RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 04/05/2011

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OXALIPLATINE MYLAN 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Oxaliplatine ......................................................................................................................................... 5 mg

Pour 1 ml de solution reconstituée.

Flacon de 50 mg: chaque flacon de 30 ml contient 50 mg d'oxaliplatine à reconstituer dans 10 ml de solvant.

Flacon de 100 mg: chaque flacon de 50 ml contient 100 mg d'oxaliplatine à reconstituer dans 20 ml de solvant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre lyophilisée blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) est indiqué dans:

· Le traitement adjuvant du cancer du colon au stade III (stade C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale.

· Le traitement des cancers colorectaux métastatiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage.

Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local (voir rubrique 6.6).

Posologie

RESERVE A L'ADULTE

La dose recommandée de l'oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m² par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines pendant 12 cycles (6 mois).

La dose recommandée de l'oxaliplatine dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques est de 85 mg/m² par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines.

La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique 4.4).

L'administration de l'oxaliplatine doit toujours précéder celle des fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).

L'oxaliplatine est administré en perfusion I.V. de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml correspond à la concentration la plus élevée observée en pratique clinique pour une dose de 85 mg/m² d'oxaliplatine.

L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5-fluorouracile (5-FU) en perfusion continue. Pour le traitement répété toutes les 2 semaines, un schéma avec le 5-fluorouracile (5-FU) en bolus et en perfusion continue a été utilisé.

Populations à risque

· Insuffisants rénaux:
L'oxaliplatine, n'a pas été étudié chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubrique 4.3).
Chez les patients présentant une altération modérée de la fonction rénale, le traitement peut être initié à la dose normalement recommandée (voir rubrique 4.4). Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les patients avec une faible altération de la fonction rénale.

· Insuffisants hépatiques:
Dans une étude de phase I incluant des patients avec divers degrés d'insuffisance hépatique, la fréquence et la sévérité des affections hépato-biliaires sont apparues reliées à la progression de la maladie et aux anomalies initiales de la fonction hépatique.
Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n'a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.

· Sujets âgés:
Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère de l'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) chez les sujets de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.

· Patients pédiatriques:
Il n'y a pas d'indication justifiant l'utilisation de l'oxaliplatine chez l'enfant. L'efficacité de l'oxaliplatine administré seul chez l'enfant présentant une tumeur solide n'a pas été établie (voir rubrique 5.1).

Mode d'administration

L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % (50 mg/ml), afin d'obtenir une concentration supérieure ou égale à 0,2 mg/ml, doit être perfusé par voie veineuse centrale ou par voie veineuse périphérique sur une durée de 2 à 6 heures et toujours préalablement au 5-fluorouracile (5-FU).

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

L'oxaliplatine doit être reconstitué puis dilué avant administration. Seule une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) doit être utilisée pour la reconstitution puis la dilution de la poudre (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients:

· ayant un antécédent d'hypersensibilité à l'oxaliplatine ou à l'excipient lactose monohydraté,

· qui allaitent,

· porteurs d'une insuffisance médullaire (neutrophiles <2x10⁹/l et/ou plaquettes <100x10⁹/l) avant le premier cycle de traitement,

· porteurs d'une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement,

· porteurs d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En raison d'informations limitées sur la tolérance chez les patients porteurs d'une altération modérée de la fonction rénale, le rapport bénéfice/risque pour le patient doit être évalué avant administration.

Dans cette situation, la fonction rénale doit faire l'objet d'une surveillance particulière et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité.

Les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenant du platine doivent faire l'objet d'une surveillance clinique particulière. En cas d'apparition de manifestations de type anaphylactique, interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique approprié. La ré-administration de l'oxaliplatine chez ces patients est contre-indiquée.

Des réactions croisées, d'évolution parfois fatale, ont été rapportée avec les produits contenant du platine.

En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local habituel entrepris.

La tolérance neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance particulière, notamment en cas d'association avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être pratiqué avant chaque administration puis périodiquement.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës (voir rubrique 4.8) durant ou dans les heures suivant une perfusion de deux heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de six heures.

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine doit être effectuée en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes:

· dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont douloureux, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant),

· si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant),

· si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu,

· lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption du traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra être envisagée.

Les patients doivent être informés de la possibilité de persistance des symptômes de neuropathies périphériques sensitives après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles, sont susceptibles de persister plus de 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.

La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique 4.8).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5-FU). Des cas isolés de pancréatite ont été rapportés.

En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 10⁹/l ou plaquettes < 50 x 10⁹/l), retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme doit être pratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle.

Les patients doivent être informés du risque de survenue de diarrhées/vomissements, de mucites/stomatites et de neutropénie, après l'administration d'oxaliplatine et de 5-flurorouracile (5-FU), et contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une prise en charge adaptée.

En cas de survenue de mucites/stomatites avec ou sans neutropénie, l'administration suivante sera reportée jusqu'à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5x10⁹/l.

L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (5-FU) (avec ou sans acide folinique (AF)), les toxicités propres au 5-fluorouracile (5-FU) doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

La survenue d'une diarrhée de grade 4 (OMS), d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1 x 10⁹/l) ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 10⁹/l) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile (5-FU), de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).

Devant l'apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu, jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle ou fibrose pulmonaire (voir rubrique 4.8).

En cas de résultats anormaux des tests de la fonction hépatique ou d'une hypertension portale qui ne résulterésultent manifestement pas de métastases hépatiques, la possibilité de très rares cas de troubles vasculaires hépatiques induits par le produit devra être prise en compte.

Pour l'utilisation chez la femme enceinte, se reporter à la rubrique 4.6.

Des effets génotoxiques ont été observés avec l'oxaliplatine lors d'études précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités avec l'oxaliplatine de ne pas procréer pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement ainsi que de demander conseil pour une conservation de sperme préalablement au traitement, l'oxaliplatine pouvant entraîner une infertilité irréversible.

Les femmes ne doivent pas devenir enceintes durant le traitement par l'oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m² d'oxaliplatine, immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile (5-FU), aucune modification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile (5-FU) n'a été observée.

In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation aux protéines plasmatiques de l'oxaliplatine n'a été observé avec les produits suivants: érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel, valproate de sodium.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à ce jour disponible chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été observée lors d'études effectuées chez l'animal.

En conséquence, l'oxaliplatine est déconseillé durant la grossesse et chez la femme en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives.

L'administration de l'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le fœtus et avec son consentement.

Des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine.

L'oxaliplatine pourrait avoir un effet négatif sur la fertilité (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, le traitement par l'oxaliplatine entraînant une augmentation du risque d'étourdissements, de nausées et de vomissements, et d'autres symptômes neurologiques affectant la démarche et l'équilibre, pourrait influer de façon mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Troubles visuels, notamment perte passagère de la vision (réversible à l'arrêt du traitement) pouvant avoir un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, les patients doivent être prévenus de ces possibles effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables les plus fréquents lors de l'association d'oxaliplatine avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) sont gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombopénie) et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive aiguë et dose-cumulative). Globalement, ces événements indésirables ont été plus fréquents et sévères avec oxaliplatine en association avec 5-FU/AF qu'avec 5-FU/AF seul.

Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues des études cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant (ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans le bras oxaliplatine + 5-FU/AF) et de l'expérience depuis la mise sur le marché.

Les fréquences mentionnées dans le tableau ont été définies en utilisant les critères suivants: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000), et de fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

De plus amples informations sont données après le tableau.

*Voir rubrique détaillée ci-dessous.

**Voir rubrique 4.4

⁺Très fréquent: allergies/réactions allergiques ayant lieu le plus souvent pendant la perfusion, d'évolution parfois fatale (Réactions allergiques fréquentes telles que rash cutané en particulier urticaire, conjonctivite, rhinite.

⁺⁺Réactions anaphylactiques fréquentes incluant bronchospasme, angiœdème, hypotension et choc anaphylactique.

L'apparition de réactions croisées d'évolution parfois fatale a été rapportée avec les sels de platine.

⁺⁺⁺Fièvres très fréquentes, rigor (tremblements) soit d'origine infectieuse (avec ou sans neutropénie fébrile), soit fièvre isolée probablement d'origine immunologique.

⁺⁺⁺⁺Des réactions au site d'injection incluant douleur locale, rougeur, gonflement et thrombose ont été rapportées.

L'extravasation peut également provoquer une douleur locale ainsi qu'une inflammation, pouvant être sévère et entraîner des complications incluant une nécrose, particulièrement lorsque l'oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (voir rubrique 4.4).

Atteintes hépato-biliaires

Très rare (< 1/10 000):

Syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie, également connu sous le nom de maladie veino-occlusive hépatique, ou anomalies histologiques en rapport avec ce type de syndrome, incluant péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative, fibrose périsinusoïdale. Les manifestations cliniques peuvent se traduire par une hypertension portale et/ou une augmentation des transaminases.

Très rare (< 1/10 000): Pancréatites.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare (< 1/10 000):

Nécrose tubulaire aiguë, néphrite interstitielle aiguë et insuffisance rénale aiguë.

Toxicité hématologique

Incidence par patient ( %), par grade

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée:

Syndrome hémolytique urémique.

Toxicité digestive

Incidence par patient ( %), par grade

Un traitement préventif et/ou curatif avec des agents antiémétiques puissants est indiqué.

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5-FU) (voir rubrique 4.4).

Affection du système nerveux

La toxicité limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agit essentiellement d'une neuropathie périphérique sensitive caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent jusque chez 95 % des patients traités. La durée de ces symptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, s'accroît avec la répétition de ceux-ci.

La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle nécessite, selon la durée des symptômes, l'ajustement de la dose, voire l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Cette gêne fonctionnelle, qui comprend des difficultés lors de l'exécution des gestes fins, est une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m² (soit 10 cycles) est d'environ 10 % et de 20 % pour une dose cumulée de 1020 mg/m² (soit 12 cycles).

Dans la majorité des cas, les signes neurologiques et la symptomatologie s'améliorent ou se résolvent totalement à l'arrêt du traitement.

Dans le traitement adjuvant du cancer du colon, 6 mois après l'arrêt du traitement, 87 % des patients n'ont plus de symptômes ou que des symptômes modérés. Après plus de 3 ans de suivi, environ 3 % des patients présentent soit des paresthésies persistantes localisées d'intensité modérée (2,3 %) soit des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles (0,5 %).

Des manifestations neurosensorielles aiguës ont été rapportées (voir rubrique 5.3). Elles débutent dans les heures suivant l'administration et surviennent souvent lors d'une exposition au froid. Elles se caractérisent habituellement par des paresthésies transitoires, des dysesthésies ou hypoesthésies. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée survient chez 1 % - 2 % des patients et se caractérise par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée/ sensation d'étouffement sans signe objectif de détresse respiratoire (sans cyanose, ni hypoxie) ou par laryngospasmes ou bronchospasmes (sans stridor ou sifflement);

Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, cette symptomatologie est rapidement réversible, même en l'absence de tout traitement. L'allongement de la durée de la perfusion dans les cycles suivants favorise la diminution de l'incidence de ce syndrome (voir rubrique 4.4).

Occasionnellement d'autres symptômes ont pu être observés: contracture de la mâchoire, spasmes musculaires, contractions musculaires involontaires, myoclonies, trouble de la coordination, démarche anormale, ataxie, trouble de l'équilibre, constriction de la gorge ou de la poitrine, oppression, gêne, douleur. De plus, des atteintes des nerfs crâniens peuvent être associées ou survenir isolément tel que ptose des paupières, diplopie, aphonie, dysphonie, enrouement parfois décrit comme une paralysie des cordes vocales, dysesthesie linguale ou une dysarthrie parfois décrite comme une aphasie, une névralgie du trijumeau, douleur faciale, oculaire, diminution de l'acuité visuelle, troubles du champ visuel.

D'autres symptômes neurologiques comme une dysarthrie, la disparition des réflexes ostéotendineux et un signe de Lhermitte ont été rapportés lors de traitement par oxaliplatine. Des cas isolés de névrites optiques ont été rapportés.

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée:

Convulsion et Syndrome de leuco-encéphalopthie postérieure réversible.

Réactions allergiques

Incidence par patient ( %), par grade

4.9. Surdosage

Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine.

En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue. Une surveillance hématologique doit être instaurée et un traitement symptomatique administré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: autres antinéoplasiques, composés à base de platine.

Code ATC: L01XA03.

L'oxaliplatine est un agent antinéoplasique, appartenant à une nouvelle classe de platines dans laquelle l'atome de platine est complexé avec un 1,2-diaminocyclohexane ("DACH") et un groupe oxalate. L'oxaliplatine est un énantiomère unique, le (SP-4-2)-[(1R, 2R)-Cyclohexane-1,2-diamine-kN,kN'] [ethanedioato(2-)-kO¹,kO²] platine. L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumoral in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux y compris des modèles de cancer colorectal de l'homme.

L'oxaliplatine s'est aussi montré efficace, in vitro et in vivo, dans différentes lignées résistant au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile (5-FU) a été mise en évidence in vitro et in vivo.

Les études sur le mécanisme d'action, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des ponts intra- et inter-brins entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN, cause de l'activité cytotoxique et antitumorale.

Chez les patients avec un cancer colorectal métastatique, l'efficacité d'oxaliplatine (85 mg/m² répété toutes les deux semaines) en association avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans trois études cliniques:

· en traitement de 1^ère ligne, dans l'étude de phase III EFC2962, comparative, en 2 bras, 420 patients étaient randomisés entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=210) et l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N=210),

· chez les patients prétraités, dans l'étude de phase III EFC4584, comparative, en 3 bras, 821 patients, réfractaires à l'association irinotecan (CPT-11) + 5-FU/acide folinique, étaient randomisés entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=275), l'oxaliplatine en monothérapie (N=275) et l'association oxaliplatine avec 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271),

· enfin, dans l'étude non contrôlée de phase II EFC2964, les patients, réfractaires au 5-FU/AF seul, étaient traités par l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).

Les deux études cliniques randomisées, EFC2962 en 1^ère ligne et EFC4584 chez les patients prétraités, ont démontré un taux de réponse significativement supérieur et une prolongation de la survie sans progression (PFS)/temps jusqu'à progression (TTP) comparé au traitement 5-FU/AF seul.

Dans l'étude EFC4584 réalisées chez des patients prétraités réfractaires, la différence de la médiane de survie globale (SG) n'a pas été statistiquement significative entre l'association oxaliplatine et 5-FU/AF.

Taux de réponse sous FOLFOX4 versus LV5FU2

NA: not applicable

Médiane de survie sans progression (PFS) / Médiane de temps jusqu'à progression (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2

NA*: non applicable

Médiane de survie globale (SG) sous FOLFOX4 versus LV5FU2

NA*: Non Applicable

Chez les patients prétraités (EFC4584), initialement symptomatiques, une amélioration significative des symptômes liés à la maladie a été constatée chez une proportion plus élevée de patients traités par oxaliplatine/5-fluorouracile/acide folinique par rapport à ceux traités par 5-fluorouracile/acide folinique seul (27,7 % vs 14,6 % p=0,0033).

Chez les patients non prétraités (EFC2962), il n'a pas été trouvé de différence statistiquement significative en termes de qualité de vie entre les deux groupes de traitement.

Cependant, les scores de qualité de vie étaient généralement meilleurs dans le groupe contrôle concernant l'état de santé globale et la douleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pour les nausées/vomissements.

Dans le cadre du traitement adjuvant, l'étude clinique MOSAIC de phase III EFC3313, comparative, 2246 patients étaient randomisés (899 stade II/B2 de Dukes et 1347 stade III/C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale du cancer du colon entre le 5-FU/acide folinique seul (LV5FU2, N=1123 (stade B2/C=448/675) et l'association oxaliplatine avec le 5-FU/acide folinique (FOLFOX4, N=1123 (stade B2/C=451/672).

EFC3313 - Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* sur la population globale

*Suivi médian à 44.2 mois (tous les patients suivi au moins 3 ans)

L'étude a démontré un avantage significatif global en survie sans maladie à 3 ans avec oxaliplatine en association avec 5-FU/acide folinique (FOLFOX4) par rapport au 5-FU/acide folinique seul (LV5FU2).

EFC3313 - Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* selon les stades de la maladie

*Suivi médian à 44.2 mois (tous les patients suivi au moins 3 ans)

Survie globale (analyse en ITT):

Au moment de l'analyse de la survie sans maladie à 3 ans, critère principal de l'étude MOSAIC, 85,1 % des patients étaient toujours vivants dans le bras FOLFOX4 versus 83,8 % dans le bras LV5FU2. Cela se traduit par une réduction globale du risque de mortalité de 10 % en faveur du FOLFOX4 sans atteindre la significativité statistique (hazard ratio=0,90).

Les chiffres sont de 92,2 % versus 92,4 % dans le sous-groupe du stade II (B2 de Dukes) (hazard ratio=1,01) et de 80,4 % versus 78,1 % dans le sous-groupe du stade III (C de Dukes) (hazard ratio=0,87) respectivement pour FOLFOX4 et LV5FU2.

L'oxaliplatine administré seul a été évalué chez l'enfant dans 2 études de phase I (69 patients) et 2 études de phase II (90 patients). Un total de 159 patients pédiatriques (âgés de 7 mois à 22 ans) présentant des tumeurs solides ont été traités. L'efficacité de l'oxaliplatine administré seul, dans la population traitée n'a pas été établie. Le recrutement de ces 2 études de phase II a été arrêté en raison de l'absence de réponse de la tumeur.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifs n'ont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré, c'est-à-dire de l'ensemble des formes de platine non-conjugué, actif et inactif, après perfusion de deux heures de 130 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles, sont présentés dans le tableau ci-dessous:

Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine estimé en ultrafiltrat après l'administration de doses multiples de 85 mg/m² d'oxaliplatine répétées toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² d'oxaliplatine répétées toutes les 3 semaines.

Valeurs moyennes AUC_0-48, et C_max calculées sur le cycle 3 (85 mg/m²) ou sur le cycle 5 (130 mg/m²).

Valeurs moyennes AUC, V_ss, CL, et CL_R0-48 calculées sur le cycle 1.

Valeurs C_finale, C_max, AUC, AUC_0-48, V_ss et CL calculées par une analyse non compartimentale.

t1/2α, t1/2β, et t1/2γ: calculés par une analyse compartimentale (cycles1-3 combinés).

Au terme d'une perfusion de 2 h, 15 % du platine administré sont retrouvés dans la circulation systémique, les 85 % restants étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à l'origine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m² toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² toutes les 3 semaines et un état d'équilibre a été atteint au cycle 1 dans ce milieu; la variabilité inter- et intra-individuelle est, en général, faible.

In vitro, les métabolites résultent d'une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450 n'a été mise en évidence.

L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez l'homme; la substance active intacte n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'une perfusion de 2 h. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine et, à des temps plus tardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulation systémique.

Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures suivant l'administration.

Au 5^e jour, environ 54 % de la dose est retrouvée dans les urines et moins de 3 % dans les fèces.

Une diminution significative de la clairance de 17,6±2,18 l/h à 9,95±1,91 l/h chez les insuffisants rénaux a été observée avec une diminution statistiquement significative du volume de distribution de 330±40,9 à 241±36,1 l.

L'effet d'une insuffisance rénale sévère sur la clairance du platine n'a pas été étudié.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les organes cibles identifiés dans les espèces utilisées en préclinique (souris, rat, chien et/ou singe) dans des études à dose unique et à doses répétées comprenaient la moëlle osseuse, l'appareil digestif, les reins, les testicules, le système nerveux et le cœur. Les toxicités sur les organes cibles chez l'animal sont similaires à celles observées avec les autres médicaments à base de platines et les autres cytotoxiques, qui interagissent avec l'ADN, utilisés dans le traitement des cancers chez l'homme sauf au niveau du cœur. Les effets sur le cœur, comprenant des anomalies électrophysiologiques avec une fibrillation ventriculaire létale, n'ont été observés que chez le chien. La cardiotoxicité est considérée comme spécifique au chien non seulement car elle n'a été observée que chez le chien, mais aussi parce que les doses similaires aux doses létales chez le chien (150 mg/m²) ont été bien tolérées chez l'homme. Les études précliniques effectuées sur des neurones sensitifs de rats suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus dus à l'oxaliplatine pourraient être reliés à une interaction avec les canaux Na⁺ voltages-dépendants.

L'oxaliplatine est mutagène et clastogène sur des cellules de mammifère et a montré une toxicité embryo-fœtale chez le rat. Bien qu'aucune étude du pouvoir carcinogène n'ait été réalisée, l'oxaliplatine est considéré comme étant probablement carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté.

6.2. Incompatibilités

Le produit dilué ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion. Selon les instructions pour l'utilisation décrites dans la rubrique 6.6, l'oxaliplatine peut-être co-administré avec de l'acide folinique (AF) via une tubulure de perfusion en Y?

· NE PAS associer à des solutions ou des médicaments alcalins, notamment le 5-fluorouracile (5-FU), les préparations d'acide folinique (AF) contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les solutions et médicaments alcalin(e)s altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine (voir rubrique 6.6).

· NE PAS reconstituer ou diluer l'oxaliplatine avec des solutions salines ou d'autres solutions contenant des ions chlorure (incluant les chlorures de calcium, potassium ou sodium).

· NE PAS mélanger à d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion (voir rubrique 6.6. pour les instructions concernant l'administration simultanée avec l'acide folinique (FA)).

· NE PAS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Solution reconstituée dans le flacon d'origine:

D'un point de vue microbiologique et chimique, la solution reconstituée doit être diluée immédiatement.

Solution pour perfusion:

Après dilution de la solution reconstituée dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml), la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 48 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre transparent de type I) de 30 ml de poudre d'oxaliplatine (50 mg), avec bouchon en bromobutyle muni d'une capsule (Type flip-off).

Flacon (verre transparent de type I) de 50 ml de poudre d'oxaliplatine (100 mg), avec bouchon en bromobutyle muni d'une capsule (Type flip-off).

Présentation: boîtes de 1, 2, 3, 5, 10 ou 50 flacon(s).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Comme pour tout agent potentiellement toxique, l'oxaliplatine doit être manipulé et préparé avec précaution.

Instructions pour la manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel de santé nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule, conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.

Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Voir rubrique « Elimination des déchets » ci-après.

En cas de contact cutané avec la poudre d'oxaliplatine, la solution reconstituée ou la solution à perfuser, rincer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

En cas de contact d'une muqueuse avec la poudre d'oxaliplatine, la solution reconstituée ou la solution à perfuser, rincer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/18 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Précautions particulières d'administration

· NE PAS employer de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

· NE PAS administrer non dilué.

· Seule une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution. NE PAS reconstituer ou diluer pour la perfusion avec des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

· NE PAS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion. NE PAS mélanger à des solutions ou à des médicaments alcalins, en particulier le 5-fluorouracile (5-FU), les préparations d'acide folinique (AF) contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine.

Instruction pour l'utilisation avec l'acide folinique (AF) (tel que le folinate de calcium ou le folinate disodique):

Une perfusion intraveineuse d'oxaliplatine à 85 mg/m² dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) est administrée en même temps qu'une perfusion intraveineuse d'acide folinique (AF) dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml), pendant 2 à 6 heures, en utilisant une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le site d'injection. Ces deux médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique (AF) ne doit pas contenir du trométamol en tant qu'excipient et doit seulement être dilué dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) isotonique, jamais dans des solutions alcalines ou des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

Instruction pour l'utilisation avec le 5-Fluorouracile (5-FU):

L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).

Après administration de l'oxaliplatine, rincer la tubulure et administrer ensuite le 5-Fluorouracile (5-FU).

Pour une information supplémentaire sur les médicaments associés à l'oxaliplatine, voir le résumé des caractéristiques du produit du fabricant correspondant.

· N'UTILISER QUE les solvants recommandés (voir ci-après).

· Toute solution reconstituée présentant des traces de précipitation ne doit pas être administrée et sera détruite conformément aux exigences réglementaires relatives à l'élimination des déchets toxiques (voir ci-après).

Reconstitution de la solution

· L'eau pour préparations injectables ou une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) doit être utilisée pour reconstituer la solution.

· Pour un flacon de 50 mg: ajouter 10 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.

· Pour un flacon de 100 mg: ajouter 20 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.

D'un point de vue microbiologique et chimique, la solution reconstituée doit être diluée immédiatement dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml).

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

Dilution pour perfusion intraveineuse

Retirer la quantité nécessaire de la solution reconstituée à partir du flacon et ensuite diluer avec 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml. Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml), la stabilité physique et chimique a été démontrée pendant 48 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

D'un point de vue microbiologique, la préparation pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée (voir chapitre « Elimination des déchets » ci-après).

NE JAMAIS utiliser de solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium ni pour la reconstitution ni pour la dilution.

La compatibilité de la solution pour perfusion d'oxaliplatine a été testée avec des sets d'administration types à base de PVC.

Perfusion

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile (5-FU), la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle de 5-fluorouracile (5-FU).

Elimination des déchets

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la reconstitution, la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 570 473-4: 50 mg de poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

· 570 474-0: 50 mg de poudre en flacon (verre). Boîte de 2.

· 570 475-7: 50 mg de poudre en flacon (verre). Boîte de 3.

· 570 476-3: 50 mg de poudre en flacon (verre). Boîte de 5.

· 570 478-6: 50 mg de poudre en flacon (verre). Boîte de 10.

· 570 479-2: 50 mg de poudre en flacon (verre). Boîte de 50.

· 570 480-0: 100 mg de poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

· 570 481-7: 100 mg de poudre en flacon (verre). Boîte de 2.

· 570 482-3: 100 mg de poudre en flacon (verre). Boîte de 3.

· 570 484-6: 100 mg de poudre en flacon (verre). Boîte de 5.

· 570 485-2: 100 mg de poudre en flacon (verre). Boîte de 10.

· 570 486-9: 100 mg de poudre en flacon (verre). Boîte de 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.