Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 29/11/2004

ZOVIRAX 500 mg, poudre pour solution injectable (IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Aciclovir .......................................................................................................................................... 500 mg

Pour un flacon de poudre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable (I.V.).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Chez le sujet immunodéprimé:

· infections à virus Varicelle Zona (VZV),

· infection à virus Herpes Simplex (HSV).

Chez le sujet immunocompétent:

· Infections à VZV

o zona grave par l'extension ou par l'évolutivité des lésions,

o varicelle chez la femme enceinte dont l'éruption survient dans les 8 à 10 jours avant l'accouchement,

o varicelle du nouveau-né,

o le nouveau-né avant toute éruption, lorsque la mère a débuté une varicelle dans les 5 jours précédents et les 2 jours suivants l'accouchement,

o formes graves de varicelle chez l'enfant de moins de 1 an,

o varicelle compliquée, en particulier de pneumopathie varicelleuse,

· Infections à HSV

o primo-infection génitale herpétique sévère,

o traitement des gingivo-stomatites herpétiques aiguës, lorsque la gêne fonctionnelle rend la voie orale impossible,

o traitement du syndrome de Kaposi Juliusberg,

o traitement de la méningo-encéphalite herpétique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie:

· Chez l'adulte

o Infections à virus Varicelle Zona (VZV): 10 mg/kg toutes les 8 heures, 15 mg/kg toutes les 8 heures chez la femme enceinte.

o Infections à virus Herpes simplex (HSV) (sauf méningo-encéphalite): 5 mg/kg toutes les 8 heures.

o Méningo-encéphalite herpétique: 10 mg/kg toutes les 8 heures.

· Chez l'enfant de plus de 3 mois, dans certains cas il est nécessaire de calculer la posologie en fonction de la surface corporelle:

o Infection à HSV (sauf méningo-encéphalite) ou VZV: 250 mg/m² toutes les 8 heures (soit environ 10 mg/kg toutes les 8 heures).

o Méningo-encéphalite à HSV ou infection à VZV sévère chez l'enfant immunodéprimé: 500 mg/m² toutes les 8 heures (soit environ 20 mg/kg toutes les 8 heures).

· Chez le nouveau-né, 20 mg/kg toutes les 8 heures.

· Chez l'insuffisant rénal, l'intervalle entre deux administrations et la posologie seront adaptés selon la clairance de la créatinine:

Clairance de la Créatinine	Dose unitaire	Fréquence
25-50 ml/min	5 mg/kg pour les infections à HSV 10 mg/kg pour les infections à VZV et la méningo-encéphalite herpétique 20 mg/kg pour la méningo-encéphalite du nourrisson	2 fois par 24 h
10-25 ml/min	5 mg/kg pour les infections à HSV 10 mg/kg pour les infections à VZV et la méningo-encéphalite herpétique 20 mg/kg pour la méningo-encéphalite du nourrisson	1 fois par 24 h
0-10 ml/min	2,5 mg/kg pour les infections à HSV 5 mg/kg pour les infections à VZV et la méningo-encéphalite herpétique 10 mg/kg pour la méningo-encéphalite du nourrisson	1 fois par 24 h. Le jour de l'hémodialyse, la dose doit être administrée après la dialyse

Mode d'administration:

Voie intra-veineuse stricte.

Chaque dose sera injectée par voie intraveineuse (par pompe ou perfusion) en une heure minimum.

La durée du traitement est en général:

· de 8 à 10 jours pour les infections à virus Varicelle Zona,

· de 10 jours pour le traitement de la méningo-encéphalite herpétique, elle doit être adaptée suivant l'état du malade et de sa réponse au traitement,

· de 5 à 10 jours pour les autres infections à virus Herpes simplex,

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit pas être utilisé en cas d'antécédent d'hypersensibilité à l'aciclovir, ou à l'un des autres constituants de la poudre.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Ce médicament ne constitue pas un traitement, ni une prévention des douleurs post-zostériennes.

Précautions d'emploi

· Etat d'hydratation du patient: un apport hydrique suffisant doit être assuré pour les patients à risque de déshydratation, notamment les personnes âgées.

· Patient insuffisant rénal et sujet âgé: la posologie doit être adaptée suivant la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Des troubles neurologiques (voir rubrique 4.8) sont susceptibles de survenir plus fréquemment chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance rénale et chez les sujets âgés.

· Ce médicament contient 56 mg de sodium par flacon: en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Sans objet.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène dans une seule espèce et à posologie très élevée.

En clinique, l'analyse d'un millier de grossesses exposées n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou ftotoxique particulier de l'aciclovir. Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifier l'absence de risque.

Cependant, en raison des indications, ce médicament peut être prescrit au cours de la grossesse si besoin.

Allaitement

En cas d'affection grave nécessitant un traitement maternel par voie générale, l'allaitement est à proscrire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Troubles digestifs:
Nausées, vomissements, diarrhées.

· Troubles rénaux:
Augmentation de l'urée et de la créatinine sanguines et rarement insuffisance rénale aiguë. Ces troubles sont favorisés par toute situation de surdosage et/ou de déshydratation, ou par l'association avec des médicaments néphrotoxiques. Ces facteurs de risque doivent être recherchés, quel que soit l'âge du patient. Le risque d'insuffisance rénale peut être évité en respectant les posologies, les précautions d'emploi (notamment le maintien d'une hydratation adéquate) et une vitesse d'administration lente (voir rubrique 4.2, 4.4).

· Troubles neuropsychiques:
Céphalées, sensations ébrieuses. Des troubles neurologiques parfois sévères et pouvant comporter, confusion, agitation, tremblements, myoclonies, convulsions, hallucinations, psychose, somnolence, coma ont été rarement signalés: il s'agit habituellement d'insuffisants rénaux ayant reçu des doses supérieures à la posologie recommandée ou de patients âgés (voir rubrique 4.4). Une régression complète est habituelle à l'arrêt du traitement.
La présence de ces symptômes doit faire rechercher un surdosage (voir rubrique 4.9).

· Troubles hépatiques:
Des augmentations réversibles de la bilirubine et des enzymes hépatiques sériques ont été rapportées.

· Manifestations d'hypersensibilité et réactions cutanées:
Eruptions cutanées, urticaire, prurit et exceptionnellement dyspnées, dèmes de Quincke et réactions anaphylactiques.

· Troubles hématologiques:
Exceptionnels cas de thrombopénie et leucopénie.

· Effets divers:
Des cas de fatigue ont parfois été rapportés.
Rares lésions cutanées inflammatoires au lieu de l'injection, pouvant exceptionnellement aller jusqu'à la nécrose, en cas d'extravasation ou de dilution insuffisante de la solution (voir rubrique 4.2). Ces effets indésirables sont liés au pH alcalin de ce médicament.

4.9. Surdosage

Il a été décrit chez l'insuffisant rénal traité par des doses d'aciclovir non adaptées à la fonction rénale, des altérations de la conscience allant de la confusion mentale avec hallucinations au coma. L'évolution a toujours été favorable après l'arrêt du traitement et hémodialyse éventuelle.

L'administration par voie intraveineuse d'une dose unique de 80 mg/kg n'a provoqué aucun effet indésirable.

L'aciclovir est dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE,

Code ATC: J05AB01.

L'aciclovir est un inhibiteur spécifique des herpes virus, avec une activité in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV) types 1 et 2, Varicelle-zona (VZV).

L'aciclovir après avoir été phosphorylé en aciclovir triphosphate inhibe la synthèse de l'ADN viral. La première étape de la phosphorylation est assurée uniquement par une enzyme virale spécifique.

Pour les virus HSV et VZV, il s'agit d'une thymidine kinase virale qui est présente uniquement dans les cellules infectées par le virus.

La phosphorylation de l'aciclovir monophosphate en di- et tri- phosphate est assurée par des kinases cellulaires. L'aciclovir triphosphate est un inhibiteur compétitif sélectif de l'ADN polymérase virale, et l'incorporation de cet analogue nucléosidique stoppe l'élongation de la chaîne d'ADN, interrompant ainsi la synthèse d'ADN viral. La réplication virale est donc bloquée.

Du fait de sa double sélectivité, l'aciclovir n'interfère pas avec le métabolisme des cellules saines.

L'étude d'un grand nombre d'isolats cliniques lors de traitement curatif ou préventif par l'aciclovir a montré qu'une diminution de la sensibilité à l'aciclovir est extrêmement rare chez le sujet immunocompétent. Chez les sujets immunodéficients, (tels que transplantés d'organe ou de moelle osseuse, sujets recevant une chimiothérapie anticancéreuse et sujets infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)) une diminution de sensibilité a été mise en évidence de façon occasionnelle.

Les rares résistances observées sont généralement dues à une thymidine kinase virale déficiente et se traduisent par une moindre virulence. Quelques cas de diminution de sensibilité à l'aciclovir ont été observés suite à une modification soit de la thymidine kinase, soit de l'ADN polymérase virale. La virulence de ces virus ne semble pas modifiée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

· L'administration I.V. peut entraîner des concentrations très élevées et néphrotoxiques.
L'apport d'aciclovir doit se faire lentement (en une heure minimum).

· La demi-vie plasmatique est de 3 heures.

Distribution

L'aciclovir diffuse rapidement dans les tissus, notamment cerveau, reins, poumons, foie, muscles, sécrétions vaginales, liquide vésiculaire herpétique.

Les taux dans le liquide céphalo-rachidien sont environ 50 % des concentrations plasmatiques.

L'aciclovir est peu lié aux protéines plasmatiques (9 à 33 %).

Biotransformation

L'aciclovir est peu métabolisé. Le principal métabolite, la 9 (carboxyméthoxyméthyl), guanine, possède de faibles propriétés antivirales.

Elimination

La voie majeure d'élimination est rénale. Les deux tiers de l'aciclovir sont ainsi éliminés sous forme inchangée et les quantités d'aciclovir et de métabolites retrouvées dans les urines de 24 heures sont comprises entre 70 et 99 % de la dose injectée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium.

6.2. Incompatibilités

En raison du risque de cristallisation de ce médicament et en cas de traitement intra-veineux associé, il est préférable d'éviter d'injecter plusieurs spécialités en même temps dans une même tubulure ou a fortiori de les mélanger dans une même perfusion.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture:

Présentation sans système de transfert: 5 ans.

Présentation avec système de transfert: 3 ans.

Après ouverture: le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre de type I) de 25 ml, bouchon (bromobutyl).

Flacon (verre de type I) de 25 ml, bouchon (bromobutyl) avec système de transfert en polyéthylène et aiguille en acier inoxydable.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation

La stabilité du produit à température ambiante a été vérifiée pour les liquides de perfusion suivants:

· solution de chlorure de sodium (0,45 à 0,9 %)

· solution de chlorure de sodium (0,18 %) et de glucose (4 %)

· solution de chlorure de sodium (0,45 %) et de glucose (2,5 %)

· solution de lactate de sodium (solution de Hartmann).

La reconstitution et la dilution de l'aciclovir doivent avoir lieu juste avant l'injection; les solutions reconstituées, partiellement utilisées lors d'une administration, ne doivent pas être réemployées lors des injections suivantes. La solution ne sera pas utilisée en cas d'apparition d'un trouble ou d'une cristallisation; elle ne doit pas être réfrigérée.

Mode d'utilisation du flacon standard (sans le système de transfert):

Reconstituer le contenu du flacon de 500 mg avec 20 ml d'eau pour préparations injectables ou une solution de chlorure de sodium isotonique. Après reconstitution avec de l'eau p.p.i., le pH de la solution est compris entre 10,7 et 11,7.

La solution une fois reconstituée peut être administrée en I.V., en perfusion ou avec une pompe à débit constant, en 1 heure minimum.

Il est recommandé de diluer la solution dans un volume suffisant de liquide de perfusion afin de ne pas dépasser une concentration en aciclovir de 5 mg/ml de liquide de perfusion.

Mode d'utilisation du flacon avec système de transfert:

Le système de transfert est un dispositif à usage unique, qui facilite la reconstitution et le transfert de la solution injectable de Zovirax dans une poche de perfusion avec site d'injection.

Le volume de la poche de perfusion doit être adapté au nombre de flacons de Zovirax I.V. à diluer: le but est d'obtenir une solution d'aciclovir dont la concentration est au maximum de 5 mg/ml.