RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 25/11/2010

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SPORANOX 10 mg/ml, solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Itraconazole ....................................................................................................................................... 1,00 g

Pour 100 ml de solution.

1 mesure de 10 ml de solution correspond à 100 mg d'itraconazole.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est indiqué dans le traitement des candidoses orales et/ou œsophagiennes chez les patients infectés par le VIH.

4.2. Posologie et mode d'administration

Afin d'assurer une absorption optimale, la prise de ce médicament doit s'effectuer en dehors des repas.

La solution doit être laissée en contact avec la bouche pendant quelques instants (environ 20 secondes), puis avalée. Ne pas rincer après avoir avalé (il est recommandé aux patients de s'abstenir de toute prise alimentaire pendant au moins 1 heure après l'administration).

Traitement des candidoses orales et/ou œsophagiennes: 200 mg (2 mesurettes) par jour de préférence en 2 prises, ou éventuellement en 1 prise pendant 1 semaine. En l'absence de réponse après 1 semaine, le traitement doit être poursuivi pendant une semaine supplémentaire.

Traitement des candidoses orales et/ou œsophagiennes résistantes au fluconazole: 100 à 200 mg (1 à 2 mesurettes) 2 fois par jour pendant 2 semaines. En l'absence de réponse après deux semaines de traitement, le traitement doit être poursuivi pendant 2 semaines supplémentaires. En l'absence de signes d'amélioration clinique, la dose de 400 mg par jour ne doit pas être utilisée pendant une durée supérieure à 14 jours.

Utilisation chez l'enfant:

Se reporter à la rubrique 4.4.

Utilisation chez le sujet âgé et chez l'insuffisant rénal ou hépatique:

Se reporter à la rubrique 4.4.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est CONTRE-INDIQUE dans les cas suivants:

· Chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des composants du produit,

· En association avec les alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteurs, le bépridil, le cisapride, la mizolastine, le pimozide, l'atorvastatine, la simvastatine, le sertindole, le triazolam, le vardénafil (chez l'homme de plus de 75 ans).

· L'allaitement est contre- indiqué si le nourrisson est traité par cisapride (voir rubrique 4.6).

· SPORANOX, solution buvable ne doit pas être administré aux patients ayant une dysfonction ventriculaire démontrée tels qu'une insuffisance cardiaque congestive ou des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive sauf en cas d'infections sévères ou mettant en jeu le pronostic vital. (cf. rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

· De très rares cas de toxicité hépatique grave, incluant quelques cas d'insuffisance hépatique aiguë d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients traités par SPORANOX. La plupart de ces cas sont survenus chez des patients ayant une maladie hépatique pré-existante, traités pour mycoses systémiques, ayant des pathologies concomitantes et/ou traités par d'autres médicaments hépatotoxiques. Quelques patients ne présentaient pas de facteurs de risque patents de maladie hépatique. Quelques cas ont été observés au cours du 1^er mois de traitement, et pour certains au cours de la 1^ère semaine de traitement. Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique chez les patients traités par SPORANOX. Les patients doivent être informés qu'ils doivent avertir très rapidement leur médecin en cas d'apparition de signes et de symptômes suggérant une atteinte hépatique en particulier anorexie, nausées, vomissements, asthénie, douleurs abdominales ou urines foncées. En cas de survenue de l'un de ces symptômes, le traitement doit être immédiatement interrompu et des examens de la fonction hépatique doivent être réalisés.

· Chez les patients qui présentent une élévation des enzymes hépatiques ou une maladie hépatique active, ou chez qui d'autres médicaments ont déjà entraîné une toxicité hépatique, le traitement ne sera instauré que si l'avantage escompté l'emporte sur le risque d'atteinte hépatique. Dans ce cas, la surveillance des enzymes hépatiques est nécessaire.
Une étude réalisée chez le volontaire sain avec SPORANOX IV a montré une diminution transitoire asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche; se résolvant avant la perfusion suivante. La signification clinique de cette observation, pour les formes orales, n'est pas connue.
L'itraconazole a montré un effet inotrope négatif et SPORANOX a été associé à des cas d'insuffisance cardiaque après administration par voie orale.
Dans les notifications spontanées, les insuffisances cardiaques ont été plus fréquemment rapportées lorsque la dose journalière totale d'itraconazole était de 400 mg par rapport à une dose journalière totale plus faible, ce qui suggère que le risque d'insuffisance cardiaque peut être dose-dépendant.
SPORANOX ne doit être utilisé chez des patients présentant une insuffisance cardiaque congestive ou des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive que si le bénéfice est nettement supérieur aux risques.
L'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque doit prendre en compte des facteurs tels que la sévérité de l'indication, la posologie (i.e. la dose totale journalière) et les facteurs de risques individuels d'insuffisance cardiaque congestive. Ces patients doivent être informés des signes et symptômes de l'insuffisance cardiaque congestive, doivent être traités avec précautions et doivent faire l'objet d'un suivi des signes et symptômes de l'insuffisance cardiaque congestive au cours du traitement. Si de tels signes ou symptômes apparaissent au cours du traitement, SPORANOX doit être arrêté.
Les inhibiteurs calciques peuvent avoir des effets inotropes négatifs qui peuvent s'ajouter à ceux de l'itraconazole; l'itraconazole peut inhiber le métabolisme des inhibiteurs calciques. En conséquence, la prudence s'impose en cas de co-administration d'itraconazole et d'inhibiteurs calciques.

· Ce médicament contient du sorbitol. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).

· L'allaitement est déconseillé en cas de traitement par ce médicament.

Ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE dans les cas suivants:

· en association avec l'alfuzosine, le busulfan, la buspirone, l'ébastine, l'halofantrine, les immunosuppresseurs, l'irinotécan, la lercanidipine, la luméfantrine, le midazolam per os, la quétiapine, la quinidine, le tacrolimus, la toltérodine, le vardénafil (chez l'homme jusqu'à 75 ans) et les vinca-alcaloïdes cytotoxiques.

Précautions d'emploi

Insuffisance rénale:

L'itraconazole n'est pratiquement pas extrait par hémodialyse ou dialyse rétropéritonéale.

Les données disponibles sur l'utilisation de l'itraconazole par voie orale chez des patients insuffisants rénaux sont limitées. La prudence est recommandée lors de l'administration de ce médicament à cette population de patients (cf. rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique:

Les données disponibles sur l'utilisation de l'itraconazole par voie orale chez des patients insuffisants hépatiques sont limitées. La prudence est recommandée lors de l'administration de ce médicament à cette population de patients (cf. rubrique 5.2).

Il est préférable de ne pas administrer d'itraconazole aux patients présentant une pathologie hépatique lors de traitement par d'autres médicaments sauf si le rapport bénéfice/risque le justifie.

Utilisation chez l'enfant:

Les données cliniques disponibles chez l'enfant étant en fait limitées, ce médicament ne sera utilisé chez ces patients que si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel.

Sujet âgé:

Les données cliniques étant limitées chez le sujet âgé, ce médicament ne sera utilisé chez ces patients que si le bénéfice attendu l'emporte sur les risques potentiels.

Sujets neutropéniques, VIH+:

Les concentrations à l'état stationnaire sont généralement plus faibles chez les immunodéprimés et justifient l'utilisation de posologies élevées (400 mg/jour). La surveillance des concentrations plasmatiques peut être utile en début de traitement surtout s'il existe des éléments susceptibles de modifier l'absorption (prise à jeun, réaction du greffon contre l'hôte, diarrhée, mucite), et en cas de suspicion d'échec.

Traitement des patients atteints de neutropénie sévère:

Ce médicament n'a pas été étudié chez les patients atteints de neutropénie sévère. Du fait de ses propriétés pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2), ce médicament n'est pas recommandé en initiation de traitement chez des patients présentant un risque immédiat de candidose systémique.

Immunodéprimés non VIH+:

il n'existe à ce jour que des données préliminaires chez ces patients.

Mucoviscidose:

Chez les patients atteints de mucoviscidose, une variabilité des concentrations plasmatiques d'itraconazole a été observée à l'état d'équilibre avec la solution buvable administrée à la posologie de 2,5 mg/kg 2 fois par jour. A l'état d'équilibre, des concentrations supérieures à 250 ng/ml ont été atteintes chez environ 50 % des patients de plus de 16 ans mais aucun patient de moins de 16 ans. En l'absence de réponse au traitement par SPORANOX 10 mg/ml, solution buvable, une alternative thérapeutique doit être envisagée.

Acidité gastrique:

L'absorption est modifiée lorsque l'acidité gastrique est réduite. Ce médicament doit être administré 2 heures avant ou 4 à 6 heures après un médicament diminuant l'acidité gastrique.

Chez les patients présentant une achlorhydrie en particulier patients atteints du SIDA ou patients recevant des suppresseurs de l'acidité gastrique (en particulier, anti-H₂, inhibiteurs de la pompe à protons), il est recommandé d'administrer ce médicament avec une boisson contenant du cola.

En cas d'apparition d'une neuropathie qui pourrait être imputée à ce médicament, il convient d'interrompre le traitement.

On ne dispose pas d'information relative à une hypersensibilité croisée entre l'itraconazole et d'autres antifongiques azolés. La prudence est de rigueur lorsque ce médicament est prescrit à des patients ayant présenté une hypersensibilité à d'autres azolés.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Certains médicaments possèdent la capacité d'inhiber fortement le cytochrome P450-3A4, une enzyme qui intervient dans le métabolisme de nombreux médicaments. Lorsque l'activité de cette enzyme est inhibée, elle n'est plus en mesure de métaboliser le médicament qui va alors s'accumuler. Si la marge thérapeutique de ce médicament est étroite et qu'il n'y a pas d'autre voie métabolique efficace, le risque d'observer une interaction cliniquement significative devient élevé.

Associations contre-indiquées

+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteurs

Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme), ou de poussées hypertensives.

+ Atorvastatine

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'atorvastatine).

+ Bépridil

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Cisapride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Mizolastine

Risque de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Pimozide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Sertindole

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Simvastatine

Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de la simvastatine).

+ Triazolam

Augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration importante de la sédation.

+ Vardénafil

Chez l'homme de plus de 75 ans: augmentation très importante des concentrations plasmatiques de vardénafil, avec risque d'hypotension sévère.

Associations déconseillées

+ Alfuzosine

Risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de l'alfuzosine et de ses effets indésirables.

+ Buspirone

Augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration importante de la sédation.

+ Busulfan

Avec le busulfan à fortes doses: doublement des concentrations de busulfan par l'itraconazole.

+ Ebastine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire chez les sujets prédisposés (syndrome du QT long congénital).

+ Halofantrine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre l'azolé antifongique. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

+ Immunosuppresseurs

Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique. En cas d'association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie.

+ Irinotécan

Risque de majoration des effets indésirables de l'irinotécan par augmentation des concentrations plasmatiques de son métabolite actif.

+ Lercanidipine

Risque majoré d'effets indésirables, notamment d'œdèmes, par diminution du métabolisme hépatique de la dihydropyridine.

+ Luméfantrine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le torsadogène associé. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

+ Midazolam per os

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation. Surveillance clinique et réduction de la posologie de midazolam en cas de traitement par l'azolé antifongique.

+ Quétiapine

Augmentation importante des concentrations de quétiapine, avec risque de surdosage.

+ Quinidine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes, ainsi que d'acouphènes et/ou de diminution de l'acuité auditive (cinchonisme), par diminution du métabolisme hépatique de la quinidine.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite et ECG.

+ Tacrolimus:

Augmentation possible des concentrations sanguines de tacrolimus (inhibition de son métabolisme intestinal) et de la créatininémie. Contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de tacrolimus et adaptation éventuelle de la posologie.

+ Toltérodine

Augmentation des concentrations de toltérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.

+ Vardénafil (chez l'homme jusqu'à 75 ans)

Augmentation très importante des concentrations plasmatiques de vardénafil, avec risque d'hypotension sévère.

+ Vinca-alcaloïdes cytotoxiques

Majoration de la neurotoxicité de l'antimitotique, par diminution de son métabolisme hépatique par l'itraconazole.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anti-coagulants oraux

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par l'itraconazole et 8 jours après son arrêt.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'itraconazole. Surveillance clinique. Si possible, dosages plasmatiques de l'itraconazole et adaptation éventuelle de sa posologie.

+ Buprénorphine

Augmentation des concentrations de buprénorphine par diminution de son métabolisme hépatique, avec risque de majoration de ses effets indésirables. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buprénorphine pendant le traitement par l'inhibiteur et, le cas échéant, après son arrêt.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation des concentrations sanguines de la ciclosporine (inhibition de son métabolisme) et de la créatininémie. Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de sa posologie pendant l'association et après son arrêt.

+ Darifénacine

Augmentation des concentrations de darifénacine, avec risque de majoration de ses effets indésirables.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de darifénacine.

+ Digoxine

Augmentation de la digoxinémie avec nausées, vomissements, troubles du rythme. Surveillance clinique et, s'il y a lieu, de l'ECG et de la digoxinémie avec adaptation de la posologie de la digoxine pendant le traitement par l'itraconazole et après son arrêt.

+ Dihydropyridines

Sauf avec la lercanidipine (association déconseillée), risque majoré d'effets indésirables notamment d'œdèmes, par diminution du métabolisme hépatique de la dihydropyridine. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la dihydropyridine pendant le traitement par l'itraconazole et après son arrêt.

+ Hydroquinidine

Risque d'acouphènes et/ou diminution de l'acuité auditive: cinchonisme lié à une diminution du métabolisme hépatique de l'antiarythmique par l'itraconazole. Surveillance des concentrations plasmatiques de l'antiarythmique et diminution éventuelle de sa posologie si nécessaire.

+ Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (sauf vardénafil)

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de la PDE5, avec risque d'hypotension. Débuter le traitement par l'inhibiteur de la PDE5 à la dose minimale en cas d'association avec l'itraconazole.

+ Inhibiteurs des tyrosine kinases

Risque de majoration des effets indésirables de l'inhibiteur de tyrosine kinase par diminution de son métabolisme. Surveillance clinique.

+ Midazolam IV

Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation. Surveillance clinique et réduction de la posologie de midazolam en cas de traitement par l'azolé antifongique.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Diminution des concentrations plasmatiques de l'itraconazole, avec risque d'inefficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne. Surveillance clinique et éventuellement biologique.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des deux anti-infectieux (induction enzymatique par la rifampicine et diminution de l'absorption intestinale par l'itraconazole).

+ Solifénacine

Augmentation des concentrations de solifénacine, avec risque de surdosage. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de solifénacine.

Associations à prendre en compte

+ Antisécrétoires antihistaminiques H₂

Diminution de l'absorption de l'azolé antifongique, par augmentation du pH intragastrique par l'antisécrétoire.

+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons

Diminution de l'absorption de l'azolé antifongique, par augmentation du pH intragastrique par l'antisécrétoire.

+ Corticoïdes inhalés (budésonide, fluticasone, mométasone)

Augmentation des concentrations plasmatiques du corticoïde par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur enzymatique, avec risque d'apparition d'un syndrome cushingoïde.

+ Dexaméthasone

Augmentation des concentrations plasmatiques de la dexaméthasone par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur enzymatique, avec risque d'apparition d'un syndrome cushingoïde.

+ Substrats à risque du CYP3A4

Majoration des effets indésirables propres à chaque substrat, avec conséquences souvent sévères.

+ Venlafaxine

Augmentation des concentrations de venlafaxine avec risque de surdosage.

+ Zolpidem

Légère augmentation des effets sédatifs du zolpidem.

+ Zopiclone

Légère augmentation des effets sédatifs de la zopiclone.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène. A ce jour, aucun effet malformatif particulier n'a été mis en évidence sur un effectif d'environ 500 patientes exposées au 1^er trimestre avec des traitements de courte durée. Cependant, compte-tenu des effets tératogènes mis en évidence chez l 'animal, par mesure de prudence, éviter de prescrire tout au long de la grossesse.

L'utilisation de l'itraconazole en traitement prolongé sera réservé, quel que soit le terme de la grossesse, aux cas mettant en jeu le pronostic vital maternel.

Allaitement

En raison du passage dans le lait, de l'itraconazole et compte-tenu de son profil d'effets secondaires, l'allaitement est déconseillé en cas de traitement par ce médicament.

Si l'enfant d'une mère qui doit prendre de l'itraconazole est déjà traité par cisapride, l'allaitement doit être impérativement suspendu pendant toute la durée du traitement maternel en raison d'un risque potentiel d'interaction chez l'enfant (torsades de pointes) (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun effet n'a été observé.

4.8. Effets indésirables

Effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques:

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques (données rassemblées) de SPORANOX 10 mg/ml solution buvable en comparaison au fluconazole, dans le traitement des candidoses oropharyngées et œsophagiennes. Tous les effets indésirables rapportés (avec une fréquence de 2 % ou plus) pour les patients traités par SPORANOX y sont présentés. Environ 44 % des patients traités par SPORANOX 10 mg/ml, solution buvable et environ 43 % des patients traités par le fluconazole ont présenté au moins un effet indésirable. Les effets indésirables sont présentés quel que soit le lien de causalité établi par l'investigateur.

Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation:

Les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation de SPORANOX (toutes formes) sont inclus dans le tableau 2.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100)

Rare (≥ 1/10000, < 1/1000)

Très rare (< 1/10000),

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Tableau 2: effets indésirables rapportés depuis la commercialisation de SPORANOX

4.9. Surdosage

Aucune donnée n'est disponible. En cas de surdosage, un traitement symptomatique sera appliqué.

Dans la première heure suivant l'administration, un lavage gastrique peut être réalisé. Du charbon activé peut être administré si nécessaire.

L'itraconazole n'est pas éliminé par hémodialyse. Il n'existe aucun antidote spécifique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTIMYCOSIQUE A USAGE SYSTEMIQUE

(J: Anti-infectieux généraux à usage systémique)

Code ATC: J02AC02.

L'itraconazole est un antifongique à large spectre de la classe des triazolés.

Des études in vitro ont montré que l'itraconazole inhibe, à des concentrations ≤ 0,025-0,8 µg/ml, le développement d'un grand nombre de champignons pathogènes chez l'homme, notamment: les dermatophytes (Trichophyton sp., Microsporum sp., Epidermophyton floccosum); les levures (candida spp., y compris C.albicans, et certaines espèces non albicans, Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp., Histoplasma spp.; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Pseudollescheria boydii; Penicillium marneffei, ainsi que sur d'autres levures et champignons filamenteux moins souvent rencontrés.

L'activité sur Candida krusei, Candida glabrata et Candida tropicalis est inconstante et ces espèces doivent être considérées comme résistantes dans l'attente de données in vitro concernant la souche en cause dans l'infection à traiter.

Les principaux types de champignons non inhibés par l'itraconazole sont: Zygomycetes (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. et Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. et Scopulariopsis spp.

Les études in vitro ont montré que l'itraconazole inhibe la synthèse de l'ergostérol dans la cellule fongique.

L'ergostérol est un constituant essentiel de la membrane fongique. L'effet antifongique résulte de l'inhibition de cette synthèse.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Caractéristiques pharmacocinétiques générales

La pharmacocinétique de l'itraconazole a été étudiée chez des volontaires sains, dans des populations particulières et chez des patients après administration uniques et répétées. De manière générale, l'itraconazole est bien absorbé. Le pic plasmatique est atteint 2 à 5 heures après administration orale. L'itraconazole est alors métabolisé de façon extensive en de nombreux métabolites. Le métabolite principal est l'hydroxy-itraconazole, métabolite actif, dont les taux plasmatiques sont environ 2 fois plus élevés que ceux de l'itraconazole. La demi-vie d'élimination terminale de l'itraconazole à la dose de 200 mg est d'environ 40 heures après administrations répétées. La pharmacocinétique de l'itraconazole n'est pas linéaire, montrant ainsi une accumulation plasmatique après administrations répétées. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 15 jours avec une valeur C_max d'environ 2 µg/ml après administration orale de 200 mg par jour. La clairance de l'itraconazole diminue aux doses élevées, du fait d'une saturation de son métabolisme hépatique. L'itraconazole est excrété sous forme de métabolites inactifs dans les urines (environ 35 %) et dans les fécès (environ 54 %).

Absorption

L'itraconazole est rapidement résorbé après administration orale. Le pic plasmatique du produit inchangé est atteint environ 2 à 5 heures après administration de la dose par voie orale.

La biodisponibilité absolue observée de l'itraconazole administré en présence de nourriture est d'environ 55 % et augmente de 30 % quand la solution buvable est administrée à jeun.

Dans certains groupes de patients, la biodisponibilité de l'itraconazole est diminuée d'un facteur 1,5 à 2,5 (sujet HIV, neutropénique, mycose systémique à Aspergillus) pouvant atteindre 3 à 5 (dialyse péritonéale, mycose systémique à Cryptococcus). L'ensemble de ces données se traduit par une très forte variabilité interindividuelle du paramètre biodisponibilité.

Distribution

La majorité de l'itraconazole est liée aux protéines plasmatiques (99,8 %) et plus particulièrement à l'albumine (99,6 % pour le métabolite hydroxylé). Il présente également une affinité pour les lipides. Seulement 0,2 % de l'itraconazole plasmatique est libre.

Le volume de distribution est élevé (700 l) et indique une large pénétration tissulaire associée à un fort tropisme cellulaire.

Le ratio des concentrations cérébrale/plasmatique est d'environ 1. La recapture par les tissus kératineux, et plus particulièrement par la peau est jusqu'à 4 fois plus importante que dans le plasma.

Biotransformation

L'itraconazole est métabolisé de façon extensive dans le foie en de nombreux métabolites. Le métabolite principal est l'hydroxy-itraconazole qui possède in vitro une activité antifongique comparable à celle de l'itraconazole. Les taux plasmatiques du métabolite hydroxylé sont environ 2 fois plus élevés que ceux de l'itraconazole.

Comme cela a été montré dans les études in vitro, le CYP3A4 est l'enzyme majoritairement impliquée dans le métabolisme de l'itraconazole.

Excrétion

L'itraconazole est éliminé sous forme de métabolites inactifs pour 35 % environ dans les urines en une semaine et environ 54 % dans les fécès. L'excrétion rénale du produit inchangé correspond à moins de 0,03 % de la dose administrée, alors que l'excrétion fécale du produit inchangé varie entre 3 et 18 % de la dose administrée.

Populations particulières

Insuffisants hépatiques

L'itraconazole est principalement métabolisé par le foie. Une dose unique (gélule de 100 mg) a été administrée par voie orale à 12 patients cirrhotiques et à 6 sujets sains de contrôle: la C_max, l'ASC et la demi-vie terminale de l'itraconazole ont été mesurées et comparées entre les groupes.

La C_max moyenne de l'itraconazole a été significativement réduite (près de 47 %) chez les patients cirrhotiques. La demi-vie d'élimination moyenne a été prolongée comparativement à celle des sujets sans insuffisance hépatique (37 vs 16 heures respectivement). L'exposition globale en itraconazole, calculée sur la base de l'ASC était similaire chez les patients cirrhotiques et chez les sujets sains. Les données sur l'utilisation à long terme de l'itraconazole chez des patients cirrhotiques ne sont pas disponibles (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisants rénaux

Les données disponibles sur l'utilisation de l'itraconazole par voie orale chez des patients insuffisants rénaux sont limitées. La prudence est recommandée lors de l'administration de ce médicament à cette population de patients.

5.3. Données de sécurité préclinique

Hydroxypropyl-β-cyclodextrine (HP-β-CD)

Chez la souris, le rat et le chien, les études de toxicité aiguë et de toxicité par administration réitérée montrent une importante marge de sécurité de l'HP-β-CD administrée par voies orale et intraveineuse. La majorité des effets observés sont de caractère adaptatif (modifications histologiques du tractus urinaire, ramollissement des fécès dû à une rétention osmotique aqueuse au niveau du gros intestin, activation du système phagocytaire mononucléaire) et montrent une réversibilité satisfaisante.

De légères modifications hépatiques ont été observées à des doses correspondant à 30 fois la dose d'HP-β-CD proposée en clinique. L'HP-β-CD n'a pas d'effets sur la fertilité, ni d'effets embryotoxiques ou tératogènes directs et est dépourvue d'effets mutagènes.

Dans l'étude de carcinogénèse chez le rat, une augmentation de l'incidence des néoplasmes du gros intestin (à 5000 mg/kg/jour) et du pancréas exocrine (à 500 mg/kg/jour) a été observée.

Chez le rat, le développement de tumeurs du pancréas est dû à l'effet mitogène de la cholécystokine.

Ce phénomène n'a pas été observé dans l'étude de cancérogénèse réalisée chez la souris, ni dans l'étude de toxicité à 12 mois chez le chien ou dans l'étude de 2 ans chez le singe cynomolgus femelle. La cholécystokine ne semble pas avoir d'effet mitogène chez l'homme.

Lorsque l'on tient compte des surfaces corporelles, l'exposition à l'HP-β-CD chez l'homme à la posologie initiale recommandée en clinique pour ce médicament correspond à environ 1,7 fois l'exposition observée à la dose la plus basse dans l'étude réalisée chez le rat.

Bien qu'hypothétique, la survenue d'une telle pathologie chez l'homme ne peut être totalement éliminée.

En conséquence, une surveillance de l'amylasémie chez les sujets traités à long terme (pendant plusieurs mois) paraît nécessaire.

Les études de segment II ont été réalisées chez le rat, la souris, le lapin.

Chez le rat, par gavage (10, 40, 160 mg/kg/jour de J6 à J16), embryotoxicité et tératogénicité dès 40 mg (encéphalocèles, acranie, ethmocéphalie, anomalies squelettiques). Maternotoxicité dès 40 mg/kg/jour.

Chez la souris, par gavage (10, 40, 160 mg/kg/jour de J6 à J16) embryotoxicité et tératogénicité à 160 mg/kg/j. Maternotoxicité à la plus forte dose.

Chez le lapin par gavage (5, 20, 80 mg/kg/jour de J6 à J18) pas d'effet embryotoxique ni tératogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxypropyl-bêta-cyclodextrine, sorbitol à 70 pour cent non cristallisable, propylèneglycol, acide chlorhydrique, arôme cerise 1, arôme cerise 2, caramel, saccharine sodique, hydroxyde de sodium, eau purifiée.

6.2. Incompatibilités

Sans objet

6.3. Durée de conservation

2 ans.

1 mois après ouverture du flacon.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

150 ml en flacon (verre brun) avec fermeture de sécurité enfant (polypropylène) et joint (PE) avec mesurette graduée -polypropylène.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Ce médicament est fourni en flacons pourvus d'un bouchon de sécurité à l'épreuve des enfants. Pour l'ouvrir: appuyer sur le bouchon de plastique tout en le dévissant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

JANSSEN-CILAG

1, rue Camille Desmoulins

TSA 91003

92787 ISSY LES MOULINEAUX Cedex 9

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 345 020-6: 150 ml en flacon (verre brun) avec mesurette graduée (polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I

Prescription initiale hospitalière annuelle.