les blocs les plus couramment utilisés. Il est recommandé d'utiliser la plus petite dose nécessaire pour produire un bloc efficace. L'expérience du médecin et la connaissance de l'état clinique du patient sont importants pour le choix de la dose.

¹⁾s.o.: sans objet.

Mode d'administration

Administration périneurale et péridurale par injection.

Une aspiration soigneuse avant et pendant l'injection est recommandée en vue de prévenir toute injection intravasculaire. Lorsqu'une dose importante doit être injectée, il est conseillé de procéder à l'injection d'une dose-test de 3 à 5 ml de lidocaïne adrénalinée (épinéphrine) (Lidocaïne 2 % Adrénalinée (épinéphrine) 1/200000). Une injection intravasculaire accidentelle peut être reconnue par une accélération transitoire de la fréquence cardiaque et une injection intrathécale accidentelle par des signes de rachi-anesthésie.

L'aspiration devra être effectuée avant et pendant l'administration de la dose principale qui devra être injectée lentement ou à doses croissantes à une vitesse de 25-50 mg/min tout en surveillant étroitement les fonctions vitales du patient et en maintenant un contact verbal avec lui. Si des symptômes toxiques apparaissent, l'injection devra être arrêtée immédiatement.

Dans les blocs périduraux en vue d'une intervention chirurgicale, des doses uniques allant jusqu'à 250 mg de ropivacaïne ont été utilisées et bien tolérées.

Dans le bloc plexique brachial, une dose unique de 300 mg a été utilisée chez un nombre limité de patients et a été bien tolérée.

Lorsque sont réalisés des blocs prolongés par perfusion péridurale continue ou par administration répétée en bolus, les risques d'atteindre une concentration plasmatique toxique ou d'induire un traumatisme nerveux local devront être pris en considération. En chirurgie et lors d'analgésie post-opératoire, des doses cumulées allant jusqu'à 675 mg de ropivacaïne, administrées en 24 heures, ont été bien tolérées chez les adultes, tout comme l'ont été des perfusions péridurales continues à une vitesse allant jusqu'à 28 mg/heure pendant 72 heures.

Sur un nombre limité de patients, des doses plus élevées jusqu'à 800 mg par jour ont été administrées avec relativement peu d'effets indésirables.

Dans le traitement des douleurs post-opératoires, la technique suivante peut être recommandée: sauf s'il est institué en pré-opératoire, un bloc péridural peut être réalisé par la ropivacaïne à la concentration de 7,5 mg/ml à l'aide d'un cathéter péridural. L'analgésie est maintenue par une perfusion de ropivacaïne à la concentration de 2 mg/ml. Une vitesse de perfusion de 6 à 14 ml (12-28 mg) par heure permet une analgésie satisfaisante, avec un bloc moteur de faible intensité et stable dans la plupart des douleurs post-opératoires modérées à sévères. En bloc péridural, la durée maximale d'administration est de 3 jours. Cependant, une surveillance étroite de l'effet analgésique devra être mise en place afin de pouvoir retirer le cathéter dès que la diminution de la douleur le permet. Grâce à cette technique, une réduction significative des besoins en morphiniques a été observée.

Dans les études cliniques, une perfusion péridurale de ropivacaïne 2 mg/ml seule ou mélangée à du fentanyl 1 à 4 µg/ml a été administrée dans le traitement post opératoire dans les 72 heures. L'association de ropivacaïne et fentanyl améliore l'analgésie mais entraîne les effets indésirables des opiacés. L'association de ropivacaïne et du fentanyl a été étudiée uniquement pour la ropivacaïne 2 mg/ml.

Lorsque les blocs périphériques nerveux sont réalisés aussi bien en perfusion continue qu'en injections répétées, les risques d'atteindre une concentration plasmatique toxique ou d'induire localement un traumatisme nerveux doivent être considérés. Dans les études cliniques, le bloc nerveux fémoral a été établi avec 300 mg de ropivacaïne 7,5 mg/ml et le bloc interscalénique avec 225 mg de ropivacaïne 7,5 mg/ml avant la chirurgie. L'analgésie était maintenue avec la ropivacaïne 2 mg/ml. Le niveau de perfusion ou d'injection répétées de 10-20 mg par heure pendant 48 heures a permis une analgésie adéquate et bien tolérée.

Des concentrations supérieures à 7,5 mg/ml n'ont pas été étudiées dans les césariennes.

Insuffisance rénale

Il n'y a pas lieu de modifier la dose pour une utilisation en dose unique ou à court terme pour les patients ayant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Le chlorhydrate de ropivacaïne est métabolisé par le foie et doit donc être utilisé avec précaution chez les patients atteints de maladies sévères du foie. Les doses répétées doivent être diminuées en raison d'une élimination plus lente (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Pour les enfants âgés de 0 à 12 ans inclus

Les doses indiquées dans ce tableau constituent un guide d'utilisation en pédiatrie. Des variations individuelles peuvent survenir. Une réduction proportionnelle de la dose peut être nécessaire chez les enfants ayant une surcharge pondérale et doit reposer sur le poids idéal. Le volume en injection unique péridurale caudale et le volume des doses bolus péridurales ne doivent pas dépasser 25 ml quelque soit le patient. Il convient de consulter les références standards disponibles aussi bien pour les facteurs dépendant de la technique que pour ceux dépendant du patient.

^a)Les plus faibles doses sont recommandées pour les blocs périduraux thoraciques alors que les plus fortes doses sont recommandées pour les blocs périduraux lombaires et caudaux.

^b)Recommandée pour les blocs périduraux lombaires. En pratique, la dose bolus doit être réduite pour l'analgésie péridurale thoracique.

L'usage de la ropivacaïne chez le prématuré n'a pas été documentée, quelle que soit la voie d'administration.

Méthode d'administration

Administration péridurale par perfusion

Une aspiration soigneuse avant et pendant l'injection est recommandée en vue de prévenir toute injection intravasculaire. Les fonctions vitales du patient devront être étroitement surveillées. Si des symptômes de toxicité apparaissent, l'injection devra être immédiatement arrêtée.

Une injection péridurale unique de ropivacaïne 2 mg/ml produit une analgésie post-opératoire adéquate pour la majorité des patients en dessous de D 12 lorsque la dose de 2 mg/kg est administrée dans un volume de 1 ml/kg. Le volume de l'injection péridurale caudale peut être ajusté en vue d'obtenir une répartition différente du bloc sensoriel comme recommandé dans les références. Des doses jusqu'à 3 mg/kg de ropivacaïne 3 mg/ml ont été étudiées chez des enfants de plus de 4 ans. Néanmoins, cette concentration est associée à une incidence plus élevée du bloc moteur.

Un fractionnement de la dose d'anesthésique local calculée est recommandé quelle que soit la voie d'administration.

Dans le cas où une perfusion de ropivacaïne est recommandée, ROPIVACAINE KABI 2 mg/ml, solution injectable en ampoule pour peut être utilisée.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la ropivacaïne ou aux autres anesthésiques locaux à liaison amide ou à l'un des excipients.

· Contre-indications générales propres à l'anesthésie locorégionale, indépendamment de l'anesthésique local utilisé.

· Anesthésie locorégionale intraveineuse.

· Anesthésie paracervicale obstétricale.

· Hypovolémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les techniques d'anesthésie locorégionale devront toujours être réalisées dans des locaux bien équipés, à l'aide d'un personnel compétent. L'équipement et les médicaments nécessaires à la surveillance et la réanimation d'urgence devront être immédiatement disponibles.

Le médecin responsable doit prendre les précautions nécessaires pour éviter toute injection intra-vasculaire (voir rubrique 4.2) et doit être correctement formé et connaître le diagnostic et le traitement des effets indésirables, de la toxicité systémique et des autres complications, comme par exemple une injection sous arachnoïdienne accidentelle qui peut entraîner une rachianesthésie étendue avec apnée et hypotension (voir rubriques 4.8 et 4.9). Des cas de convulsions ont été observés le plus souvent après bloc plexique brachial et bloc péridural. Ceci semble être vraisemblablement le résultat d'une injection intraveineuse accidentelle ou d'une absorption rapide à partir du site d'injection.

Des précautions doivent être prises pour éviter toute injection dans les zones inflammées.

Effets cardiovasculaires:

Les patients traités par un médicament anti-arythmique de classe III (exemple amiodarone) doivent être étroitement surveillés et un ECG de contrôle peut être envisagé car les effets cardiaques peuvent être additifs. De rares cas d'arrêts cardiaques ont été rapportés lors de l'utilisation de la ropivacaïne en anesthésie péridurale ou bloc nerveux périphérique, en particulier après administration accidentelle intra-vasculaire chez les patients âgés ou présentant une pathologie cardiaque concomitante.

Dans certains cas, la réanimation a été difficile. En cas d'arrêt cardiaque, une réanimation prolongée peut être nécessaire pour augmenter les chances de succès.

Blocs au niveau de la tête et du cou:

Certaines techniques d'anesthésie locorégionale, telles que l'injection au niveau de la tête et du cou, peuvent entraîner une fréquence plus élevée d'effets indésirables graves, quel que soit l'anesthésique local utilisé.

Blocs périphériques majeurs:

Les blocs périphériques majeurs peuvent impliquer une administration d'un volume important d'anesthésique local dans des zones très vascularisées, souvent proches de gros vaisseaux où existe une augmentation du risque d'injection intra-vasculaire et/ou une absorption systémique rapide pouvant entraîner des concentrations plasmatiques élevées.

Hypersensibilité:

La possibilité d'allergie croisée avec d'autres anesthésiques locaux à liaison amide doit être prise en compte.

Hypovolémie:

Les patients en état d'hypovolémie (quelle qu'en soit l'origine), peuvent développer des hypotensions artérielles soudaines et sévères lors d'anesthésie péridurale, indépendamment de l'anesthésique local utilisé (voir rubrique 4.3).

Patients en mauvais état général:

Les patients qui sont dans un état général médiocre du fait de leur âge ou d'autres facteurs de risque tels qu'un bloc auriculo-ventriculaire partiel ou complet, une affection hépatique sévère ou une insuffisance rénale sévère nécessitent une attention particulière, bien qu'une anesthésie locorégionale soit fréquemment indiquée chez ces patients.

Patients insuffisants rénaux et hépatiques:

La ropivacaïne étant métabolisée par le foie, elle doit être utilisée avec prudence en cas d'insuffisance hépatique sévère, et les ré-injections limitées en raison d'une élimination retardée.

Chez l'insuffisant rénal, aucune adaptation posologique n'est en principe nécessaire en administration unique ou en traitement de courte durée. Une acidose et une hypoprotéinémie plasmatique, souvent associées à l'insuffisance rénale, peuvent augmenter le risque de toxicité systémique.

Porphyrie aiguë:

ROPIVACAINE KABI, solution pour perfusion peut être porphyrinogénique et ne peut être prescrit aux patients ayant une porphyrie aiguë que lorsqu'il n'y a pas d'alternative thérapeutique plus sûre. Des précautions appropriées (selon les standards, et/ou faisant suite à une consultation d'experts) doivent être prises pour les patients vulnérables.

Administration prolongée:

Une administration prolongée de ropivacaïne devrait être évitée chez les patients traités de façon concomitante par des inhibiteurs puissants du cytochrome CYP 1A2 comme la fluvoxamine et l'énoxacine (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

Une attention particulière est recommandée chez le nouveau-né en raison de l'immaturité des voies métaboliques. La plus grande variabilité des concentrations plasmatiques de la ropivacaïne observée dans les essais cliniques chez les nouveau-nés semble indiquer qu'il peut y avoir une augmentation du risque de toxicité systémique dans ce groupe d'âge, notamment lors d'une perfusion péridurale continue. Les doses recommandées chez les nouveau-nés sont basées sur des données cliniques limitées. Lorsque la ropivacaïne est administrée dans ce groupe d'âge, une surveillance régulière de la toxicité systémique (par exemple, signes de toxicité du SNC, ECG, SpO₂) et de la neurotoxicité locale (par exemple augmentation du temps de récupération) est nécessaire; cette dernière doit être poursuivie même après l'arrêt de la perfusion, l'élimination de la ropivacaïne étant plus lente chez le nouveau-né.

Excipient à effet notoire

Ce médicament contient 3,4 mg (0,148 mmol) de sodium par ml: en tenir compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

La ropivacaïne doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant d'autres anesthésiques locaux ou des médicaments apparentés sur le plan de la structure aux anesthésiques locaux à liaison amide, comme par exemple certains anti-arythmiques tels que la lidocaïne et la mexiletine car les effets systémiques toxiques sont additifs. L'administration concomitante de ROPIVACAINE KABI et d'anesthésiques généraux ou de morphiniques peut potentialiser chacun des effets (indésirables) de ces produits. Des études d'interaction spécifique entre la ropivacaïne et les médicaments anti-arythmiques de classe III (par exemple amiodarone) n'ont pas été réalisées, mais une attention est conseillée (voir rubrique 4.4).

Le cytochrome P450 (CYP1A2) intervient dans la formation de la 3-hydroxyropivacaïne, le métabolite principal.

In vivo, la clairance plasmatique de la ropivacaïne a été diminuée jusqu'à 77 % lors de l'administration concomitante de fluvoxamine, un puissant inhibiteur sélectif du cytochrome CYP1A2. De ce fait, les inhibiteurs puissants du cytochrome CYP1A2 comme la fluvoxamine et l'énoxacine lorsqu'ils sont donnés concomitamment avec Ropivacaïne Kabi, peuvent interagir avec la ropivacaïne. Une administration prolongée de ropivacaïne devrait être évitée chez les patients traités parallèlement avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (voir rubrique 4.4).

In vivo, la clairance plasmatique de ropivacaïne a été diminuée de 15 % lors de l'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur sélectif et puissant du cytochrome CYP3A4. Toutefois, une conséquence clinique de l'inhibition de cette isoenzyme est peu probable.

In vitro, la ropivacaïne est un inhibiteur compétitif du cytochrome CYP 2D6, mais aux concentrations thérapeutiques plasmatiques atteintes, elle ne semble pas inhiber cette isoenzyme.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

En dehors de son utilisation en obstétrique, il n'y a pas de données précises sur l'utilisation de la ropivacaïne chez la femme enceinte. Les études expérimentales chez l'animal n'ont pas montré d'effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire et fœtal, l'accouchement et le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Il n'y a pas de données disponibles sur le passage de la ropivacaïne dans le lait maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. Selon la dose administrée, les anesthésiques locaux peuvent exercer une influence mineure sur la fonction mentale et la coordination, même en l'absence de toxicité patente pour le SNC et peuvent transitoirement altérer la motricité et la vigilance.

4.8. Effets indésirables

Le profil des effets indésirables de ROPIVACAINE KABI est analogue à celui des autres anesthésiques locaux à liaison amide, de longue durée d'action. Les effets indésirables devront être différenciés des effets physiologiques du bloc lui-même (par exemple une baisse de la pression artérielle et une bradycardie au cours de l'anesthésie péridurale) ainsi que des effets liés à l'introduction de l'aiguille de ponction (par exemple hématome rachidien, céphalées post ponction durale, méningite et abcès péridural).

Les effets indésirables les plus souvent rapportés: nausées et hypotension sont très fréquents lors de l'anesthésie et de la chirurgie en général et il n'est pas possible de distinguer ceux attribuables à l'état clinique, aux effets attendus du bloc ou à des réactions dues au médicament.

Le pourcentage de patients susceptibles de présenter des effets indésirables varie en fonction de la voie d'administration de ROPIVACAINE KABI. Les effets indésirables systémiques ou locaux de la ropivacaïne surviennent généralement en cas de surdosage, d'absorption rapide ou d'une injection intra-vasculaire accidentelle. Les effets indésirables les plus souvent rapportés: nausées et hypotension sont très fréquents lors de l'anesthésie et de la chirurgie en général et il n'est pas possible de distinguer ceux attribuables à l'état clinique, aux effets attendus du bloc ou à des réactions dues au médicament.

Les fréquences sont définies comme suit:

Troubles psychiatriques:

Peu fréquent: anxiété.

Troubles du système nerveux central:

Fréquent: céphalées, paresthésie, vertiges.

Peu fréquents: symptômes de toxicité sur le système nerveux central (convulsions, convulsions Grand Mal, étourdissements, attaques, paresthésie circumorale, engourdissement de la langue, hyperacousie, acouphènes, troubles visuels, dysarthrie, contractions musculaires, tremblements)*; hypoesthésie.

Troubles cardiaques:

Fréquent: bradycardie, tachycardie.

Rare: arrêt cardiaque, arythmie.

Troubles vasculaires:

Très fréquent: hypotension^a.

Fréquent: hypertension.

Peu fréquent: syncope.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Peu fréquent: dyspnée.

Troubles gastro-intestinaux:

Très fréquent: nausées.

Fréquent: vomissements^b.

Troubles rénaux:

Fréquent: rétention d'urine.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Fréquent: douleur dorsale, élévation de température, rigidité.

Peu fréquent: hypothermie.

Rare: réactions allergiques (réactions anaphylactiques, œdème angioneurotique et urticaire).

*)Ces symptômes apparaissent généralement en raison d'injection intravasculaire accidentelle, d'un surdosage ou d'une absorption rapide (voir rubrique 4.9).

^a)L'hypotension est moins fréquente chez les enfants (> 1/100).

^b)Les vomissements sont plus fréquents chez les enfants (> 1/10).

Effets secondaires liés à la classe thérapeutique

Complications neurologiques

Une neuropathie et des anomalies médullaires (par exemple syndrome de l'artère spinale antérieure, arachnoïdite, syndrome de la queue de cheval) qui peuvent aboutir dans de rares cas à des séquelles permanentes, ont été associées à l'anesthésie locorégionale, indépendamment de l'anesthésique local utilisé.

Bloc rachidien total

Une rachianesthésie totale peut survenir si une dose trop élevée est accidentellement administrée en intrathécal.

Toxicité systémique aiguë

Les réactions systémiques toxiques impliquent principalement le système nerveux central et le système cardiovasculaire. De telles réactions sont dues à une concentration sanguine élevée de l'anesthésique local qui peut être due à une injection (accidentelle) intra-vasculaire ou à un surdosage ou une absorption exceptionnellement rapide à partir de zones très vascularisées (voir rubrique 4.4). Les réactions du système nerveux central sont similaires pour tous les anesthésiques locaux, alors que les réactions cardiaques dépendent davantage du médicament, à la fois qualitativement et quantitativement.

Toxicité sur le système nerveux central

Elle correspond à une réaction dose-dépendante, comportant des symptômes et des signes de gravité croissante. On observe initialement des symptômes tels que des troubles de la vue ou de l'audition, un engourdissement péribuccal, des vertiges, des sensations ébrieuses, des fourmillements et des paresthésies. Une dysarthrie, une rigidité musculaire et des secousses musculaires sont des signes plus graves et peuvent précéder le développement de convulsions généralisées. Ces signes ne doivent pas être interprétés à tort comme un comportement névrotique. Peuvent y succéder une perte de conscience et des crises convulsives tonico-cloniques, dont la durée peut aller de quelques secondes à plusieurs minutes. Une hypoxie et une hypercapnie surviennent rapidement lors des convulsions du fait de l'activité musculaire accrue ainsi que des troubles respiratoires. Une apnée peut survenir dans les cas sévères. L'acidose respiratoire et métabolique augmente et aggrave les effets toxiques des anesthésiques locaux.

La récupération suit la redistribution de l'anesthésique local à partir du système nerveux central, puis son métabolisme et son excrétion. La récupération peut être rapide, à moins que des quantités importantes de médicament n'aient été injectées.

Toxicité cardiovasculaire

La toxicité cardiovasculaire correspond à une situation plus grave. Une hypotension artérielle, une bradycardie, une arythmie et même un arrêt cardiaque peuvent être observés du fait de concentrations systémiques élevées d'anesthésiques locaux. Chez les volontaires, la perfusion intraveineuse de ropivacaïne a donné lieu à une dépression de la conduction et de la contractilité cardiaques.

Les effets cardiovasculaires toxiques sont généralement précédés de signes de toxicité du système nerveux central, sauf si le patient est soumis à une anesthésie générale ou à une sédation majeure par des médicaments tels que des benzodiazépines ou des barbituriques.

Population pédiatrique

Chez les enfants, les signes précoces de toxicité liés à l'administration d'un anesthésique local peuvent être difficiles à détecter car ils ne sont parfois pas capables de les exprimer oralement ou bien parce qu'ils sont sous anesthésie générale (voir rubrique 4.4).

4.9. Surdosage

Symptômes

L'injection intra-vasculaire accidentelle d'anesthésiques locaux peut donner lieu à des effets toxiques immédiats (quelques secondes à quelques minutes). En cas de surdosage, il se peut que le pic de concentration plasmatique ne soit pas atteint en une à deux heures en fonction du site d'injection et de ce fait, les signes de toxicité peuvent être retardés (voir rubrique 4.8 « Toxicité systémique aiguë », « Toxicité sur le système nerveux central » et « Toxicité cardiovasculaire »).

Traitement

S'il apparaît des signes de toxicité systémique aiguë, l'injection de l'anesthésique local devra être arrêtée immédiatement et les signes nerveux centraux (convulsions, dépression) devront être rapidement pris en charge par la mise en place d'une ventilation assistée appropriée et l'administration d'anti-convulsivants.

S'il se produit un arrêt circulatoire, une réanimation cardio-pulmonaire immédiate doit être instituée. Une oxygénation et une ventilation optimales, le maintien de l'hémodynamique et le traitement de l'acidose sont d'une importance vitale.

En cas d'arrêt cardiaque une réanimation prolongée peut être nécessaire pour augmenter les chances de succès.

S'il apparaît une dépression cardiovasculaire (hypotension artérielle, bradycardie), un traitement approprié doit être mis en place avec des solutés de remplissage, des vasopresseurs et/ou des agents décontractant musculaire. Les doses données aux enfants sont proportionnelles à leur âge et à leur poids.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ANESTHESIQUE LOCAL A LIAISON AMIDE.

Code ATC: N01BB09 (N: système nerveux central).

Le chlorhydrate de ropivacaïne est un anesthésique local de type amide de longue durée d'action avec des effets anesthésiques et analgésiques. A des doses élevées elle induit une anesthésie chirurgicale, alors qu'à des doses plus faibles, elle donne lieu à un bloc sensitif, associé à un bloc moteur limité et stable.

Le mécanisme d'action consiste en une diminution réversible de la perméabilité membranaire des fibres nerveuses aux ions sodium. Ainsi, la vitesse de dépolarisation diminue et le seuil d'excitabilité augmente, induisant un blocage local de l'influx nerveux.

La propriété la plus caractéristique de la ropivacaïne est sa longue durée d'action. Le délai d'installation et la durée d'efficacité de l'anesthésie sont dépendants du site d'administration mais ne sont pas influencés par la présence d'un vasoconstricteur (par exemple, l'adrénaline (épinéphrine)). Pour les informations concernant le délai d'installation et la durée d'efficacité de la ropivacaïne, voir rubrique 4.2.

Les perfusions intraveineuses de chlorhydrate de ropivacaïne chez les volontaires sains ont été bien tolérées à des doses faibles avec les symptômes neurologiques attendus à la dose maximale tolérée. L'expérience clinique dont on dispose sur ce médicament montre une bonne marge de sécurité lorsqu'il est utilisé aux doses recommandées.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption ou distribution:

Le chlorhydrate de ropivacaïne présente un centre chiral et est développé sous forme d'énantiomère S-(-). Il est très liposoluble. Tous ses métabolites ont un effet anesthésique local mais présentent une puissance d'action considérablement plus faible et une durée d'action plus courte que la ropivacaïne.

Les concentrations plasmatiques du chlorhydrate de ropivacaïne dépendent de la dose, de la voie d'administration et de la vascularisation du site d'injection. Le chlorhydrate de ropivacaïne présente une pharmacocinétique linéaire et la C_max plasmatique est proportionnelle à la dose.

Le chlorhydrate de ropivacaïne présente une absorption complète et biphasique à partir de l'espace péridural avec une demi-vie des deux phases de l'ordre de 14 minutes et de 4 heures chez l'adulte. L'absorption lente est le facteur limitant la vitesse d'élimination du chlorhydrate de ropivacaïne, d'où la demi-vie d'élimination apparente plus longue après administration péridurale qu'après administration intraveineuse. Le chlorhydrate de ropivacaïne présente également une absorption biphasique à partir de l'espace péridural caudal chez l'enfant.

La clairance plasmatique totale moyenne du chlorhydrate de ropivacaïne est de l'ordre de 440 ml/min, la clairance rénale est de 1 ml/min, le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 47 L et la demi-vie terminale de 1,8 h après une administration intraveineuse. Le taux d'extraction hépatique intermédiaire du chlorhydrate de ropivacaïne est de l'ordre de 0,4. Le produit est principalement lié à l'α1-glycoprotéine acide dans le plasma. Le pourcentage de la fraction non liée est de l'ordre de 6 %.

Pendant des perfusions péridurales continues, une élévation des concentrations plasmatiques totales, liée à une élévation post-opératoire de l'α1-glycoprotéine acide a été observée.

Les variations de concentration de la fraction non liée, c'est-à-dire pharmacologiquement active, ont été bien inférieures à celles des concentrations plasmatiques totales.

Comme le chlorhydrate de ropivacaïne a un taux d'extraction hépatique intermédiaire à faible, son taux d'élimination devrait dépendre de la concentration plasmatique de la fraction non liée. L'élévation postopératoire de l'α1-glycoprotéine acide diminue la fraction non liée en raison d'une liaison aux protéines augmentée, ce qui diminue la clairance totale et entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques totales, comme cela a été observé dans les études chez l'enfant et chez l'adulte. La clairance de la fraction non liée du chlorhydrate de ropivacaïne reste inchangée, comme illustrée par les concentrations stables de la fraction non liée au cours de la perfusion postopératoire. La concentration plasmatique de la fraction non liée est responsable des effets pharmacodynamiques systémiques et de la toxicité.

Le chlorhydrate de ropivacaïne traverse facilement le placenta et l'équilibre des concentrations de la fraction non liée sera rapidement atteint. La liaison aux protéines plasmatiques est plus faible chez le fœtus que chez la mère donnant des concentrations plasmatiques totales plus faibles chez le fœtus que chez la mère.

Métabolisme et élimination

Le chlorhydrate de ropivacaïne subit une métabolisation importante, principalement par hydroxylation aromatique. Au total, 86 % de la dose sont excrétés dans les urines après administration intraveineuse dont seulement 1 % sous forme inchangée. Le métabolite principal est la 3-hydroxy-ropivacaïne dont 37 % sont excrétés dans les urines, principalement sous forme conjuguée. L'excrétion urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, du métabolite N-déalkylé (PPX) et du métabolite 4-hydroxy-déalkylé représente 1 à 3 % de la quantité excrétée. La 3-hydroxy-ropivacaïne conjuguée et non-conjuguée présente des concentrations à peine décelables dans le plasma.

Le profil métabolique chez l'adulte est comparable chez les enfants âgés de plus d'un an.

Il n'existe aucun élément faisant penser à une racémisation in vivo du chlorhydrate de ropivacaïne.

Pharmacocinétique chez l'enfant

La pharmacocinétique du chlorhydrate de ropivacaïne chez l'enfant de 0 à 12 ans a été déterminée par une analyse de population poolée sur des données recueillies chez 192 enfants. Jusqu'à maturité de la fonction hépatique, la clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne et du métabolite PPX, ainsi que le volume de distribution de la fraction non liée de la ropivacaïne dépendent à la fois du poids corporel et de l'âge; ensuite ces variables dépendent principalement du poids corporel. La maturation de la clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne paraît être complète à l'âge de 3 ans, celle du PPX à l'âge d'un an, et celle du volume de distribution de la ropivacaïne non liée à l'âge de 2 ans. Le volume de distribution du PPX non lié dépend seulement du poids corporel. Comme le PPX a une demi-vie plus longue et une clairance plus faible, il peut s'accumuler au cours de la perfusion péridurale.

La clairance du chlorhydrate de ropivacaïne non lié (Clu) pour des âges supérieurs à 6 mois atteint des valeurs dans les limites de celles de l'adulte. Les valeurs de la clairance totale de la ropivacaïne (Cl) mentionnées dans le tableau ci-dessous sont celles qui ne sont pas influencées par l'élévation postopératoire de l'α1-glycoprotéine acide.

Estimation des paramètres pharmacocinétiques obtenus à partir de l'analyse poolée d'une population pédiatrique

^a)Poids médian en fonction de l'âge selon les données OMS.

^b)Clairance du chlorhydrate de ropivacaïne non lié.

^c)Volume de distribution du chlorhydrate de ropivacaïne non lié.

^d)Clairance du chlorhydrate de ropivacaïne total.

^e)Demi-vie terminale du chlorhydrate de ropivacaïne.

^f)Demi-vie terminale de PPX.

La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cu_max) non liée après un bloc caudal unique a tendance à être plus élevée chez les nouveau-nés et le temps pour atteindre la Cu_max (t_max) diminue avec l'âge. La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cu_max) non liée à la fin des 72 heures de la perfusion péridurale continue aux doses recommandées montre aussi des taux plus élevés chez les nouveau-nés en comparaison aux nourrissons et aux enfants (voir rubrique 4.4).

Moyenne simulée et limites observées de la concentration plasmatique maximale (Cu_max) non liée

^a)Concentration plasmatique maximale non liée.

^b)Temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale non liée.

^c)Concentration plasmatique maximale non liée observée et « dose-normalisée ».

A 6 mois, valeur-seuil pour l'adaptation de la dose recommandée lors de la perfusion péridurale continue, la clairance de la ropivacaïne non liée atteint 34 %, et celle du PPX non lié 71 % de leurs valeurs à maturité. L'exposition systémique est plus élevée chez le nouveau-né, et est aussi un peu plus élevée chez le nourrisson entre 1 et 6 mois, par comparaison à l'enfant plus âgé, ce qui est dû à l'immaturité de la fonction hépatique. Cependant, ceci est partiellement compensé par une dose recommandée 50 % plus faible pour la perfusion continue chez l'enfant de moins de 6 mois.

Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions non liées de ropivacaïne et PPX, basées sur les paramètres cinétiques et leur variance obtenus dans l'analyse de population, montrent que pour un bloc caudal unique, la dose recommandée doit être multipliée par un facteur 2,7 dans le groupe le plus jeune, et un facteur 7,4 dans le groupe d'âge entre 1 et 10 ans pour que la limite supérieure prédite de l'intervalle de confiance à 90 % atteigne le seuil de toxicité. Les facteurs de multiplication correspondants pour la perfusion péridurale sont respectivement 1,8 et 3,8.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études pharmacologiques de sécurité d'emploi, de toxicité à dose unique et doses répétées, les études de reproduction, de génotoxicité et de toxicité locale, n'ont pas mis en évidence de risque pour l'espèce humaine en dehors de ceux attendus du fait des effets pharmacodynamiques des doses élevées de ropivacaïne (par exemple troubles du système nerveux incluant convulsions et cardiotoxicité).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), acide chlorhydrique concentré (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables,

6.2. Incompatibilités

La compatibilité avec d'autres solutions que celles mentionnées à la rubrique 6.6 n'a pas été étudiée.

Une précipitation peut survenir dans les solutions alcalines en raison de la faible solubilité de la ropivacaïne à un pH > 6,0.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture: 2 ans.

Après ouverture:

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les temps de stockage et les conditions avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur.

Pour les durées de conservation des mélanges, se reporter à la rubrique 6.6.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture, se reporter à la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

100 ml ou 200 ml en Poche polyoléfine transparente suremballée. Boîte de 1, 5 ou 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Manipulation:

ROPIVACAINE KABI 2 mg/ml, solution pour perfusion en poche ne contient pas de conservateurs et est destiné à l'usage unique. Tout produit non utilisé doit être jeté.

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. La solution ne doit être utilisée que si elle est claire, quasiment dénuée de particules et si l'emballage extérieur n'est pas endommagé.

Les poches intactes ne doivent pas être re-stérilisées à l'autoclave. Un conditionnement suremballé doit être choisi quand la stérilité extérieure du conditionnement est nécessaire.

La ropivacaïne en solution pour perfusion est compatible chimiquement et physiquement avec les médicaments suivants:

*Les fourchettes de concentrations présentées dans ce tableau sont plus larges que celles utilisées en clinique.

Les perfusions péridurales de ROPIVACAINE KABI/citrate de sufentanil, ROPIVACAINE KABI/sulfate de morphine, ROPIVACAINE KABI/chlorhydrate de clonidine n'ont pas été évaluées lors des études cliniques.

Les mélanges sont chimiquement et physiquement stables pendant 30 jours à une température de 20°C à 30°C. Toutefois d'un point de vue microbiologique, les mélanges doivent être utilisés immédiatement. S'ils ne sont pas utilisés immédiatement, les conditions avant utilisation et les temps de stockage sont de la responsabilité de l'utilisateur.

Elimination des déchets

Tout produit non utilisé ou matériel souillé doit être éliminé conformément aux procédures en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FRESENIUS KABI FRANCE

5 PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 577 432-1 ou 34009 577 432 1 5: 100 ml en poche (polyoléfine) suremballée. Boîte de 1.

· 577 433-8 ou 34009 577 433 8 3: 100 ml en poche (polyoléfine) suremballée. Boîte de 5.

· 577 434-4 ou 34009 577 434 4 4: 100 ml en poche (polyoléfine) suremballée. Boîte de 10.

· 577 435-0 ou 34009 577 435 0 5: 200 ml en poche (polyoléfine) suremballée. Boîte de 1.

· 577 436-7 ou 34009 577 436 7 3: 200 ml en poche (polyoléfine) suremballée. Boîte de 5.

· 577 437-3 ou 34009 577 437 3 4: 200 ml en poche (polyoléfine) suremballée. Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste II.

Médicament soumis à prescription hospitalière.