RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 08/08/2011

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRINOTECAN MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté, équivalent à 34,66 mg d'irinotecan.

Chaque flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté, équivalent à 86,65 mg d'irinotecan.

Chaque flacon de 15 ml contient 300 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté, équivalent à 259,95 mg d'irinotécan.

Chaque flacon de 25 ml contient 500 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté, équivalent à 433,25 mg d'irinotécan.

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 20 mg de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté, équivalent à 17,33 mg d'irinotecan.

Excipients: sorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide.

Le pH de la solution à diluer pour perfusion est de 3,0 à 4,0 et l'osmolarité est de 265 à 320 mosmol/l.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L'irinotecan est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal avancé:

· en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancé de leur maladie,

· en monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du 5-fluorouracile.

L'irinotecan en association avec le cetuximab est indiqué dans le traitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) après échec d'une chimiothérapie incluant de l'irinotecan.

L'irinotecan en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique et le bevacizumab est indiqué dans le traitement de première ligne des patients présentant un carcinome métastatique du colon ou du rectum.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte. Après dilution, la solution d'irinotecan doit être perfusée dans une veine périphérique ou centrale.

Posologie recommandée

En monothérapie (chez les patients traités précédemment)

La posologie recommandée est de 350 mg/m² administrés en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir rubriques 4.4 et 6.6).

En association (chez les patients non traités précédemment)

L'efficacité et la tolérance de l'irinotecan en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon le schéma suivant (voir rubrique 5.1):

· irinotecan et 5-FU/AF: schéma toutes les 2 semaines.

La dose recommandée est de 180 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion d'acide folinique et de 5-fluorouracile.

Concernant la posologie et le mode d'administration du cetuximab administré concomitamment, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

La dose d'irinotecan utilisée est généralement la même que celle administrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à base d'irinotecan. L'irinotecan ne doit pas être administré moins d'une heure après la fin de la perfusion du cetuximab.

Concernant la posologie et le mode d'administration du bevacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Ajustements posologiques

L'irinotecan doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement en perfusion, les doses d'IRINOTECAN et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.

La posologie de chlorhydrate d'IRINOTECAN et/ou de 5-FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20 % en cas de survenue des effets indésirables suivants:

· toxicité hématologique: neutropénie grade 4, neutropénie fébrile (neutropénie grade 3-4 et fièvre grade 2-4), thrombopénie et leucopénie (grade 4),

· toxicité non hématologique (grade 3- 4).

Les recommandations de modification de posologie du cetuximab, administré en association avec l'irinotecan, doivent être en accord avec le Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bevacizumab pour les modifications de posologie du bevacizumab administré en association avec Irinotecan/5-FU/AF.

Durée du traitement

Le traitement par l'irinotecan doit être poursuivi jusqu'à progression objective de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

Populations à risque

Patients présentant une insuffisance hépatique

En monothérapie: la bilirubinémie (jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)), chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2, conditionne la posologie initiale d'IRINOTECAN MYLAN. Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombine supérieur à 50 %, la clairance d'irinotecan est diminuée (voir rubrique 5.2) et le risque de toxicité hématologique est donc augmenté. Une surveillance hebdomadaire de la numération et de la formule sanguine doit donc être réalisée chez ces patients.

· Pour les patients ayant une bilirubinémie ≤ 1,5 fois la LSN, la dose recommandée de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté est de 350 mg/m².

· Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, la dose recommandée de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté est de 200 mg/m².

· Les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN ne doivent pas être traités avec l'irinotecan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il n'y a pas de données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique traités par l'irinotecan en association.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude n'ayant été réalisée dans cette population, l'irinotecan n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez le sujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cette population en raison de la fréquence plus importante de l'altération des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite (voir rubrique 4.4).

Enfants

L'irinotecan ne doit pas être utilisé chez l'enfant.

Mode d'administration

L'irinotecan est cytotoxique; pour des informations sur la dilution, les précautions particulières d'élimination et de manipulation, voir rubrique 6.6.

L'irinotecan ne doit pas être administré en bolus intraveineux ou en perfusion intraveineuse de moins de 30 minutes ou de plus de 90 minutes.

4.3. Contre-indications

· Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale (voir rubrique 4.4).

· Antécédents d'hypersensibilité sévère au chlorhydrate d'irinotecan trihydraté ou à l'un des excipients.

· Grossesse et allaitement (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure normale (LSN) (voir rubrique 4.4).

· Insuffisance médullaire sévère.

· Indice de performance de grade OMS > 2.

· Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications d'utilisation du cetuximab ou du bevacizumab, se référer aux résumés des caractéristiques du produit de ces médicaments.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation de l'irinotecan doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être uniquement administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Etant donné la nature et la fréquence de survenue des effets indésirables, l'utilisation de l'irinotecan ne sera décidée qu'après avoir pesé les avantages attendus par rapport aux éventuels risques thérapeutiques dans les cas suivants:

· chez les patients présentant un facteur de risque, notamment un indice de performance de grade OMS = 2,

· dans les rares cas, où il est prévisible que le patient n'observera pas les recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessité d'un traitement anti-diarrhéique immédiat et prolongé associé à une prise abondante de liquide dès qu'une diarrhée tardive apparaît). Un suivi strict à l'hôpital est recommandé pour de tels patients.

Lorsque l'irinotecan est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, un schéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5) peut être envisagé chez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risque particulier de neutropénie sévère.

Diarrhée tardive

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenant plus de 24 heures après l'administration d'irinotecan et à tout moment avant le cycle suivant. En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté. En cas d'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenir rapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu une radiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocytose initiale et ceux avec un indice de performance de grade OMS ≥ 2 et chez les femmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer le pronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment des boissons contenant des électrolytes et doit débuter immédiatement un traitement anti-diarrhéique approprié. Ce traitement anti-diarrhéique sera prescrit par le service où le chlorhydrate d'irinotecan trihydraté a été administré. A sa sortie de l'hôpital, le patient devra se procurer les médicaments prescrits afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. De plus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administré le chlorhydrate d'irinotecan trihydraté de l'apparition de la diarrhée.

Le traitement anti-diarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi pendant 12 heures après la dernière selle liquide et ne doit pas être modifié. En aucun cas, le lopéramide ne doit être administré à cette posologie plus de 48 heures consécutives, en raison du risque d'ileus paralytique, ni pendant moins de 12 heures.

En plus du traitement anti-diarrhéique, une antibiothérapie prophylactique à large spectre doit être administrée quand la diarrhée est associée à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm³).

En plus du traitement antibiotique, une hospitalisation est recommandée dans les cas suivants afin de contrôler la diarrhée:

· diarrhée accompagnée de fièvre,

· diarrhée sévère (demandant une réhydratation intraveineuse),

· diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose de lopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même chez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de cures précédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, une réduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voir rubrique 4.2).

Hématologie

Une surveillance hebdomadaire de la formule sanguine est recommandée pendant le traitement par l'irinotecan. Les patients doivent être avertis du risque de neutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropénie fébrile (température >38° C et nombre de neutrophiles ≤1000/mm³) doit être traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à large spectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, une réduction de posologie est recommandée pour les administrations suivantes (voir rubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et de toxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé en cas de diarrhée sévère.

Insuffisance hépatique

Un bilan hépatique doit être réalisé avant la première administration d'irinotecan et avant chaque cycle.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit être réalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l'irinotecan (voir rubrique 5.2) et de l'augmentation du risque d'hématotoxicité dans cette population.

L'irinotecan ne doit pas être administré aux patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique 4.3).

Nausées et vomissements

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaque administration d'irinotecan. Des nausées et vomissements ont été fréquemment rapportés. Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhée tardive, doivent être hospitalisés le plus rapidement possible pour être traités.

Syndrome cholinergique aigu

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que hypersudation, crampes abdominales, larmoiements, myosis, et salivation) du sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de ses contre-indications cliniques (voir rubrique 4.8). Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques. Chez les patients ayant eu un syndrome cholinergique aigu sévère, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique est recommandée lors des administrations ultérieures d'irinotecan.

Troubles respiratoires

Les cas de pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires sont peu fréquents durant le traitement avec l'irinotecan. La pathologie pulmonaire interstitielle peut être fatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire interstitielle peut être favorisé par l'administration de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie, et l'administration de facteurs de croissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenue de symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant et pendant le traitement par l'irinotecan.

Personnes âgées

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctions biologiques en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées, le choix de la posologie de l'irinotecan doit être fait avec précaution dans cette population (voir rubrique 4.2).

Patients avec occlusion intestinale

Ces patients ne doivent pas être traités par l'irinotecan avant la résolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Patients avec fonction rénale altérée

Aucune étude dans cette population n'a été faite (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Autres

Comme ce médicament contient du sorbitol (voir rubrique 2), il n'est pas conseillé en cas d'intolérance héréditaire au fructose.

De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou d'hypovolémie ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à une infection.

L'administration concomitante d'irinotecan avec de puissants inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 (comme le kétoconazole) ou inducteurs (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne ou le millepertuis) peut altérer le métabolisme de l'irinotecan et doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Des mesures contraceptives doivent être prises pendant le traitement et poursuivies au moins trois mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'interaction entre l'irinotecan et les agents bloquants neuromusculaires ne peut pas être écartée. Du fait de l'activité anticholinestérase de l'irinotecan, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et le blocage neuromusculaire d'agents non-dépolarisants peut être antagonisé.

Plusieurs études ont montré que l'administration concomitante d'anti-convulsivants inducteurs du cytochrome CYP3A (comme la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) entraînait une diminution de l'exposition à l'irinotecan, au SN-38 ainsi qu'au SN38 glucuronidé et réduisait leurs effets pharmacodynamiques. Les effets de ces anti-convulsivants se traduisent par une diminution de 50 % ou plus des aires sous la courbe (AUC) du SN-38 et du SN-38 glucuronidé. En plus de l'induction des enzymes du cytochrome P450 3A, l'augmentation de la glucuronidation et de l'excrétion biliaire peut jouer un rôle sur la réduction de l'exposition à l'irinotecan et à ses métabolites.

Une étude a montré que la co-administration de l'irinotecan avec le kétoconazole comparée à l'irinotecan seul a entraîné une diminution de 87 % de l'AUC de l'APC et à une élévation de 109 % de l'AUC du SN-38.

Une attention particulière est requise chez les patients recevant de façon simultanée des médicaments connus pour inhiber (comme le kétoconazole) ou induire (comme la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne) le métabolisme du cytochrome P450 3A4. L'administration concomitante d'irinotecan avec un inducteur ou inhibiteur de cette voie métabolique peut altérer le métabolisme de l'irinotecan et doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Dans une étude pharmacocinétique avec un faible nombre de patients (n=5) dans laquelle l'irinotecan a été administré à la dose de 350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum), une baisse de 42 % des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif de l'irinotecan, a été observée. Le millepertuis diminue les taux plasmatiques du SN-38. Le millepertuis ne doit donc pas être administré avec l'irinotecan (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de 5-fluorouracile et d'acide folinique dans le schéma d'association ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotecan.

L'influence du cetuximab sur le profil de tolérance de l'irinotecan, et vi ce versa, n'a pas été mise en évidence.

Dans une étude, les concentrations d'irinotecan étaient similaires chez les patients recevant Irinotecan/5-FU/AF seuls et en association avec le bevacizumab. Les concentrations de SN-38, métabolite actif de l'irinotecan, ont été analysées dans un sous-ensemble de patients (environ 30 par branche de traitement). Les concentrations de SN-38 étaient en moyenne 33 % plus élevées chez les patients recevant Irinotecan/5-FU/AF en association avec le bevacizumab, comparé à ceux recevant seulement Irinotecan/5-FU/AF. En raison d'une forte variabilité inter-patients et d'un échantillonnage limité, il n'est pas certain si l'augmentation des taux de SN-38 observée était due au bevacizumab. Il y avait une petite augmentation des effets indésirables suivants: diarrhée et leucopénie. Un nombre plus élevé de réductions de posologie a été rapporté chez les patients recevant Irinotecan/5-FU/AF en association avec le bevacizumab.

Les patients ayant présenté une diarrhée sévère, une leucopénie ou une neutropénie avec le bevacizumab doivent avoir une modification de posologie d'irinotecan comme décrit dans la rubrique 4.2.

4.6. Grossesse et allaitement

Il n'y a aucune information concernant l'utilisation d'irinotecan chez la femme enceinte. Chez le lapin et le rat, des effets embryotoxiques, fœtotoxiques et tératogènes ont été observés. Aussi, IRINOTECAN MYLAN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer recevant de l'irinotecan d'éviter toute grossesse et d'informer immédiatement leur médecin si elles venaient à être enceintes (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Des mesures contraceptives doivent être prises par les femmes en âge de procréer, ainsi que par les patients hommes, pendant le traitement et durant les 3 mois suivant l'arrêt du traitement.

Chez les rats qui allaitent, l'irinotecan marqué au C¹⁴ a été détecté dans le lait. Il n'existe pas de données relatives au passage de l'irinotecan dans le lait maternel humain. En conséquence, en raison du risque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par l'irinotecan (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou de troubles visuels pouvant se produire dans les 24 heures après l'administration d'irinotecan, et doivent éviter la conduite de véhicule ou l'utilisation d'une machine si de tels symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables détaillés dans cette rubrique concernent l'irinotecan. Aucune influence du cetuximab sur le profil de tolérance de l'irinotecan, et vice versa n'a été mise en évidence. En association avec le cetuximab, d'autres effets indésirables ont été rapportés et étaient ceux attendus avec le cetuximab (comme une éruption acnéïforme chez 88 % des patients). Par conséquent, se référer aussi au Résumé des Caractéristiques du Produit du cetuximab.

Pour avoir des informations sur les effets indésirables de l'association avec le bevacizumab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bevacizumab.

Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés à l'administration du chlorhydrate d'irinotecan trihydraté ont été rapportés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie, et de 145 patients traités par le chlorhydrate d'irinotecan trihydraté en association avec 5-FU/ AF toutes les 2 semaines à la dose recommandée de 180 mg/m².

Fréquence estimée: Très Fréquent (≥ 1/10); Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); Peu Fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); Très Rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée tardive

La diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration) constitue une toxicité dose-limitante de l'irinotecan.

En monothérapie:

Très Fréquent: une diarrhée sévère a été observée chez 20 % des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 14 % des cycles évaluables.

Le délai médian d'apparition de la première selle liquide est de 5 jours après la perfusion de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté.

En association:

Très Fréquent: une diarrhée sévère a été observée chez 13,1 % des patients qui ont suivi les recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère est retrouvée dans 3,9 % des cycles évaluables.

Peu Fréquent: des cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés dont un cas avec une documentation bactériologique (Clostridium difficile).

Nausées et vomissements

En monothérapie:

Très Fréquent: des nausées et vomissements sévères ont été observés chez environ 10 % des patients ayant reçu un traitement antiémétique.

En association:

Fréquent: une incidence moindre des nausées et vomissements sévères est observée (respectivement 2,1 % et 2,8 % des patients).

Déshydratation

Fréquent: des épisodes de déshydratation généralement associés à une diarrhée et/ou des vomissements ont été rapportés.

Peu Fréquent: de rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsus cardio-vasculaire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements

Autres événements gastro-intestinaux

Fréquent: une constipation relative à l'irinotecan et/ ou au lopéramide a été observée:

· en monothérapie: chez moins de 10 % des patients,

· en association: chez 3,4 % des patients traités.

Peu Fréquent: cas d'occlusion intestinale, d'iléus ou d'hémorragie gastro-intestinale

Rare: colites, incluant des typhlites, des colites ischémiques et ulcéreuses et des cas de perforations intestinales.

Des cas de pancréatite symptomatique ou asymptomatique ont été associés au traitement par irinotecan.

D'autres effets peu sévères incluent anorexie, douleurs abdominales et stomatite.

Troubles du système sanguin et lymphatique

La neutropénie constitue une toxicité dose limitante. La neutropénie était réversible et non cumulative; le délai médian d'apparition du nadir était de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.

En monothérapie:

Très Fréquent: la neutropénie a été observée chez 78,7 % des patients et est sévère (nombre de neutrophiles <500/mm³) dans 22,6 % des cas. Parmi les cycles évaluables, 18 % se compliquent d'une neutropénie <1000/mm³ dont 7,6 % d'une neutropénie < 500/mm³.

La récupération totale est en général atteinte le 22^ème jour.

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7 % des patients (8 % avec une hémoglobine < 80 g/l et 0,9 % avec une hémoglobine < 65 g/l).

Fréquent: une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère a été rapportée chez 6,2 % des patients et dans 1,7 % des cycles. Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 10,3 % des patients (2,5 % des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 5,3 % des patients (1,1 % des cycles), et ont entraîné 2 décès.

Une thrombocytopénie (< 100 000/mm³) a été observée chez 7,4 % des patients et 1,8 % des cycles dont 0,9 % des patients avec des plaquettes ≤ 50000 /mm3, soit 0,2 % des cycles. Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le 22ème jour.

En association:

Très Fréquent: une neutropénie a été observée chez 82,5 % des patients et a été sévère (nombre de neutrophiles <500/mm³) dans 9,8 % des cas. Parmi les cycles évaluables, 67,3 % se compliquent d'une neutropénie <1000/mm³ dont 2,7 % d'une neutropénie < 500/mm³. La récupération totale a été en général atteinte dans les 7 à 8 jours.

Une anémie a été rapportée chez environ 97,2 % des patients (2,1 % avec une hémoglobine < 80 g/l).

Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 32,6 % des patients et 21,8 % des cycles.

Aucune thrombocytopénie sévère n'a été observée (<50 000 mm³).

Un cas de thrombocytopénie périphérique avec anticorps antiplaquettes a été rapporté.

Fréquent: une fièvre accompagnée d'une neutropénie sévère a été rapportée chez 3,4 % des patients et dans 0,9 % des cycles.

Des épisodes infectieux sont survenus chez environ 2 % des patients (0,5 % des cycles), ont été associés à une neutropénie sévère chez environ 2,1 % des patients (0,5 % des cycles), et ont entraîné un décès.

Infections

Peu fréquent: des cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsus cardio-vasculaire ont été observés chez des patients atteints d'infection systémique.

Effets indésirables généraux et réactions au site d'injection

Syndrome cholinergique aigu

Fréquent: un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère a été observé chez 9 % des patients traités par monothérapie et chez 1,4 % des patients traités par association. Les principaux symptômes ont été définis par une diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels que crampes abdominales, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, refroidissement, malaise, vertige, troubles visuels, myosis, larmoiement et hypersalivation survenant pendant ou dans les 24 heures suivant l'administration de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté. Les symptômes ont cédé à l'administration d'atropine (voir rubrique 4.4).

L'asthénie sévère a été observée chez moins de 10 % des patients traités par monothérapie et chez 6,2 % des patients traités par association. L'imputabilité à l'irinotecan n'a pas été clairement établie.

Une fièvre isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévère est survenue chez 12 % des patients traités par monothérapie et chez 6,2 % des patients traités par association.

Peu fréquent: des réactions modérées au site d'injection ont été rapportées, bien que rares.

Troubles cardiovasculaires

Rare: hypertension pendant ou suivant la perfusion.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Peu Fréquent: pathologie pulmonaire interstitielle avec infiltrats pulmonaires. Des effets précoces tels que dyspnée ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Atteintes cutanées et sous-cutanées

Très Fréquent: alopécie réversible.

Peu Fréquent: réactions cutanées d'intensité modérée.

Troubles du système immunitaire

Peu Fréquent: réactions allergiques d'intensité modérée.

Rare: réactions de type anaphylactique/anaphylactoïde.

Troubles musculo-squelettiques et des tissus connectifs

Rare: des effets précoces tels que contraction musculaire ou crampes et paresthésies ont été rapportés.

Examens biologiques

Très Fréquent: en association, une élévation sérique transitoire (grade 1 et 2) des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines ou bilirubine a été observée chez 15 %, 11 %, 11 % et 10 % des patients respectivement, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Des grades 3 transitoires ont été observés chez 0 %, 0 %, 0 % et 1 % des patients respectivement. Aucun grade 4 n'a été observé.

Fréquent: en monothérapie, une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques soit des transaminases, soit des phosphatases alcalines, soit de la bilirubine est observée respectivement chez 9,2 %, 8,1 % et 1,8 % des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques de créatinine ont été observée chez 7,3 % des patients.

Rare: hypokaliémie et hyponatrémie principalement liées à une diarrhée et des vomissements.

Très rare: élévation de l'amylase sérique et/ou de la lipase sérique.

Troubles du système nerveux

Très rare: troubles du langage transitoires associés aux perfusions d'irinotecan.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosages pouvant être fatals à des doses supérieures approximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ont été rapportés. Les effets indésirables les plus fréquents ont été les neutropénies sévères et les diarrhées sévères. Il n'existe aucun antidote connu à l'irinotecan.

Des soins palliatifs doivent être apportés afin de prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complications infectieuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: autres agents antinéoplasiques, Code ATC: L01XX19.

Données expérimentales

L'irinotecan est un dérivé hémi-synthétique de la camptothécine. Il s'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. L'irinotecan est métabolisé par la carboxylestérase dans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN-38 qui s'est révélé plus actif que l'irinotecan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ou humaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotecan ou le SN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps du contact avec les cellules et est spécifique de la phase S.

In vitro, l'irinotecan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnus par la P-glycoprotéine MDR et exercent des effets cytotoxiques sur des lignées cellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

De plus, l'irinotecan possède un large spectre d'activité antitumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome du canal pancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotecan est également actif sur des tumeurs murines exprimant la P-glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistants à la vincristine ou à la doxorubicine).

Le principal effet pharmacologique de l'irinotecan non lié à son activité antitumorale est l'inhibition de l'acétylcholinestérase.

Données cliniques

En monothérapie

Des essais cliniques de phase II/III ont été conduits chez plus de 980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'un traitement antérieur par 5FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacité antitumorale de l'irinotecan a été évaluée chez 765 patients en progression documentée sous 5FU à l'entrée dans l'essai.

NA: Non Applicable

*:Différence statistiquement significative

Dans les essais de phase II, réalisés chez 455 patients traités par le schéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à 6 mois a été de 30 % et la survie médiane de 9 mois. Le temps médian jusqu'à progression était de 18 semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez 304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire, dont 193 patients à la dose de 125 mg/m², en perfusion intraveineuse de 90 minutes, 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans ces essais, le temps médian jusqu'à progression était de 17 semaines, et la survie médiane était de 10 mois. Un profil de tolérance similaire à celui du schéma toutes les 3 semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire, chez les 193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m². Le délai médian d'apparition de la première selle liquide était de 11 jours.

En association

Un essai de phase III a été réalisé chez 385 patients non prétraités pour un cancer colorectal métastatique recevant soit un schéma d'administration toutes les 2 semaines, (voir rubrique 4.2), soit un schéma d'administration hebdomadaire.

Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour 1, l'administration de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté à la dose de 180 mg/m² une fois toutes les 2 semaines est suivie d'une perfusion d'acide folinique (200 mg/m² en perfusion de 2 heures) et de 5-fluorouracile (400 mg/m² en bolus suivi par 600 mg/m² en perfusion de 22 heures).

Au jour 2, l'acide folinique et le 5-fluorouracile sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma. Dans le schéma hebdomadaire, l'administration de chlorhydrate d'irinotecan trihydraté à la dose de 80 mg/m² est suivie d'une perfusion d'acide folinique (500 mg/m² en perfusion de 2 heures), puis de 5-fluorouracile (2300 mg/m² en perfusion de 24 heures) pendant 6 semaines.

Dans l'essai d'association selon les 2 schémas décrits ci-dessus, l'efficacité de l'irinotecan a été évaluée chez 198 patients.

5FU: 5-fluorouracile

AF: Acide folinique

NS: Non significatif

*:Sur patients évaluables

Dans le schéma hebdomadaire, l'incidence des diarrhées sévères est de 44,4 % chez les patients traités par irinotecan en association avec 5FU/AF et de 25,6 % chez les patients traités par 5FU/AF seul. L'incidence des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles<500/mm3) est de 5,8% chez les patients traités par irinotecan en association avec 5FU/AF et 2,4 % chez les patients traités par 5FU/AF seul.

De plus, le temps médian de détérioration définitive du Performance Status est significativement plus long dans le groupe irinotecan en association que dans le groupe 5FU/AF seul (p=0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cet essai de phase III à l'aide du questionnaire EORTC QLQ-C30. La détérioration définitive survient constamment plus tardivement dans les groupes irinotecan. L'évolution du score global de Qualité de vie est légèrement meilleure dans le groupe irinotecan en association bien que non significative, montrant que l'irinotecan est efficace en association tout en conservant la qualité de vie.

En association avec le cetuximab

L'efficacité de l'association du cetuximab avec l'irinotecan a été étudiée dans 2 études cliniques. Au total, 356 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR, après échec récent d'un traitement cytotoxique à base d'irinotecan et ayant un indice de performance de Karnofsky d'au moins 60, mais la majorité des patients ayant reçu l'association avaient un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80.

EMR 62 202-007: cette étude randomisée a comparé l'association du cetuximab et de l'irinotecan (218 patients) avec le cetuximab en monothérapie (111 patients).

IMCL CP02-9923: cette étude à un bras, ouverte, a étudié l'association chez 138 patients.

Les données d'efficacité générées par ces études sont résumées dans le tableau suivant:

IC = intervalle de confiance, DCR = disease control rate, taux de contrôle de la maladie (patients avec réponse complète, réponse partielle ou stabilisation de la maladie pendant au moins 6 semaines), ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), OS = overall survival, durée de survie globale, PFS = progression-free survival, survie sans progression.

L'efficacité de l'association du cetuximab et de l'irinotecan était supérieure à celle du cetuximab en monothérapie en termes de taux de réponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et de survie sans progression (PFS). Dans l'essai clinique randomisé, aucun effet sur la durée de survie globale n'a été démontrée (Hazard ratio 0,91; p = 0,48).

En association avec le bevacizumab

Un essai de phase III randomisé, en double aveugle, activement contrôlé, a évalué le bevacizumab en association avec irinotecan/5FU/AF comme traitement de première ligne pour le carcinome métastatique du colon ou du rectum (Etude AVF2107g).

L'addition du bevacizumab à l'association irinotecan/5FU/AF a résulté en une augmentation statistiquement significative de la durée de vie globale. Le bénéfice clinique, tel que mesuré par la durée de vie globale, a été observé dans toutes les sous-populations de patients précités, incluant ceux définis par l'âge, le sexe, l'indice de performance, la localisation de la tumeur primaire, le nombre d'organes impliqués et la durée de la maladie métastasique. Voir également le Résumé des Caractéristiques du Produit du bevacizumab. Les résultats d'efficacité de l'étude AVF2107g sont résumés dans le tableau ci-dessous:

^a5 mg/kg toutes les 2 semaines.

^bpar rapport au groupe témoin.

Données pharmacocinétiques / pharmacodynamiques

L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec l'irinotecan (par ex. la leuconeutropénie et diarrhée) est en rapport avec l'exposition (AUC) à la molécule-mère et au métabolite SN38. Des corrélations significatives ont été observées entre la toxicité hématologique (diminution du taux des globules blancs et des polynucléaires neutrophiles au nadir) ou l'intensité de la diarrhée et les valeurs des aires sous la courbe (AUC) de l'irinotecan et de son métabolite SN 38 en monothérapie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Au cours d'un essai de phase I chez 60 patients traités par perfusions intraveineuses de 30 minutes à raison de 100 à 750 mg/m² toutes les 3 semaines, l'irinotecan a montré un profil d'élimination biphasique ou triphasique.

La clairance plasmatique moyenne est de 15 l/h/m² et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 157 l/m². La demi-vie plasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, est de 12 minutes, celle de la seconde phase de 2,5 heures et la demi-vie terminale de 14,2 heures.

Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 13,8 heures.

Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotecan et du SN-38, obtenus à la fin de la perfusion à la dose recommandée de 350 mg/m² sont respectivement de 7,7µg/ml et 56 ng/ml, avec des aires sous la courbe (AUC) correspondantes de 34 µh/ml et 451 ng.h/ml.

Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est généralement observée pour le SN-38.

Une étude pharmacocinétique de population a été réalisée, chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique et traités avec des doses et des schémas d'administration différents, au cours d'essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec un modèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dans l'étude de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition à l'irinotecan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la dose administrée de CPT-11; la pharmacocinétique est indépendante du nombre de cycles administrés et du schéma d'administration.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65 % pour l'irinotecan et de 95 % pour le SN-38.

L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le C₁₄ ont montré que plus de 50 % de la dose d'irinotecan administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33 % principalement dans les fécès via la bile et 22 % dans les urines.

Deux voies métabolisent chacune, au moins 12 % de la dose:

· l'hydrolyse par carboxylesterase avec formation du métabolite actif, le SN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'irinotecan), le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dans l'intestin,

· l'oxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouverture extérieure du noyau piperidine avec la formation d'APC (le dérivé de l'acide aminopentanoique) et de NPC (le dérivé de l'amine primaire) (voir section 4.5).

L'irinotecan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi par l'APC, le SN-38 glycuroconjugué et le SN-38. Seul le SN-38 possède une activité cytotoxique significative.

La clairance d'irinotecan est diminuée d'environ 40 % chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la LSN. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m² d'irinotecan entraîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez les patients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de 350 mg/m².

5.3. Données de sécurité préclinique

L'irinotecan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le test d'aberration chromosomique in vitro dans les cellules CHO ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis en évidence dans le test d'Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dose maximale de 150 mg/m² (dose qui est moins de la moitié de la dose recommandée chez l'Homme), aucune tumeur imputable au traitement n'a été rapportée 91 semaines après la fin du traitement.

Des études de toxicité à dose unique ou répétée avec l'irinotecan ont été réalisées chez la souris, le rat et le chien. Les principaux effets toxiques ont été relevés dans les systèmes hématopoïétiques et lymphatiques.

Chez le chien, une diarrhée tardive associée à une atrophie et une nécrose localisée de la muqueuse intestinale a été rapportée. Une alopécie a également été observée chez le chien. La sévérité de ces effets était dose-dépendante et réversible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sorbitol E420, acide lactique, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Solution pour perfusion:

Après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml) ou dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml), la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C et à 25°C, à l'abri de la lumière.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C et dans l'emballage d'origine.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du produit dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 2 ml (verre brun de type I) d'irinotecan (40 mg/2 ml) avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et une capsule (type flip off). Boîtes de 1, 5, 10 et 20 flacons.

Flacon de 5 ml (verre brun de type I) d'irinotecan (100 mg/5 ml) avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et une capsule (type flip off). Boîtes de 1, 5, 10 et 20 flacons.

Flacon de 15 ml (verre brun de type I) d'irinotécan (300 mg/15 ml) avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et une capsule (type flip off). Boîtes de 1, 5, 10 et 20 flacons.

Flacon de 25 ml (verre brun de type I) d'irinotécan (500 mg/ 25 ml) avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle et une capsule (type flip off). Boîtes de 1, 5, 10 et 20 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Comme tous les agents antinéoplasiques, l'irinotecan doit être préparé et manipulé avec précaution. Il est indispensable d'utiliser des lunettes de protection, un masque et des gants.

En cas de contact cutané avec la solution d'irinotecan à diluer ou à perfuser, laver immédiatement et soigneusement à l'eau et au savon.

En cas de contact d'une muqueuse avec la solution d'irinotecan à diluer ou à perfuser, rincer immédiatement à l'eau.

Préparation de la solution à perfuser

Comme pour tout autre médicament injectable, la solution d'IRINOTECAN pour perfusion DOIT ETRE PREPAREE DE FACON ASEPTIQUE.

En cas de présence d'un précipité dans les flacons ou dans la solution diluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques de traitement des agents cytotoxiques.

A l'aide d'une seringue appropriée, prélever dans le(s) flacon(s) la quantité voulue de solution d'IRINOTECAN en veillant à respecter les conditions d'asepsie. Diluer ensuite cette solution d'irinotecan dans une poche ou un flacon de perfusion de 100 à 250 ml contenant soit une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml), soit une solution glucosée à 5 % (50 mg/ml), afin d'obtenir une concentration entre 4,62 mg/ml et 0,81 mg/ml.

Administrer par perfusion IV.

Elimination des déchets

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 574 428-3 ou 34009 574 428 3 5: flacon de 2 ml (verre brun). Boîte de 1.

· 574 430-8 ou 34009 574 430 8 5: flacon de 2 ml (verre brun). Boîte de 5.

· 574 431-4 ou 34009 574 431 4 6: flacon de 2 ml (verre brun). Boîte de 10.

· 574 432-0 ou 34009 574 432 0 7: flacon de 2 ml (verre brun). Boîte de 20.

· 574 433-7 ou 34009 574 433 7 5: flacon de 5 ml (verre brun). Boîte de 1.

· 574 434-3 ou 34009 574 434 3 6: flacon de 5 ml (verre brun). Boîte de 5.

· 574 436-6 ou 34009 574 436 6 5: flacon de 5 ml (verre brun). Boîte de 10.

· 574 437-2 ou 34009 574 437 2 6: flacon de 5 ml (verre brun). Boîte de 20.

· 575 781-9 ou 34009 575 781 9 0: flacon de 15 ml (verre brun). Boîte de 1.

· 575 782-5 ou 34009 575 782 5 1: flacon de 15 ml (verre brun). Boîte de 5.

· 575 783-1 ou 34009 575 783 1 2: flacon de 15 ml (verre brun). Boîte de 10.

· 575 784-8 ou 34009 575 784 8 0: flacon de 15 ml (verre brun). Boîte de 20.

· 575 785-4 ou 34009 575 785 4 1: flacon de 25 ml (verre brun). Boîte de 1.

· 575 786-0 ou 34009 575 786 0 2: flacon de 25 ml (verre brun). Boîte de 5.

· 575 787-7 ou 34009 575 787 7 0: flacon de 25 ml (verre brun). Boîte de 10.

· 575 788-3 ou 34009 575 788 3 1: flacon de 25 ml (verre brun). Boîte de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.