RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 11/05/2009
PACLITAXEL EG 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 6 mg de paclitaxel
Un flacon de 5 ml contient 30 mg de paclitaxel
Un flacon de 16,7 ml contient 100 mg de paclitaxel
Un flacon de 25 ml contient 150 mg de paclitaxel
Un flacon de 50 ml contient 300 mg de paclitaxel
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer pour perfusion.
Solution claire, incolore à légèrement jaune, visqueuse.
4.1. Indications thérapeutiques
Cancer de l'ovaire
Le paclitaxel est indiqué en première intention dans le traitement chimiothérapeutique des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé ou résiduel (>1cm) après laparotomie initiale, en association avec le cisplatine.
Le paclitaxel est indiqué dans le traitement de seconde intention des cancers métastatiques de l'ovaire après échec du traitement standard à base de platine.
Cancer du sein
Le paclitaxel est indiqué en tant que traitement adjuvant lors de la prise en charge des patientes atteintes de cancer du sein avec envahissement ganglionnaire lymphatique, à la suite du traitement par anthracycline et cyclophosphamide (AC). Le traitement adjuvant par paclitaxel doit être considéré comme une alternative à l'administration prolongée du régime AC.
Le paclitaxel est indiqué dans le traitement initial des cancers du sein au stade localement avancé ou métastatique soit en association avec une anthracycline chez les patientes candidates à ce type de traitement soit combiné au trastuzumab chez les patientes présentant une surexpression du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER-2) à un niveau 3+ déterminée par immunohistochimie et pour lesquelles une anthracycline n'est pas indiquée (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Le paclitaxel en monothérapie est indiqué dans le traitement des cancers du sein métastatiques dont le traitement préalable a échoué ou chez les patientes chez qui un traitement standard à base d'anthracycline n'est pas indiqué.
Cancer bronchique non à petites cellules au stade avancé
Le paclitaxel est indiqué en association avec le cisplatine dans le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) chez les patients qui ne sont pas candidates à une chirurgie potentiellement curative et/ou à une radiothérapie.
Sarcome de Kaposi associé au SIDA
Le paclitaxel est indiqué chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA (SK) au stade avancé et dont le traitement préalable par anthracycline liposomale a échoué.
Des données d'efficacité limitées soutiennent cette indication, un résumé des études correspondantes est présenté à la rubrique 5.1.
4.2. Posologie et mode d'administration
La solution à diluer pour perfusion doit être diluée avant usage (voir rubrique 6.6) et ne doit être administrée que par voie intraveineuse.
Le paclitaxel devrait être perfusé à travers un filtre intégré constitué d'une membrane microporeuse d'un diamètre maximum de 0,22 µm (voir rubrique 6.6).
Avant le traitement de paclitaxel, une prémédication par les corticostéroïdes, les antihistaminiques et les antagonistes des récepteurs H2 doit être réalisée chez tous les patients, p.ex.:
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Médicament |
Dose |
Administration précédant la prise de paclitaxel |
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Dexaméthasone |
20 mg par voie orale *ou i.v. |
Pour une administration orale, environ 12 et 16 heures ou pour une administration i.v.: 30 à 60 minutes |
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diphenhydramine ** |
50 mg i.v. |
30 à 60 min |
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cimétidine or ranitidine |
300 mg i.v. |
30 à 60 min |
* 8 à 20 mg pour les patients atteints d'un syndrome de Kaposi (SK)
**ou un autre antihistaminique équivalent tel que la chlorphénamine
i.v. = intraveineux
Traitement de première intention du cancer de l'ovaire:
Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'investigation, l'association thérapeutique de paclitaxel et de cisplatine est recommandée.
En fonction de la durée de perfusion, deux doses de paclitaxel sont conseillées: 175 mg/m2 de paclitaxel administrés en perfusion intraveineuse sur une période de 3 heures suivis par 75 mg/m2 de cisplatine toutes les trois semaines, ou 135 mg/m2 de paclitaxel en perfusion sur 24 heures suivis par 75 mg/m2 de cisplatine avec un intervalle de 3 semaines entre les cycles (voir rubrique 5.1).
Traitement de seconde intention du cancer de l'ovaire:
La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2, administrée sur une période de 3 heures toutes les 3 semaines.
Chimiothérapie adjuvante du cancer du sein:
La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2 administrée sur une période de 3 heures toutes les 3 semaines et sur un total de quatre cycles, à la suite d'un traitement par AC.
Chimiothérapie de première intention du cancer du sein:
Lorsqu'il est associé à la doxorubicine (50 mg/m2), le paclitaxel doit être administré 24 heures après celle-ci. La dose recommandée de paclitaxel est de 220 mg/m2, administrée par voie intraveineuse sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre les cycles thérapeutiques (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Lorsqu'il est utilisé en association avec le trastuzumab, le paclitaxel est administré à la dose de 175 mg/m2 par voie intraveineuse sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre les cycles (voir rubrique 5.1). La perfusion de paclitaxel peut être débutée le jour suivant la première dose de trastuzumab ou immédiatement après les doses ultérieures de trastuzumab si la dose précédente de celui-ci a été bien tolérée (pour la posologie détaillée du trastuzumab, consulter le résumé des caractéristiques du trastuzumab).
Traitement de seconde intention du cancer du sein:
La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2, administrée sur une période de 3 heures, toutes les 3 semaines.
Traitement du CBNPC avancé:
La dose de paclitaxel recommandée est de 175 mg/m2, administrée sur une période de 3 heures, suivie de 80 mg/m2 de cisplatine toutes les 3 semaines.
Traitement du SK associé au SIDA:
La dose de paclitaxel recommandée est de 100 mg/m2, administrée par voie intraveineuse sur une période de 3 heures toutes les deux semaines.
Les différentes doses de paclitaxel devront être administrées en fonction de la tolérance individuelle du patient.
Le paclitaxel ne doit être réadministré que lorsque le taux de neutrophiles est ≥ 1.500/mm3 (≥ 1.000/mm3 pour les patients atteints du SK) et celui des plaquettes est ≥ 100.000/mm3 (≥ 75.000/mm3 pour les patients atteints du SK).
Chez les patients souffrant de neutropénie sévère (taux de neutrophiles < 500/mm3 pendant 7 jours) ou de neuropathie périphérique sévère, la dose de paclitaxel doit être réduite de 20 % (25 % chez les patients atteints du SK) pour les cycles suivants (voir rubrique 4.4).
Patient présentant une insuffisance hépatique:
On ne dispose pas de données adéquates permettant de recommander un ajustement posologique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par paclitaxel.
Paclitaxel STADA est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au paclitaxel ou à l'un des excipients, en particulier le ricinoléate de macrogolglycérol (voir rubrique 4.4).
Le paclitaxel est contre-indiqué au cours de la grossesse et de l'allaitement (voir rubrique 4.6) et ne devrait pas être utilisé chez les patients dont le taux initial de neutrophiles est <1.500/mm3 (<1.000/mm3 pour les patients atteints du SK).
Dans le SK, le paclitaxel est également contre-indiqué chez les patients présentant des infections concomitantes, graves et non contrôlées.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le paclitaxel ne doit être administré que sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience de l'utilisation d'agents chimiothérapeutiques. Etant donné que des réactions d'hypersensibilité sévères peuvent avoir lieu, un équipement de soutien médicamenteux approprié devra être disponible.
Les patients doivent recevoir une prémédication à base de corticostéroïdes, d'antihistaminiques et d'antagonistes H2 (voir rubrique 4.2).
L'administration de paclitaxel doit précéder celle de cisplatine lorsque ces substances sont utilisées de manière concomitante (voir rubrique 4.5).
Des réactions d'hypersensibilité sévères caractérisées par une dyspnée, une hypotension nécessitant un traitement, un dème angioneurotique et une urticaire généralisée sont observés chez <1 % des patients recevant du paclitaxel après une prémédication adéquate. Ces réactions sont probablement dues à une libération d'histamine. Dans les cas de réactions d'hypersensibilité sévères, la perfusion de paclitaxel devra être arrêtée immédiatement et un traitement symptomatique devra être instauré, le patient ne devant plus être réexposé au médicament.
La myélodépression (se manifestant surtout par une neutropénie) représente une toxicitélimitante. Des contrôles fréquents de la formule sanguine doivent être institués. Le traitement des patients ne doit être poursuivi que si le taux de neutrophiles atteint au moins un taux ≥ 1.500/mm3 (≥ 1.000/mm3 pour les patients atteints du SK) et que le taux de plaquettes soit 100.000/mm3 (≥ 75.000/mm3 pour les patients atteints du SK). Dans les études cliniques du SK, dans la majorité des cas, les patients ont reçu des facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF).
Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été rarement rapportés lors de l'administration d'une monothérapie à base de paclitaxel. Si les patients développent des troubles importants de la conduction durant la prise de paclitaxel, un traitement approprié et une surveillance cardiaque continue doivent être appliqués pendant les cycles thérapeutiques ultérieurs. Une hypotension, une hypertension et une bradycardie ont été observées lors de l'administration de paclitaxel; ces patients sont généralement asymptomatiques et ne nécessitent aucun traitement. Un monitorage fréquent des signes vitaux en particulier durant la première heure de la perfusion de paclitaxel est recommandé. Des effets cardiovasculaires sévères ont été observés plus fréquemment dans le CBNPC que dans le cancer du sein ou de l'ovaire. Un seul cas d'insuffisance cardiaque lié au paclitaxel a été noté dans une étude clinique chez des patients atteints de SK associé au SIDA.
Lorsque le paclitaxel est utilisé en association avec la doxorubicine ou le trastuzumab dans le cadre du traitement initial du carcinome mammaire métastatique, une attention particulière doit être accordée au suivi de la fonction cardiaque. Lorsque les patients sont candidats à un traitement de ce type associant le paclitaxel, ils doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque standard comportant une anamnèse, un examen clinique, un ECG, un échocardiogramme et/ou un angiogramme isotopique (MUGA). En outre, la fonction cardiaque doit être contrôlée pendant le traitement (p.ex. tous les trois mois). Le suivi peut contribuer à l'identification des patients qui développeront un trouble cardiaque et les médecins traitants doivent évaluer prudemment la dose cumulative (mg/m2) d'anthracycline administrée lorsqu'ils décident de l'intervalle séparant les contrôles de la fonction ventriculaire. Lorsque les investigations paracliniques indiquent une détérioration de la fonction cardiaque, même si celle-ci est asymptomatique, les médecins traitants doivent mettre soigneusement en balance les bénéfices cliniques de la poursuite du traitement avec les risques potentiels d'atteintes cardiaques et notamment de lésions potentielles irréversibles.
Si le traitement est poursuivi, le suivi de la fonction cardiaque devra être plus fréquent (p.ex. tous les 1-2 cycles). Pour plus de détails, consulter le Résumé des Caractéristiques de trastuzumab ou de la doxorubicine.
Bien que l'apparition d'une neuropathie périphérique soit fréquente, le développement de symptômes sévères est rare. Dans les cas de neuropathie sévère, une réduction de la dose de 20 % (25 % chez les patients atteints du SK) pour tous les cycles ultérieurs de paclitaxel, est recommandée. Dans le traitement du CBNPC et en première intention du cancer de l'ovaire, l'administration de paclitaxel en perfusion sur 3 heures associé au cisplatine a entraîné une plus grande incidence de neurotoxicité sévère qu'une monothérapie par paclitaxel ou un traitement par cyclo-phosphamide suivi de cisplatine.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique sont exposés à un risque accru de toxicité, en particulier de myélodépressions de grades III- IV. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, une augmentation de la toxicité du paclitaxel n'a pas été mise en évidence lors de son administration par perfusion sur une période de 3 heures. Lorsque le paclitaxel est perfusé sur une période plus longue, une augmentation de la dépression médullaire peut être observée chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée à sévère. Les patients doivent être surveillés étroitement afin d'empêcher le développement d'une dépression médullaire prononcée (voir rubrique 4.2). Les données disponibles ne permettent pas de recommander un ajustement posologique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n'est disponible concernant les patients atteints de cholestase sévère en début d'étude. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par paclitaxel.
Du fait de la présence d'éthanol à 96 % (404 mg/ml) dans Paclitaxel STADA, des effets possibles sur le système nerveux central (SNC) ainsi que d'autres effets peuvent être observés (voir rubrique 4.3).
Paclitaxel STADA contient du ricinoléate de macrogolglycérol qui peut être à l'origine de réactions allergiques sévères (voir rubrique 4.3).
Une administration intra-artérielle de paclitaxel doit être particulièrement évitée étant donné que des études animales ont montré des réactions tissulaires locales allergiques sévères suivant une administration intra-artérielle.
Une colite pseudo-membraneuse a été rapportée dans de rares cas, notamment chez des patients qui n'avaient pas été traités par les antibiotiques de manière concomitante. Cette réaction doit être prise en considération lors du diagnostic différentiel des cas de diarrhées sévères ou persistantes survenant pendant ou peu après le traitement par paclitaxel.
Le paclitaxel en association avec une radiothérapie des poumons, quel que ce soit leur ordre chronologique, peut contribuer au développement d'une pneumonie interstitielle.
Chez les patients atteints de SK, les mucosites sévères sont rares. Si des réactions sévères ont lieu, la posologie du paclitaxel doit être réduite de 25 %.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La clairance du paclitaxel n'est pas affectée par une prémédication de cimétidine.
Dans le cadre de la chimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire, il est recommandé d'administrer le paclitaxel avant le cisplatine. Lorsque le paclitaxel est donné avant le cisplatine, son profil de sécurité est le même qu'en monothérapie. Lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine, les patientes montrent une dépression médullaire plus prononcée et une diminution de 20 % de la clairance du paclitaxel %. Les patientes traitées par paclitaxel et cisplatine peuvent présenter un risque élevé d'insuffisance rénale par rapport à la monothérapie de cisplatine dans les cancers gynécologiques.
Etant donné que l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifs peut être diminuée lorsque le paclitaxel et la doxorubicine sont administrés de manière rapprochée, le paclitaxel devra être administré 24 heures après la doxorubicine dans le cadre du traitement initial du cancer du sein métastatique (voir rubrique 5.2).
Le paclitaxel est métabolisé en partie par les iso-enzymes CYP2C8 et CYP3A4 du cytochrome P450 (voir rubrique 5.2). Les études cliniques ont montré que le métabolisme du paclitaxel en 6a-hydroxypaclitaxel par le CYP2C8 était la principale voie métabolique chez l'homme. L'administration concomitante de kétoconazole, connu pour être un puissant inhibiteur du CYP3A4, n'inhibe pas l'élimination du paclitaxel chez les patients; ces deux médicaments peuvent donc être administrés simultanément sans adaptation de leur posologie. Il existe peu d'autres données concernant les interactions médicamenteuses potentielles entre le paclitaxel et d'autres substrats/inhibiteurs du CYP3A4. La prudence est donc de mise lors de la prise concomitante de paclitaxel et d'autres médicaments connus pour inhiber (érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil) ou induire (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, efavirenz, névirapine) soit le CYP2C8 soit le CYP3A4.
Des études menées chez des patients atteints de SK qui ont pris de nombreux médicaments de manière concomitante ont montré que la clairance systémique du paclitaxel était significativement plus faible en présence de nelfinavir et ritonavir, mais pas en présence d'indinavir. On ne dispose pas de suffisamment de données concernant les interactions avec d'autres inhibiteurs des protéases. Par conséquent, il faut donc être particulièrement prudent lors de l'administration de paclitaxel chez les patients traités simultanément par des inhibiteurs des protéases.
La teneur en alcool de ce médicament peut altérer les effets d'autres médicaments.
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de paclitaxel chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3) et le paclitaxel est suspecté d'être à l'origine de malformations graves chez le nouveau-nélorsqu'il est administré pendant la grossesse.
Paclitaxel STADA est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Les femmes en âge de procréer doivent éviter toute grossesse et utiliser une contraception efficace pendant le traitement; de plus, elles doivent informer leur médecin immédiatement en cas de grossesse.
On ne sait pas si le paclitaxel est excrété dans le lait maternel. Le paclitaxel est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le paclitaxel n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, il faut mentionner que la préparation contient de l'alcool (voir rubriques 4.4 et 6.1).
Sauf mentions contraires, les observations suivantes se réfèrent à la base de données de sécurité générale de 812 patients présentant une tumeur solide et traités par une monothérapie à base de paclitaxel dans le cadre d'études cliniques. Etant donné que la population atteinte de SK est très spécifique, un chapitre spécial basé sur l'étude clinique de 107 patients est présenté à la fin de ce point.
Sauf mentions contraires, la fréquence et la sévérité des effets indésirables sont généralement comparables chez les patients recevant le paclitaxel dans le cadre d'un cancer ovarien, mammaire ou bronchique non à petites cellules. Aucune des toxicités observées n'a été influencée par l'âge.
L'effet indésirable le plus fréquent a été la myélodépression. Des neutropénies sévères (<500 cellules/mm3) se apparues chez 28 % des patients sans toutefois avoir été associées à des épisodes de fièvre. Seulement 1 % des patients ont présenté une neutropénies sévère de 7 jours ou plus. Une thrombocytopénie a été observée chez 11 % des patients et 3 % des patients ont présenté un nadir du taux de plaquettes <50,000/mm3, dont au moins un en cours d'étude. Une anémie a été observée chez 64 % des patients, mais n'a été sévère (Hb <5 mmol/l) que chez 6 % d'entre eux. L'incidence et la sévérité de l'anémie dépendent du taux d'hémoglobine initial.
La neurotoxicité, représentée principalement par les neuropathies périphériques, semble avoir été plus fréquente et plus sévère lors de la perfusion de 175 mg/m2 sur 3 heures (85 % de neurotoxicité, sévère dans 15 % des cas) qu'au cours d'une perfusion de 135 mg/m2 sur 24 heures (25 % de neuropathies périphériques, 3 % sévères) lorsque le paclitaxel a été associé au cisplatine. Dans le traitement des CBNPC et des cancers de l'ovaire par administration de paclitaxel sur une période de 3 heurespuis de cisplatine, il existe une augmentation nette de l'incidence des cas de neurotoxicité sévère. Les neuropathies périphériques peuvent survenir à la suite du premier cycle thérapeutique et s'aggraver lors de l'exposition répétée au paclitaxel. LaUne europathie périphérique a entraîné l'interruption du traitement par paclitaxel dans quelques cas. Les troubles de la sensibilité s'améliorent ou disparaissent généralement dans les quelques mois qui suivent l'arrêt du traitement par paclitaxel. Les neuropathies préexistantes résultant de traitements antérieurs ne représentent pas une contre-indication au traitement par paclitaxel.
Les arthralgies ou myalgies ont affecté 60 % des patients et été sévères chez 13 % d'entre eux.
Une réaction d'hypersensibilité significative à issue potentiellement fatale (définie par une hypotension nécessitant un traitement, un dème angioneurotique, une détresse respiratoire nécessitant un traitement broncho-dilatateur ou une urticaire généralisée) s'est produite chez deux patients (< 1 %). Chez 34 % des patients (17 % de tous les cycles) des réactions d'hypersensibilité mineures ont été observées. Celles-ci, constituées essentiellement par des rougeurs et des éruptions cutanées, n'ont pas nécessité d'intervention thérapeutique ni imposé l'arrêt du traitement de paclitaxel.
Des réactions au site d'injection au cours de l'administration intraveineuse peuvent entraîner des dèmes localisés, des douleurs, de l'érythème et une induration; une extravasation peut se traduire occasionnellement par une cellulite. Des indurations et/ou desquamations de la peau ont été rapportées, parfois associées à une extravasation. Une dépigmentation cutanée peut également avoir lieu. La récurrence de réactions cutanées sur le site d'une extravasation antérieure, suite à l'administration de paclitaxel sur un autre site, à savoir « une récidive », a été rarement rapportée. On ne connaît jusqu'à présent aucun traitement spécifique de l'extravasation.
Le tableau ci-dessous répertorie, indépendamment de leur sévérité, les effets indésirables associés à l'administration d'une monothérapie de paclitaxel en perfusion de 3 heures à des patients au stade métastasique (812 patients traités dans le cadre d'études cliniques) et ceux déclarés dans la période de surveillance post-commercialisation* du paclitaxel.
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés selon les fréquences suivantes:
Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, <1/10); peu fréquent (≥ 1/1,000, <1/100); rare (≥ 1/10,000, <1/1,000); très rare (≤ 1/10,000), inconnu (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
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Infections et infestations |
Très fréquent: infection (le plus souvent du tractus urinaire et des voies respiratoires supérieures), avec cas à issue fatale rapportés |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Très fréquent: myélodépression, neutropénie, anémie, thrombocytopénie, leucopénie, saignements |
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Affections du système immunitaire |
Très fréquent: réactions d'hypersensibilité mineures (le plus souvent rougeur et éruption cutanée) |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Très rare*: anorexie |
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Troubles psychiatriques |
Très rare *: troubles confusionnels |
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Affections du système nerveux |
Très fréquent: neurotoxicité (le plus souvent neuropathie périphérique) |
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Affections oculaires |
Très rare*: troubles du nerf optique et/ou visuels (scotome scintillant), en particulier chez les patients ayant reçu des doses supérieures à celles recommandées |
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Affections de l'oreille et du labyrinthe |
Très rare*: ototoxicité, perte auditive, acouphènes, vertiges |
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Affections cardiaques |
Fréquent: bradycardie |
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Troubles vasculaires |
Très fréquent: hypotension |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Rare*: dyspnée, épanchement pleural, pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire, embolie pulmonaire, insuffisance respiratoire |
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Affections gastro-intestinales |
Très fréquent: nausées, vomissements, diarrhée, inflammation des muqueuses |
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Affections hépatobiliaires |
Très rare*: nécrose hépatique, encéphalopathie hépatique (chacun comportant des cas à issue fatale) |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Très fréquent: alopécie |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques: |
Très fréquent: arthralgie, myalgie |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Fréquent: réactions au site d'injection (y compris dèmes localisés, douleurs, érythème, induration, extravasation pouvant occasionnellement entraîner cellulite, fibrose cutanée et nécrose de la peau) |
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Analyses |
Fréquent: élévation importante des ASAT (SGOT), élévation importante des phosphatases alcalines |
Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein et traitées en adjuvant par paclitaxel consécutivement à l'administration du protocole AC, une toxicité neurosensorielle, des réactions d'hypersensibilité, des arthralgies/myalgies, une anémie, des infections, une fièvre, des nausées/vomissements et une diarrhée plus sévères ont été plus fréquemment observées que chez les patientes uniquement traitées par AC. Toutefois, la fréquence de ces effets a été semblable à celle observée lors de l'utilisation du paclitaxel en monothérapie, comme il a été dit plus haut.
Traitement combiné
La discussion suivante se réfère à deux essais majeurs concernant la chimiothérapie de première intention des cancers de l'ovaire (paclitaxel + cisplatine: plus de 1050 patients), deux essais de phases III sur le traitement de première intention des cancers du sein métastatiques: l'un évaluant l'association de doxorubicine (paclitaxel + doxorubicine: 267 patients), l'autre évaluant l'association de trastuzumab (analyse en sous-groupe planifiée paclitaxel + trastuzumab: 188 patients) et deux essais de phase III dans le cadre du traitement du CBNPC au stade avancé (paclitaxel + cisplatine: plus de 360 patients) (voir rubrique 5.1).
Lors d'une administration intraveineuse sur une période de 3 heures dans le cadre du traitement de première intention des cancers de l'ovaire, la fréquence et la sévérité de la neurotoxicité, des arthralgies/myalgies et des réactions d'hypersensibilité ont été plus importantes chez les patientes traitées d'abord par paclitaxel puis par cisplatine que chez les patientes traitées par cyclophosphamide puis par cisplatine. La myélodéppression a été moins fréquente et moins sévère lors de l'association de paclitaxel administré en une perfusion sur trois heures et de cisplatine que lors de l'association de cyclophosphamide et de cisplatine.
Dans le traitement de première intention du cancer du sein métastatique, lors de l'administration de paclitaxel (220 mg/m2 ) en perfusion de 3 heures 24 heures après la prise de doxorubicine, les signes suivants ont été plus fréquents et plus sévères qu'avec le protocole standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m2): neutropénie, anémie, neuropathies périphériques, arthralgies/myalgies, asthénie, fièvre et diarrhée. Les nausées et vomissements ont été moins fréquents et moins graves lors de l'administration concomitante de paclitaxel (220 mg/m2) et de doxorubicine (50 mg/m2) qu'avec le protocole standard FAC. L'utilisation de corticostéroïdes a pu contribuer à diminuer la fréquence et la gravité des nausées et vomissements dans le bras paclitaxel/doxorubicine.
Lorsque le paclitaxel a été administré sous forme de perfusion de 3 heures en association avec le trastuzumab dans le cadre du traitement de première intention de patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique, les effets suivants ont été rapportés (indépendamment de la relation au paclitaxel ou au trastuzumab) plus fréquemment que lors de l'administration du paclitaxel en monothérapie: insuffisance cardiaque (8 % contre 1 %), infection (46 % contre 27 %),frissons (42 % contre 4 %), fièvre (47 % contre 23 %), toux (42 % contre 22 %), éruption (39 % contre 18 %), arthralgie (37 % contre 21 %), tachycardie (12 % contre 4 %), diarrhée (45 % contre 30 %), hypertonie (11 % contre 3 %), épistaxis (18 % contre 4 %), acné (11 % contre 3 %), herpes simplex (12 % contre 3 %), traumatisme accidentel (13 % contre 3 %), insomnie (25 % contre 13 %), rhinite (22 % contre 5 %), sinusite (21 % contre 7 %) et réaction au site d'injection (7 % contre 1 %). Certaines différences de fréquence énoncées ci-dessus peuvent être dues au nombre et à la durée croissants des traitements de paclitaxel/trastuzumab et de paclitaxel en monothérapie.
Lorsque la doxorubicine a été administrée en association avec le paclitaxel dans le traitement ducancer du sein métastatique, des anomalies de la contraction cardiaque ( 20 % de réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche) ont été observées chez 15 % des patients contre. 10 % avec le protocole standard FAC. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée chez moins de 1 % des patientes dans les deux bras paclitaxel/doxorubicine et FAC standard.
L'administration de trastuzumab en association avec le paclitaxel chez les patients traités préalablement par les anthracyclines a résulté en une augmentation de la fréquence et sévérité des troubles de la fonction cardiaque par rapport aux patients traités par paclitaxel en monothérapie (classes I/II de la NYHA: 10 % contre. 0 %; classes III/IV: 2 % contre. 1 %) et a été rarement associée à des décès (voir trastuzumab, résumé des caractéristiques du produit).A l'exception de ces rares cas, les patients ont répondu à un traitement médicamenteux lorsque celui-ci était approprié.
Une pneumopathie radique a été observée chez des patients traités par radiothérapie de manière concomitante.
Sarcome de Kaposi associé au SIDA
En dehors des effets indésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), une étude clinique portant sur 107 patients a montré que la fréquence et la sévérité des effets indésirables étaient généralement semblables chez les patients atteints d'un SK et ceux traités par paclitaxel en monothérapie pour d'autres tumeurs solides..
Affections hématologiques et du système lymphatique: la myélodépression a été la toxicité limitante majeure. La neutropénie a représenté la toxicité hématologique la plus importante. Au cours du premier cycle de traitement, une neutropénie sévère (<500 cellules/mm3) est apparue chez 20 % des patients. Au cours de la période totale du traitement, une neutropénie sévère a été observée chez 39 % des patients. La neutropénie a persisté pendant >7 jours chez 41 % des patients et pendant 30 à 35 jours chez 8 % d'entre eux. Le taux s'est rétabli en l'espace de 35 jours chez tous les patients suivis. L'incidence d'une neutropénie de grade 4 durant 7 jours ou plus a été de 22 %.
Une fièvre neutropénique liée au paclitaxel a été observée chez 14 % des patients et dans 1,3 % des cycles thérapeutiques. Lors de l'administration de paclitaxel, 3 épisodes septiques (2,8 %) liés au médicament se sont avérés fatals.
Une thrombocytopénie a été observée chez 50 % des patients et a été sévère (<50,000 cellules/mm3) dans 9 % des cas. Seulement 14 % des patients ont présenté une chute du taux de leurs plaquettes (taux <75.000 cellules/mm3) au moins une fois au cours du traitement. Des épisodes de saignements dus au paclitaxel ont été observés chez <3 % des patients, mais ces épisodes hémorragiques étaient localisés.
De l'anémie (Hb <11 g/dl) a été observée chez 61 % des patients et a été sévère (Hb <8 g/dl) pour 10 % d'entre eux. Des transfusions de globules rouges ont été nécessaires dans 21 % des cas.
Affections hépatobiliaires: parmi les patients (>50 % traités par des inhibiteurs des protéases) dont la fonction hépatique initiale était normale, 28 %, 43 % et 44 % ont montré respectivement une élévation de la bilirubine, des alcalines phosphatase et de l'AST (SGOT). Pour chacun de ces paramètres, des augmentations sévères ont été notées dans 1 % des cas.
Un antidote contre les effets d'un surdosage de paclitaxel n'est pas connu. Les complications primaires attendues dans le cadre d'une overdose consisteraient en une myélodépression, une neuropathie périphérique et une mucosite.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique/taxanes
Code ATC: L01CD01
Le paclitaxel est un agent antimicrotubule qui favorise la réunion de microtubules à partir de dimères de tubuline et stabilise les microtubules en empêchant la dépolymérisation. Cette stabilisation entraîne une inhibition de la réorganisation dynamique normale du réseau microtubulaire qui est vitale pour l'interphase et quelques phases de la mitose cellulaire. De plus, le paclitaxel provoque la formation d'alignements et de faisceaux anormaux demicrotubules au cours du cycle cellulaire ainsi que de multiples groupements en étoile de microtubules (asters) au cours de la mitose.
Lors de deux grands essais cliniques randomisés et contrôlés, l'innocuité et l'efficacité du paclitaxel ont été évaluées dans le traitement de première intention des cancers de l'ovaire (contre l'association cyclophosphamide 750 mg/m2/cisplatine 75 mg/m2). Lors de l'essai «Intergroup» (BMS CA 139-209), plus de 650 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire primaire aux stades FIGO IIb-c, III ou IV ont reçu au maximum 9 cycles de paclitaxel (175 mg/m2 durant 3 h) suivis par du cisplatine (75 mg/m2) ou un témoin.
Dans l'étude «Intergroup» (B-MS CA 139-209), plus de 650 patientes souffrant d'un carcinome ovarien primaire aux stades FIGO IIb-c, III ou IV
Le deuxième grand essai (GOG-111/B-MS CA139-022) a évalué un maximum de 6 cycles soit de paclitaxel (135 mg/m2 pendant 24 heures) associé au cisplatine (75 mg/m2), soit le contrôle chez plus de 400 patients présentant un cancer de l'ovaire primaire aux stades III / IV avec tumeur résiduelle >1 cm après laparotomie de stadification ou métastases dispersées.
Alors que les différentes posologies du paclitaxel n'ont pas directement été comparées entre elles, les patientes des deux essais traitées par le paclitaxel associé au cisplatine ont eu un taux de réponse significativement plus élevé, un temps plus long jusqu'à la progression ainsi qu'un temps plus long de survie par rapport au traitement standard. La neurotoxicité, les arthralgies/myalgies ont été plus importantes et la myélodépression plus faible chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé et traitées par perfusion de paclitaxel/cisplatine pendant 3 heures par rapport aux patientes ayant reçu l'association cyclophosphamide/cisplatine.
Dans le cadre du traitement adjuvant du cancer du sein, 3121 patientes atteintes d'un cancer du sein avec envahissement des ganglions lymphatiques ont reçu quatre cycles de doxorubicine et de cyclophosphamide (CALGB 9344, BMS CA 139-223) suivi soit d'un traitement adjuvant de paclitaxel soit d'aucune chimiothérapie. Le suivi moyen a été de 69 mois. En général, le paclitaxel a entraîné une réduction significative (18 %) du risque de récidive par rapport aux patientes ayant uniquement reçu l'association AC (p=0,0014) ainsi qu'une réduction significative (19 %) de la mortalité ((p= 0,0044) par rapport aux patientes traitées par l'association AC seule.
Les analyses rétrospectives ont montré un bénéfice dans tous les sous-groupes de patients. Chez les patientes dont les tumeurs étaient négatives aux récepteurs hormonaux/ ou qui présentaient une tumeur inconnue, la réduction du risque de récidive a été de 28 % (IC à 95 %: 0,59-0,86). Dans le sous-groupe des patientes dont les tumeurs étaient positives aux récepteurs hormonaux, la réduction du risque de récidives a été de 9 % (IC à 95 %: 0,78-1,07).Toutefois l'essai tel qu'il a été conçu n'a pas évalué les effets d'une prolongation du traitement par AC au-delà des 4 cycles. On ne peut exclure, même en se basant uniquement sur cette étude, que les effets observés pourraient être dus en partie à la différence de durée du traitement chimiothérapique entre les deux bras (AC 4 cycles; AC + paclitaxel 8 cycles). Cependant le traitement adjuvant par paclitaxel devrait être considéré comme une alternative à la prolongation du schéma AC.
Au cours d'une seconde étude de grande envergure sur le cancer du sein avec envahissement ganglionnaire lymphatique menée selon un plan similaire, 3060 patientes ont été choisies au hasard pour recevoir ou non quatre cycles de paclitaxel à fortes doses (225 mg/m2) consécutifs à quatre cycles d'AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). Au cours d'un suivi moyen de 64 mois, une réduction significative de 17 % du risque de récidive a été notée chez les patientes sous paclitaxel, par rapport aux patientes sous AC seul (p=0,006); le traitement par paclitaxel a été associé à une réduction de 7 % du risque de mortalité (IC à 95 %: 0,78-1,12). Toutes les sous-analyses ont montré des résultats en faveur du paclitaxel. Lors de cette étude, une réduction de 23 % du risque de rechute (IC à 95 %: 0,6-0,92) a été observée chez les patientes avec tumeurs positives aux récepteurs hormonaux: le risque de récidive a été de 10 % (IC à 95 %: 0,7-1,11) dans le sous-groupe de patientes avec tumeurs négatives aux récepteurs hormonaux.
L'efficacité et la sécurité du paclitaxel en traitement de première ligne du cancer du sein métastatique ont été évaluées au cours de deux études pivots de phase III, randomisées, contrôlées et ouvertes.
Au cours d'une première étude (BMS CA139-278), la combinaison d'un bolus de doxorubicine (50 mg/m2) suivi après 24 heures d'une perfusion de paclitaxel (220 mg/m2 sur 3 heures) (AT) a été comparée avec le traitement standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, cyclophosphamide 500 mg/m 2), les deux traitements ayant été administrés toutes les trois semaines pendant huit cycles. Dans cette étude randomisée, 267 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique et soit n'ayant pas reçu de traitement chiomiothérapeutique antérieur, soit n'ayant reçu qu'un traitement chimiothérapeutique sans anthracycline comme adjuvant, ont été recrutées. Les résultats montrent une différence significative au niveau de la durée sans progression pour les patientes sous AT, par rapport à celles sous FAC (8,2 contre 6,2 mois; p=0,029). La survie moyenne a montré une supériorité de la combinaison paclitaxel/doxorubicine par rapport au traitement par FAC (23,0 contre 18,3 mois; p=0,004). Dans le groupe sous AT et le groupe sous FAC, 44 % et 48 % des patientes (respectivement) ont été traitées par chimiothérapie de suivi comprenant des taxanes dans 7 % et 50 % des cas, respectivement. Le taux de réponse global est apparu significativement supérieur dans le groupe sous AT par rapport au groupe sous FAC (68 % contre 55 %). Une réponse complète a été observée chez 19 % des patientes traitées par la combinaison paclitaxel/doxorubicine et chez 8 % des patientes sous FAC. Tous les résultats d'efficacité ont ensuite été confirmés par un audit indépendant et mené en aveugle.
Au cours d'une seconde étude pivot, l'efficacité et la sécurité de la combinaison paclitaxel/trastuzumab ont été évaluées par analyse planifiée de sous-groupes (patientes avec cancer du sein métastasé et ayant auparavant reçu un traitement adjuvant par des anthracyclines) de l'étude HO648g. L'efficacité du trastuzumab en combinaison avec le paclitaxel chez les patientes sans traitement adjuvant antérieur par des anthracyclines n'a pas été démontrée. L'association de trastuzumab (dose de charge de 4 mg/kg puis 2 mg/kg par semaine) et de paclitaxel (175 mg/m2 en perfusion sur 3 heures toutes les trois semaines) a été comparée à l'administration de paclitaxel seul (175 mg/m2, en perfusion sur 3 heures toutes les 3 semaines) chez 188 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique avec surexpression d'HER2 (2+ ou 3+, mesure par immunohistochimie) et ayant été traitées antérieurement par des anthracyclines. Le paclitaxel a été administré toutes les trois semaines sur au moins six cycles et le trastuzumab a été administré toutes les semaines jusqu'à l'apparition de la progression de la maladie. L'étude a montré un bénéfice significatif de l'association paclitaxel/trastuzumab en termes de durée jusqu'à la progression (6,9 contre 3,0 mois), de taux de réponse (41 % contre 17 %) et de durée de la réponse (10,5 contre 4,5 mois) par rapport au paclitaxel seul. La toxicité la plus significative observée avec l'association paclitaxel/trastuzumab a correspondu à des troubles cardiaques (voir rubrique 4.8).
L'administration de paclitaxel (175 mg/m2) suivi de cisplatine (80 mg/m2) a été évaluée pour le traitement du CBNPC avancé au cours de deux études cliniques de phase III (367 patientes sous traitement contenant du paclitaxel). Une randomisation a été effectuée dans les deux essais, l'un comparant l'association avec la cisplatine seule (100 mg/m2), l'autre utilisant le téniposide (100 mg/m2) suivi de cisplatine (80 mg/m2) comme traitement de comparaison (367 patientes sous le traitement de comparaison). Les résultats des deux études sont apparus similaires.
Concernant le critère primaire - la mortalité - aucune différence significative n'a été observée entre le traitement de paclitaxel et les traitements de comparaison (durée de survie moyenne: 8,1 et 9,5 mois pour le traitement avec paclitaxel et 8,6 et 9,9 mois pour les traitements de comparaison). De même, concernant la durée de survie sans progression, aucune différence significative n'est apparue entre les traitements. Un bénéfice significatif a été noté pour le taux de réponse clinique. Les résultats relatifs à la qualité de vie suggèrent un bénéfice en faveur des traitements avec paclitaxel en terme de perte d'appétit et fournissent une preuve évidente de l'infériorité des traitements avec paclitaxel en termes de neuropathie périphérique (p<0,008).
Dans le traitement du SK associé au SIDA, l'efficacité et la sécurité du paclitaxel ont été examinées dans une étude non comparative chez des patients avec SK avancé et antérieurement traités par chimiothérapie systémique. Le premier critère a été la meilleure réponse tumorale. Sur les 107 patients, 63 étaient considérés comme résistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe est considéré comme la population où l'efficacité est la plus forte. Le taux de succès global (réponse partielle/complète) après 15 cycles de traitement a été de 57 % (IC 44-70 %) chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales. Plus de 50 % des réponses sont apparues après les 3 premiers cycles. Chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales, le taux de réponse est apparu comparable à celui des patients n'ayant jamais été traités par un inhibiteur de protéases (55,6 %) ou ceux l'ayant été au moins deux mois avant le traitement de paclitaxel (60,9 %). La durée moyenne jusqu'à la progression a été 468 jours (IC à 95 % 257-NE) dans la population de forte efficacité. La survie moyenne n'a pas pu être calculée mais la limite inférieure de l'IC à 95 % a été de 617 jours chez les patients issus de la population de forte efficacité.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration intraveineuse, le paclitaxel induit une diminution bi-phasique des concentrations plasmatiques.
Les paramètres pharmacocinétiques du paclitaxel ont été calculés après administration intraveineuse de doses de 135 et 175 mg/m2, perfusé sur une période de 3 et 24 heures. L'estimation de la demi-vie terminale moyenne s'est située entre 3,0 et 52,7 heures et les valeurs moyennes de la clairance corporelle totale se sont situées entre 11,6 et 24,0 l/h/ m2; la clairance corporelle totale semble diminuer avec des concentrations croissantes de paclitaxel. Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre a été de 198 à 688 l/m2, ce qui indique une distribution extravasculaire et/ou une liaison tissulaire étendues. Avec la durée de perfusion de 3 h de doses progressives, l'augmentation des doses a donné une pharmacocinétique non linéaire. Lors de l'augmentation de la dose de 30 % de 175 à 135 mg/m2, les valeurs de la Cmax et de l'AUC0 ont augmenté de respectivement 75 % et 81 %.
A la suite de la perfusion d'une dose de 100 mg/m2 administrée sur une durée de 3 heures à 19 patients atteints du SK, la Cmax moyenne a été de 1,530 ng/ml (fourchette: 761-2,860 ng/ml) et l'AUC moyenne de 5,619 ng/h/ml (fourchette 2,609-9,428 ng/h/ml). La clairance a été de 20,6 l/h/m2 (fourchette 11-38) et le volume de distribution a atteint 291 l/m2 (fourchette 121-638). La demi-vie d'élimination terminale a représenté en moyenne 23,7 heures (fourchette 12-33).
La variabilité intra-individuelle de l'exposition au paclitaxel a été minime. Aucune accumulation du principe actif n'a été constatée après plusieurs cycles de traitement.
Des études in vitro évaluant la liaison aux protéines sériques humaines ont montré un taux de liaison du principe actif de 89-98 %. La présence de cimétidine, ranitidine, dexaméthasone ou diphenhydramine n'a aucune influence sur la liaison du paclitaxel sur les protéines plasmatiques.
L'élimination du paclitaxel dans l'organisme humain n'est pas encore complètement élucidée. Les valeurs moyennes de la fraction cumulée de principe actif non métabolisé et éliminé par l'urine vont de 1,3 à 12,6 % de la dose, ce qui reflète une importante clairance non rénale.
Le métabolisme hépatique et la clairance biliaire sont les deux principaux mécanismes d'élimination du paclitaxel. Le paclitaxel est essentiellement métabolisé par le système d'iso-enzymes du cytochrome P450. Après l'administration de paclitaxel marqué, respectivement 26, 2 et 6 % de la radioactivité ont été excrétés dans les selles en tant que 6a-hydroxypaclitaxel, 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6a- 3'p-dihydroxypaclitaxel. La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée par respectivement le CYP2C8, le CYP3A4 et à la fois par le CYP2C8 et le CYP3A4.
Les répercussions d'une insuffisance rénale et hépatique sur la disponibilité du paclitaxel suivant la perfusion sur une période de 3 heures n'ont pas encore fait l'objet d'études formelles. Chez une patiente hémodialysée ayant reçu 135 mg/m2 de paclitaxel en perfusion sur une période de 3 heures, les paramètres pharmacocinétiques ont été semblables à ceux de patientes non dialysées.
Lors d'essais cliniques où du paclitaxel et de la doxorubicine ont été administrés de manière concomitante, la distribution et l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites ont été prolongées. En cas d'administration de paclitaxel immédiatement après celle de doxorubicine, l'exposition plasmatique totale à la doxorubicine a augmenté de 30 % par rapport à une administration retardée de 24 heures.
Pour plus d'informations concernant l'utilisation de paclitaxel en association avec d'autres traitements, veuillez consulter les résumés des caractéristiques de Produit du cisplatine, de la doxorubicine ou du trastuzumab.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le paclitaxel s'est révélé embryotoxique et ftotoxique chez le lapin et a diminué la fertilité chez le rat.
Le potentiel carcinogène du paclitaxel n'a pas été étudié. Toutefois, le paclitaxel fait partie des substances potentiellement cancérigènes et génotoxiques en raison de son mécanisme d'action pharmacodynamique. Le paclitaxel s'est avéré mutagène in vitro et in vivo sur des cellules de mammifères.
Ricinoléate de macrogolglycérol
Ethanol à 96 %
Acide citrique anhydre (E330) pour la correction du pH
Le ricinoléate de macrogolglycérol peut provoquer une dilution du DEHP [di-(2-éthylhexyl) phthalate] des flacons en polychlorure de vinyle plastifié (PVC) en fonction du temps et de la concentration. Par conséquent, la préparation, le stockage et l'administration des solutions de Paclitaxel STADA doivent être réalisés avec du matériel dépourvu de PVC.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.
Durée de conservation avant l'ouverture
2 ans.
Durée de conservation après l'ouverture
Le médicament doit être dilué immédiatement après l'ouverture.
Durée de conservation après dilution:
La durée de la stabilité chimique et physique de la solution pour perfusion prête à l'emploi a été démontrée:
· elle est de 27 heures à 25 °C et à la lumière ambiante, une fois diluée dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 %,
· elle est de 24 heures à 25°C et à la lumière ambiante, une fois diluée dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % mélangée à une solution de glucose à 5 % ou dans une solution de Ringer pour perfusion contenant 5 % de glucose.
Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. Si ce n'est pas le cas, les temps de conservation et les conditions précédant son usage sont de l'entière responsabilité de l'utilisateur, à moins que la dilution ne soit effectuée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ne pas congeler.
Pour connaître les conditions de stabilité du médicament dilué, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons transparents en verre de type I avec bouchons en caoutchouc de chlorobutyle revêtus de fluoropolymère.
Tailles des conditionnements: flacons de 5 ml, 16,7 ml, 25 ml et 50 ml de solution à diluer pour perfusion.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Le médicament est à usage unique (voir la rubrique 6.3). Toute solution non utilisée doit être éliminée.
Manipulation
Comme pour tous les agents antinéoplasiques, la prudence est de mise lors de la manipulation de Paclitaxel EG. La dilution devra être réalisée dans des conditions strictes d'asepsie par un personnel formé dans un lieu spécifique. Des gants de protection adéquats doivent être portés. Veillez à éviter tout contact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact avec la peau, la région concernée devra être lavée à l'eau et au savon.
Des picotements, brûlures et rougeurs ont été observés suite à une exposition topique. En cas de contact avec les muqueuses, celles-ci doivent être abondamment rincées à l'eau.
Après inhalation, une dyspnée, des douleurs au niveau de la poitrine, une brûlure de la gorge et des nausées ont été rapportées.
Lorsque des flacons non entamés sont réfrigérés ou congelés, un précipité peut se former, qui disparaît après que le flacon ait été agité légèrement ou amené à température ambiante. La qualité du produit n'en est pas affectée. Si la solution reste trouble ou si un précipité insoluble est observé, le flacon devra être jeté.
Des stylos de chimio dispensation ou des dispositifs analogues munis de pointes ne devront pas être utilisés étant donné qu'ils peuvent provoquer une dépression au niveau du bouchon du flacon d'où une perte du caractère stérile.
Préparation pour administration intraveineuse
Paclitaxel EG doit être dilué avant usage dans des conditions très strictes d'asepsie, soit dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 %, soit dans une solution pour perfusion de glucose à 5 %, soit dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % mélangée à une solution de glucose à 5 %, soit dans une solution de Ringer pour perfusion contenant 5 % de glucose jusqu'à une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml.
Seules les solutions claires pratiquement dépourvues de particules peuvent être utilisées.
En ce qui concerne la stabilité des solutions diluées sur le plan microbiologique, chimique et physique, voir le point 6.3.
Après avoir été préparées, les solutions peuvent présenter un léger trouble, qui est attribuable à l'excipient de la formulation et n'est pas éliminé par filtration. Paclitaxel EG doit être administré après passage dans un filtre intégré à membrane microporeuse à 0,22 m. Aucune perte significative d'activité du produit n'a été observée après administration simulée de la solution par tube intraveineux équipé d'un filtre intégré.
De rares cas de précipitation des solutions de Paclitaxel EG pendant leur administration en perfusion ont été observés, ils sont intervenus vers la fin d'une période de perfusion de 24 heures. La formation de ces précipités, bien que la cause n'en ait pas été mise en évidence, est probablement due à la sursaturation de la solution diluée. Pour réduire le risque de précipitation, il convient d'utiliser Paclitaxel EG dès que possible après sa dilution et d'éviter de l'agiter, le faire vibrer ou le secouer de manière excessive. Le matériel de perfusion doit être soigneusement nettoyé avant son utilisation. Pendant la perfusion, l'aspect de la solution doit être régulièrement contrôlé et la perfusion arrêtée en cas d'apparition d'un précipité.
Pour réduire autant que possible le risque d'exposition des patients au DEHP susceptible d'être libéré des poches et matériels de perfusion ou d'autres instruments médicaux, les solutions de Paclitaxel EG diluées doivent être conservées dans des bouteilles composées d'autres matières que le PVC (verre, polypropylène) ou dans des poches en plastique (polypropylène, polyoléfine) et administrées avec du matériel de perfusion gainés de polyéthylène. L'utilisation de dispositifs filtrants (par ex. IVEX-2) dotés de courts embouts d'entrée et/ou de sortie en PVC plastifié n'a pas donné lieu à une libération significative de DEHP.
Elimination
Les produits non utilisés et les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation locale en matière de composés cytotoxiques.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EG LABO - Laboratoires EuroGenerics
"Le Quintet" - batiment A
12, rue Danjou
92517 Boulogne Billancourt Cedex
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 569 716-4: 1 flacon de 5 ml de solution à diluer pour perfusion contenant 30 mg de Paclitaxel.
· 569 717-0: 1 flacon de 16,7 ml de solution à diluer pour perfusion contenant 100 mg de Paclitaxel.
· 569 718-1: 1 flacon de 25 ml de solution à diluer pour perfusion contenant 150 mg de Paclitaxel.
· 569 719-3: 1 flacon de 50 ml de solution à diluer pour perfusion contenant 300 mg de Paclitaxel.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.