RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 05/03/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESMOCARD 2500 mg, poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon contient 2500 mg de chlorhydrate d'esmolol.

Chaque ml de solution à diluer reconstituée pour solution pour perfusion contient 50 mg de chlorhydrate d'esmolol (50 mg/ml).

Chaque ml de solution diluée pour solution pour perfusion contient 10 mg de chlorhydrate d'esmolol (10 mg/ml).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre à diluer pour solution pour perfusion.

La poudre est blanche ou presque blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le chlorhydrate d'esmolol est indiqué en cas de tachycardie supraventriculaire (hors cas de syndromes de pré-excitation), et de contrôle rapide de la fréquence ventriculaire chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire dans des circonstances périopératoires, postopératoires, ou autres nécessitant le contrôle à court terme de la fréquence ventriculaire par un agent à action rapide.

Le chlorhydrate d'esmolol est également indiqué pour la tachycardie et l'hypertension survenant en période périopératoire et la tachycardie sinusale non-compensatoire où, la fréquence cardiaque rapide exige une intervention spécifique selon l'avis médical.

Le chlorhydrate d'esmolol n'est pas indiqué pour une utilisation chronique.

4.2. Posologie et mode d'administration

La poudre ESMOCARD LYO 2500 mg pour solution à diluer pour perfusion NE DOIT PAS ETRE ADMINISTREE SANS RECONSTITUTION/DILUTION.

La solution reconstituée/diluée pour perfusion doit être utilisée immédiatement après ouverture (voir sections 4.4 et 6).

L'administration d'une ESMOCARD LYO reconstituée/diluée de manière incorrecte peut entraîner la mort (voir la section 4.4).

Posologie

TACHYARYTHMIE SUPRAVENTRICULAIRE

La posologie d'esmolol doit être déterminée individuellement. Une dose initiale est exigée, suivi d'une dose de maintien.

La dose efficace de chlorhydrate d'esmolol est comprise entre 50 à 200 microgrammes/kg/min, bien que des doses aussi élevées que 300 microgrammes/kg/min aient été utilisées. Chez quelques patients la dose moyenne effective dosage de 25 microgrammes/kg/min s'est avérée adéquate.

Organigramme pour l'initiation et le maintien du traitement

Perfusion de la dose de saturation de

500 microgrammes/kg/min pour 1 minute,

PUIS 50 microgramme/kg/min pendant 4 minutes

Réponse

Maintien de la perfusion à

50 microgrammes/kg/min

Réponse inadéquate en 5 minutes

Ré administrer une dose de 500 microgrammes/kg/min pendant 1 minute

Augmenter la perfusion de maintien à 100 microgrammes/kg/min pendant 4 minutes

Réponse

Maintien de la perfusion à

100 microgrammes/kg/min

Réponse inadéquate en 5 minutes

Ré administrer une dose de 500 microgrammes/kg/min pendant 1 minute

Augmenter la perfusion de maintien à 150 microgrammes/kg/min pendant 4 minutes

Réponse

Maintien de la perfusion à

150 microgrammes/kg/min

Réponse inadéquate

Ré administrer une dose de 500 microgrammes/kg/min pendant 1 minute

Augmenter la perfusion de maintien à 200 microgrammes/kg/min comme dose de maintien

Au fur et à mesure que la fréquence cardiaque est maîtrisée ou que l'on s'approche du critère d'évaluation de sécurité établi (par exemple si la tension artérielle a été réduite), OMETTRE la perfusion de saturation et réduire la dose incrémentielle dans la perfusion de maintien de 50 microgrammes/kg/min à 25 microgrammes/kg/min ou à une dose plus faible. Le cas échéant, l'intervalle entre les opérations de titrage peut passer de 5 à 10 minutes.

NB : des doses de maintien supérieures à 200 microgrammes/kg/min n'apportent pas d'avantages significatifs, et la sécurité des doses supérieures à 300 microgrammes /kg/min n'a pas été étudiée.

En cas d'effet indésirable, diminuer la posologie de l'esmolol ou en arrêter l'administration. Les effets pharmacologiques indésirables devraient disparaître dans un délai de 30 minutes.

Si une réaction locale se développe au niveau du site de perfusion, changer de site en prenant toutes les précautions pour prévenir toute extravasation.

L'administration des perfusions d'esmolol au-delà de 24 heures n'a pas été complètement évaluée. Des durées de perfusion supérieures à 24 heures ne doivent être utilisées qu'avec prudence.

On ignore si l’arrêt brusque de l'esmolol entraîne des symptômes de sevrage du genre de ceux que peuvent présenter les patients prenant des β-bloquants pour traiter une affection coronarienne. L’arrêt du traitement exige néanmoins une prudence particulière lorsque l’esmolol est administré à des malades coronariens.

TACHYCARDIE ET HYPERTENSION PERIOPERATOIRE

En traitant la tachycardie et/ou l'hypertension dans le cadre périopératoire, les régimes posologiques suivants peuvent être utilisés.

a) Pour le traitement péropératoire ; pendant l'anesthésie si la stabilisation immédiate est exigée, une injection de bolus de 80 mg est administrée dans un délai compris entre 15 et 30 secondes, suivie d'une perfusion de 150 microgrammes/kg/min. Titrer le taux de perfusion, selon les besoins, jusqu'à 300 microgrammes/kg/min.

b) Au réveil de l'anesthésie administrer une perfusion de 500 microgrammes/kg/min pendant 4 minutes maximum suivie d'une autre perfusion de 300 microgrammes/kg/min.

c) Dans des cas postopératoires avec temps de titrage disponible, administrer la dose de saturation de 500 microgrammes/kg/min pendant plus d'une minute avant chaque étape de titrage pour déclencher un début rapide d'action. Utiliser des étapes de titrage de 50, 100, 150, 200, 250 et 300 microgrammes/kg/min administrée en quatre minutes jusqu'à ce que l'on constate l'effet thérapeutique souhaité.

Remplacement de la thérapie à l'esmolol par les médicaments alternatifs

Une fois la fréquence cardiaque suffisamment maîtrisée et l’état clinique du patient stabilisé, la transition aux médicaments alternatifs (anti-arythmiques ou antagonistes du calcium) est possible.

Si l'esmolol est remplacé par les médicaments alternatifs, il incombe au médecin de prendre en considération l'étiquette du médicament alternatif avec prudence et de réduire la posologie de l'esmolol comme suit :

1) Au cours de la première heure après la première dose du médicament alternatif, le taux de perfusion d'esmolol devrait être réduit de moitié (50%).

2) Après l'administration de la deuxième dose de l'autre médicament alternatif, surveiller la réponse et si l'état clinique reste suffisamment maîtrisé au cours de la première heure qui suit cette deuxième dose, arrêter la perfusion d'esmolol.

Information de posologie complémentaire : Au fur et à mesure que la fréquence cardiaque est maîtrisée ou que l'on s'approche du critère d'évaluation de sécurité établi (par exemple si la tension artérielle a été réduite), omettre la dose de saturation et réduire la perfusion incrémentale à 12,5 - 25 microgrammes/kg/min. Il est également possible d'augmenter, l'intervalle entre les étapes de titrage de cinq à dix minutes.

L'administration d'ESMOCARD LYO doit être arrêtée si la fréquence cardiaque ou la pression sanguine s'approchent rapidement ou dépassent une limite de sécurité, et reprise sans perfusion de saturation à une dose inférieure dès que la fréquence cardiaque ou la tension artérielle se stabilisent à des valeurs acceptables.

Populations spécifiques

Personnes âgées

A l'heure actuelle, aucune étude n'a été menée spécialement chez des personnes âgées . Cependant, une analyse des données concernant 252 patients de plus de 65 ans a indiqué qu'aucune variation des effets pharmacodynamiques ne s'est produite par rapport aux données des patients âgés de moins de 65 ans.

Patients souffrant d'insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la prudence est aussi de rigueur lors de la perfusion puisque le métabolite acide de l'esmolol est excrété par les reins. L'excrétion du métabolite acide est sensiblement diminuée chez les patients souffrant d'une atteinte rénale, avec une demi-vie d'élimination qui atteint jusqu'environ dix fois la valeur normale et les taux plasmatiques considérablement élevées.

Patients souffrant d'insuffisance hépatique

En cas d'insuffisance hépatique, aucune précaution particulière n'est nécessaire puisque les estérases dans les hématies jouent un rôle principal dans le métabolisme de l'esmolol.

Population pédiatrique (âgés de moins de 18 ans) :

Des données disponibles relative à l'utilisation du chlorhydrate d'esmolol chez les enfants sont limitées (voir les rubriques 5.1 et 5.2). Les données disponibles ne fournissent aucun élément en matière de sécurité et d'efficacité sur la population pédiatrique, une telle utilisation n’est par conséquent pas recommandée.

Mode d'administration

La poudre doit être reconstituée/diluée avant utilisation. La poudre reconstituée/diluée peut être administrée dans deux concentrations différentes en deux volumes différents :

1) La concentration standard est de 10 mg/ml, pour un volume final de 250 ml.

2) Dans certains cas où un volume inférieur est considéré comme nécessaire, une concentration plus élevée (50 mg/ml) peut être préparée par dilution de la poudre dans un volume final de 50 ml et administrée avec une POMPE A PERFUSION/POMPE A MOTEUR. Il existe une expérience clinique limitée concernant l'utilisation de cette concentration à un taux plus élevé. Cette concentration supérieure doit être perfusée uniquement via une grosse veine ou un cathéter central utilisant une pompe à perfusion (voir section 4.4).

Voir la section 6.6 relative à la méthode de préparation.

TABLES DE CONVERSION POUR LE DEBIT DE PERFUSION (microgrammes/kg/min à ml/min) pour une solution diluée pour perfusion (10 mg/ml) administrée par PERFUSION STANDARD :

TABLES DE CONVERSION POUR LE DEBIT DE PERFUSION (microgrammes/kg/min à ml/min) pour une solution diluée pour perfusion (50 mg/ml) administrée par POMPE A PERFUSION/POMPE A MOTEUR :

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité au chlorhydrate d'esmolol ou à l'un des excipients

· bradycardie sévère (moins de 50 battements par minute)

· Maladie du sinus; troubles sévères de conductibilité nodale AV (sans stimulateur); bloc auriculo-ventriculaire du 2^ème et du 3^ème degré

· choc cardiogénique

· hypotension sévère

· insuffisance cardiaque manifeste

· phéochromocytome non traité

· hypertension artérielle pulmonaire

· crise d'asthme aigue

· acidose métabolique

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

ESMOCARD 2500 mg poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion doit être reconstituée/diluée et utilisée immédiatement après l'ouverture (voir la rubrique 6).

Les dilutions inappropriées d'ESMOCARD peuvent entraîner de graves surdosages. Ces surdosages peuvent entraîner à leur tour une invalidité permanente (voir rubrique 4.9) ou s'avérer mortels.

Il est recommandé d'arrêter progressivement la perfusion en raison du risque de tachycardie par effet rebond.

Utiliser le chlorhydrate d'esmolol avec prudence chez les patients diabétiques ou hypoglycémiques :

La gravité de l'hypoglycémie est moins importante que celle constatée avec d'autres β-bloquants cardio-sélectifs. En effet, les β-bloquants peuvent masquer des symptômes annonciateurs d'une hypoglycémie comme la tachycardie.

Le vertige et les sueurs, peuvent néanmoins ne pas être affectés.

L'effet indésirable le plus fréquemment constaté est une hypotension rapidement réversible par la réduction de la posologie ou l'arrêt d'administration. Les patients présentant une faible tension artérielle systolique, exigent une attention particulière en adaptant la posologie et pendant la perfusion de maintien.

Il est conseillé de surveiller continuellement la tension artérielle et l'ECG chez tous les patients traités par l'esmolol. En cas d'épisode d'hypertension, réduire le taux de perfusion ou arrêter l'administration de l'esmolol.

En raison de son effet négatif sur le temps de conduction, les β-bloquants ne doivent être administrés qu'avec prudence chez les patients souffrant d'un bloc cardiaque du premier degré.

La prudence est également de rigueur chez les personnes âgées, en commençant par la posologie la plus faible, mais la tolérance est habituellement bonne chez ces patients.

Les β-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises d'angine chez les patients souffrant de l'angine de Prinzmetal en raison de la vasoconstriction de l'artère coronaire entraînée par le récepteur alpha qui ne rencontre pas de résistance. Ne pas administrer les β-bloquants non sélectifs à ces patients et se limiter aux β-bloquants sélectifs 1 avec la plus grande prudence.

La stimulation sympathique est nécessaire pour supporter la fonction circulatoire en cas d'insuffisance cardiaque congestive mais le β-blocage implique le risque de diminuer davantage la contractilité myocardique et d'aggraver ainsi l'insuffisance. La dépression myocardique prolongée dans le temps par effet des agents β-bloquants, peut conduire dans certains cas à l'insuffisance cardiaque. Aux premiers signes ou symptômes d'une insuffisance cardiaque imminente, l'esmolol doit être arrêté. Bien que l'élimination puisse s'avérer suffisante pour la stabilisation en raison de la courte demi-vie d'élimination de l'esmolol, un traitement spécifique peut également être pris en compte (voir la rubrique 4.9).

L'utilisation de l'esmolol pour le contrôle de la réponse ventriculaire chez les patients souffrant d'arythmies supraventriculaires exige de la prudence si le patient est hémodynamiquement compromis ou qu'il prend d'autres médicaments qui diminuent une ou toutes les fonctions ci-après : résistance périphérique, obturation myocardique, contractilité myocardique, ou propagation d'impulsions électriques au niveau du myocarde. En dépit du début et de la fin rapide des effets de l'esmolol, plusieurs cas de décès ont été observés dans des états cliniques complexes où l'esmolol a été vraisemblablement utilisé pour maîtriser la fréquence ventriculaire.

Les patients souffrant d'une affection bronchospastique ne doivent pas recevoir les β-bloquants. En raison de sa sélectivité β₁ relative et de sa titrabilité, l'esmolol doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des affections bronchospastiques. Cependant, puisque la sélectivité beta1 n'est pas absolue, titrer avec prudence jusqu’à ce que la plus faible dose efficace soit atteinte. Si des bronchospasmes devaient survenir, arrêter immédiatement la perfusion et administrer, le cas échéant, un agoniste beta₂.

Si le patient reçoit déjà un stimulateur des récepteurs bêta-2, il peut s'avérer nécessaire de réévaluer la posologie de cet agent.

Esmolol doit être utilisé avec prudence chez les patients avec un antécédent de sifflement respiratoire et d'asthme.

Chez des patients atteints de psoriasis ou ayant une anamnèse de psoriasis dans leur famille, les β-bloquants ne devront être administrés que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel.

Chez les patients souffrant de troubles circulatoires périphériques (maladie et syndrome de Raynaud, claudication intermittente), utiliser les β-bloquants avec la plus grande prudence pour ne pas risquer d'aggraver ces troubles.

Les β-bloquants peuvent induire la bradycardie. Si la fréquence du pouls diminue à moins de 50-55 battements par minute au repos et que le patient présente des symptômes de bradycardie, réduire la posologie. Les β-bloquants sont susceptibles d'augmenter la sensibilité vers des allergènes et la gravité des réactions anaphylactiques.

La perfusion de concentrations de 20 mg/ml a été associée à une irritation veineuse significative et à la thrombophlébite chez les animaux et les êtres humains. L'extravasation de 20 mg/ml peut entraîner une grave réaction locale et une nécrose cutanée possible.

Des réactions locales ont également été observées suite à la perfusion de concentrations de 10 mg/ml. Par conséquent, la perfusion dans de petites veines ou par un cathéter papillon doit être évitée. L'administration d'une solution à 50 mg/ml devra être strictement effectuée via une grosse veine ou dans un cathéter central uniquement en utilisant une pompe à perfusion.

Administration chez la population pédiatrique (âgée de moins de 18 ans)

La sécurité et l'efficacité du chlorhydrate d'esmolol chez les enfants n'ont pas été établies.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les inhibiteurs calciques tels que le vérapamil et, dans une moindre mesure, le diltiazem ont une influence négative sur la contractilité et la conduction AV. A l'instar des autres β-bloquants, l'administration de l'esmolol en concomitance avec le vérapamil chez les patients atteints de troubles de la fonction ventriculaire doit se faire avec prudence. Ne pas administrer cette thérapie combinée aux patients souffrant d'anomalies de la conduction et ne pas les traiter à l'esmolol dans les 48 heures qui suivent l'arrêt de vérapamil.

Les antagonistes calciques tels que les dérivés de dihydropyridine (par exemple, la nifedipine) peuvent augmenter les risques hypotenseurs. Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque qui reçoivent un antagoniste calcique, le traitement avec les agents bêtabloquant peut conduire à l'insuffisance cardiaque. Le titrage attentif d'Esmocard et la surveillance hémodynamique approprié est recommandée.

L'utilisation concomitante de l'esmolol et des agents anti-arythmiques de classe I (tels que la disopyramide et la quinidine) ainsi que l'amiodarone peut augmenter l'action des deux sur le temps de conduction AV et induire un effet inotrope négatif.

L'utilisation concomitante de l'esmolol et de l'insuline ou des médicaments antidiabétiques oraux peut intensifier la diminution du sucre dans le sang (en particulier les β-bloquants non sélectifs). Le β-blocage adrénergique peut prévenir la survenue des signes d'hypoglycémie (tachycardie).

Médicaments anesthésiques

Si l'état du volume du patient est incertain ou si des médicaments antihypertenseurs sont administrés en concomitance avec l'esmolol, une atténuation de la tachycardie réflexe et une augmentation du risque hypotenseur sont possibles.

La prolongation des β-blocages réduit le risque d'arythmie pendant l'induction et l'intubation. L'anesthésiste doit être au courant si le patient reçoit un agent de β-blocage en plus de l'esmolol. Les effets hypotenseurs des agents anesthésiques d'inhalation peuvent augmenter si l'esmolol est administré en concomitance. La posologie d'un des agents peut être modifiée selon les besoins pour garantir l'hémodynamique désirée.

La combinaison d'Esmocard avec des agents de blocage ganglionnaire peut améliorer l'effet de l'hypotenseur.

Les anti-inflammatoires non stéroïdes (AINS) peuvent diminuer les effets hypotenseurs des β-bloquants.

La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante de floctafenine ou d'amisulpride et de bêta-bloquants.

L'administration concomitante des antidépresseurs tricycliques, des barbituriques et des phénothiazines aussi bien que d'autres antihypertenseurs peut augmenter la tension artérielle en diminuant l'effet. Diminuer la posologie d'Esmocard pour éviter l'hypotension inattendue.

Les agents sympathomimétiques peuvent contrer l'effet des β-bloquants adrénergiques.

Les agents dépléteurs de catécholamine tels que la réserpine, peuvent avoir un effet additif s'ils sont administrés avec les agents de β-blocage. C'est pourquoi les patients traités par Esmocard et un dépleteur de catécholamine en concomitance doivent être sous stricte surveillance pour d'éventuels signes d'hypotension ou de bradycardie marquée, pouvant entraîner le vertige, la syncope ou l'hypotension posturale.

L'utilisation concomitante de clonidine et de β-bloquants augmente le risque d'hypertension de "rebond". Si la clonidine est utilisée conjointement aux β-bloquants non sélectifs, tels que le propranolol, la thérapie à la clonidine doit être prolongée pendant quelque temps après le traitement, c'est-à-dire lorsque les β-bloquants ne sont plus administrés.

Les données d'une étude d'interaction entre Esmocard et la warfarine ont prouvé que l'administration concomitante d'Esmocard et de la warfarine ne modifie pas les concentrations plasmatiques de warfarine. Les concentrations d'Esmocard, étaient néanmoins plus élevées lorsqu'il était administré avec la warfarine.

La thérapie combinée à la digoxine et l'Esmocard administrée par voie intraveineuse chez les volontaires sains, a fait observer une augmentation comprise entre 10 et 20 % des concentrations sanguines de digoxine à un moment donné. La combinaison des glucosides de digitale et de l'Esmocard peut augmenter le temps de conduction AV. La digoxine n'a pas affecté la pharmacocinétique d'Esmocard.

Lorsque l'interaction entre la morphine par voie intraveineuse et l'Esmocard a été étudiée chez les sujets sains, aucun effet n'a été observé sur les concentrations sanguines de morphine. Les concentrations sanguines équilibrées d'Esmocard ont été augmentés de 46 % en présence de morphine, mais aucun autre paramètre pharmacocinétique n'a été modifié.

L'effet d'Esmocard sur la durée du blocage neuromusculaire induit par le chlorure de suxaméthonium a été étudié chez les patients soumis à une intervention chirurgicale. Le début du blocage neuromusculaire par effet du chlorure de suxaméthonium n'a pas été affecté par Esmocard, mais la durée du blocage neuromusculaire est passée de 5 à 8 minutes.

Bien que les interactions constatées dans les études de la warfarine, de la digoxine, de la morphine ou du chlorure de suxaméthonium ne soient pas essentielles sur le plan clinique, Esmocard doit être titré avec prudence chez les patients qui reçoivent en concomitance la warfarine, la digoxine, la morphine ou le chlorure de suxaméthonium.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Esmolol n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Les données disponibles sont insuffisantes pour déterminer les effets néfastes possibles de l'esmolol durant la grossesse. Jusqu'à présent, il n'y a aucune indication de risque accru de la survenue d'anomalies congénitales chez l'être humain. Les études sur les animaux ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). Le risque potentiel pour les êtres humains est inconnu. En raison de l'action pharmacologique, des effets secondaires sur le fœtus et le nouveau-né (notamment l'hypoglycémie, l'hypotension et la bradycardie) doivent être pris en compte en fin de grossesse.

Les β-bloquants diminuent la circulation sanguine placentaire.

Si le traitement par l'esmolol est jugé nécessaire, il convient de surveiller le débit sanguin utéroplacentaire et la croissance fœtale. Le nouveau-né devra faire l'objet d'une surveillance accrue.

Allaitement

L'excrétion de l'esmolol dans le lait maternel n'est pas connue. L'allaitement n'est pas recommandé pendant la thérapie à l'esmolol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

En cas d'effet indésirable, diminuer la posologie de l'esmolol ou en arrêter l'administration.

La plupart des effets indésirables constatés ont été modérés et passagers. L'effet indésirable le plus important est l'hypotension.

Les terminologies suivantes ont été utilisées afin de classifier l'occurrence des effets indésirables:

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100, à <1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Affections du système nerveux

· Fréquentes: paresthésie, trouble de l'attention, vertige¹, somnolence, mal de tête

· Peu fréquentes: convulsions, syncope, disgueusie, troubles de l'élocution

Troubles cardiaques

· Peu fréquents: bradycardie, bloc auriculoventriculaire

· Très rares: arrestation sinusal, asystolie

Affections oculaires

· Peu fréquentes: Déficience visuelle

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

· Peu fréquentes: bronchospasme, respiration sifflante, dyspnée, congestion nasale, œdème pulmonaire, bruit à l'occultation, râles

Affections gastro-intestinales

· Fréquentes: nausée, vomissement

· Peu fréquentes: dyspepsie, constipation, sécheresse de bouche, douleur abdominale

Affections du rein et des voies urinaires

· Peu fréquentes: rétention urinaire

Affections de la peau et du tissus sous-cutané

· Très fréquentes: Diaphorèse.

· Peu fréquentes: erythème², changement de couleur de la peau²,

· Très rare: nécrose cutanée due à l'extravasation²

· Fréquence indéterminée: psoriasis³

Affections musculo-squelettiques et systémiques

· Peu fréquentes: Douleur musculo-squelettique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

· Fréquents: anorexie

Affections vasculaires

· Très fréquentes: hypotension

· Peu fréquentes: ischémie périphérique, pâleur, bouffées congestives

· Très rare: thrombophlebite²

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

· Fréquents: asthénie, fatigue, réaction du site d'injection, réaction de site de perfusion, inflammation du site de perfusion, induration du site de perfusion

· Peu fréquentes: douleur thoracique, œdème², douleur², douleur importante du site de perfusion, fièvre et frissons

Affections psychiatriques

· Fréquentes: dépression, anxiété, état confusionnel, agitation

· Peu fréquentes: pensées anormales

¹Le vertige et la diaphorèse sont concomitants à l'hypotension symptomatique.

²Concomitants aux réactions au niveau du site d'injection et de perfusion.

³Les β-bloquants en tant que Ðclasse de médicaments peuvent dans certains cas causer le psoriasis ou l'empirer.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage accidentel massif d'esmolol ont été rapportés. Certains de ces surdosages ont été mortels tandis que d'autres ont entraîné une invalidité permanente. Les doses de bolus comprises entre 625 mg et 2,5 g (12,5-50 mg/kg) ont été mortelles.

Symptômes

En cas de surdosage les symptômes suivants peuvent se présenter : hypotension grave, bradycardie sinusale, bloc auriculo-ventriculaire, insuffisance cardiaque, choc cardiogénique, arrêt cardiaque, bronchospasme, insuffisance respiratoire, perte de conscience entraînant le coma, convulsions, nausée, vomissement, hypoglycémie et hypercaliémie.

En raison de la courte demi-vie d'élimination de la poudre d'ESMOCARD (environ 9 minutes), la première étape de la gestion de toxicité doit être l'arrêt de l'administration du médicament. Le temps de disparition des symptômes suite à un surdosage dépendra de la dose d'ESMOCARD administrée. Cela peut durer bien plus des 30 minutes observées en cas d'arrêt de la posologie thérapeutique. La respiration artificielle peut être nécessaire. D'après les conséquences cliniques observées, les mesures générales suivantes doivent également être prises en considération :

Bradycardie : administrer de l'atropine ou un autre médicament anticholinergique par voie intraveineuse. Si la bradycardie ne peut pas être traitée de façon adéquate, un stimulateur cardiaque peut s'avérer nécessaire.

Bronchospasme : administrer des beta-2-sympathomimétiques nébulisés. Si cela ne suffit pas, les bêta-2-sympathomimétiques ou l'aminophylline doivent être pris en considération.

Hypotension symptomatique : administrer des liquides et/ou les agents hypertenseurs par voie intraveineuse.

Dépression cardiovasculaire ou choc cardiaque : les diurétiques ou les sympathomimétiques peuvent être administrés. La dose de sympathomimétiques (en fonction des symptômes : la dobutamine, la dopamine, la noradrénaline, l'isoprénaline, etc.) dépend de l'effet thérapeutique.

Si un autre traitement est nécessaire, il est possible d'administrer par voie intraveineuse les agents suivants :

· Atropine : 0,5 à 2 mg.

· Agents inotropes.

· Ions de calcium.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: AGENTS β-BLOQUANTS, SELECTIFS, Code ATC: C07AB09.

Esmolol est un β-bloquant cardio-sélectif administré par voie parentérale.

Administré aux doses thérapeutiques, l'esmolol est dépourvu de propriétés sympathomimétiques significatives et d'action stabilisatrice de membrane significative (anesthésique local).

En raison des propriétés pharmacologiques l'esmolol a une action rapide et courte permettant d'adapter rapidement la dose:

· Après une dose initiale élevée, une concentration plasmatique équilibrée est atteinte dans un délai de 5 minutes (sans la dose initiale, en 30 minutes). Cependant, l'effet thérapeutique est obtenu avant la concentration plasmatique stable. Ainsi, il est possible d'adapter le taux de perfusion pour obtenir l'effet pharmacologique désiré.

Le chlorhydrate d'esmolol est caractérisé par les effets hémodynamiques et électrophysiologiques typiques des β-bloquants:

· Réduction de la fréquence cardiaque au repos et à l'exercice

· Réduction de l'isoprénaline à l'origine de l'augmentation de la fréquence cardiaque

· Augmentation de la période de récupération du nœud SA

· Retard de la conduction AV

· Prolongation de l'intervalle AV avec le rythme sinusal normal et durant la stimulation auriculaire sans retard dans le tissu de His-Purkinje

· Prolongation du temps de PQ, induction du bloc AV du 2^e degré

· Prolongation de la période réfractaire fonctionnelle auriculo-ventriculaire

· Effet inotrope négatif avec fraction d'éjection diminuée

· Diminution de la tension artérielle

Utilisation pédiatrique

Une étude d'efficacité/pharmacocinétique non contrôlée a été réalisée sur 26 patients pédiatriques âgés de 2 à 16 ans, souffrant de tachycardie supraventriculaire (TSV). Une dose de charge de 1000 microgrammes/kg d'esmolol a été administrée, suivie d'une perfusion continue de 300 microgrammes/kg/min. La TSV s'est arrêtée, pour 65 % des patients, dans les 5 minutes suivant le début de l'administration de l'esmolol.

Dans une étude de comparaison des dosages randomisée mais non contrôlée, l'efficacité a été évaluée chez 116 patients pédiatriques âgés de 1 semaine à 7 ans, souffrant d'hypertension suite à la réparation d'une coarctation de l'aorte. Les patients ont reçu une perfusion initiale de 125 microgrammes/kg, 250 microgrammes/kg ou 500 microgrammes/kg, suivie d'une perfusion continue de 125 microgrammes/kg/min, 250 microgrammes/kg/min ou 500 microgrammes/kg/min respectivement. Aucune différence significative n'a été observée entre les 3 groupes de dosage en matière d'effet hypotensif. Pour 54 % de l'ensemble des patients, un autre médicament que l'esmolol s'est avéré nécessaire pour obtenir une régulation satisfaisante de la pression artérielle. Aucune différence apparente n'a été révélée à cet égard entre les groupes de dosage.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La cinétique de l'esmolol est linéaire chez les adultes sains, et la concentration plasmatique est proportionnelle à la dose. Si une dose de saturation n'est pas utilisée, les concentrations sanguines équilibrées sont atteintes dans un délai de 30 minutes avec des doses comprises entre 50 et 300 microgrammes/kg par minute.

La demi-vie de distribution du chlorhydrate d'esmolol est très rapide, environ 2 minutes.

Le volume de distribution est de 3,4 l/kg.

Le chlorhydrate d'Esmolol est métabolisé par les estérases en métabolite acide (ASL-8123) et en méthanol. Cela se produit par hydrolyse du groupe d'esters par les estérases dans les hématies.

Le métabolisme du chlorhydrate d'esmolol est indépendant si la dose est comprise entre 50 et 300 microgrammes/kg/minute.

Le chlorhydrate d'Esmolol se lie aux protéines plasmatiques à raison de 55 % avec seulement 10 % pour le métabolite acide.

La demi-vie d'élimination après l'administration intraveineuse est d'environ 9 minutes.

La clairance totale est de 285 ml/kg/minute et est indépendante de la circulation hépatique ou de tout autre organe. Le chlorhydrate d'Esmolol est excrété par les reins, en partie inchangé (moins de 2 % de la quantité administrée), et partiellement transformé en métabolite acide avec une faible activité β-bloquante (moins de 0,1 % d'esmolol). Le métabolite acide est excrété dans l'urine et a une demi-vie d'environ 3,7 heures.

Enfants

Une étude pharmacocinétique a été entreprise sur une population de 22 patients pédiatriques (âge: de 3 à 16 ans). Une dose de saturation de 1 000 microgrammes/kg d'esmolol a été administrée suivie d'une perfusion continue de 300 microgrammes/kg/min. La clairance corporelle totale moyenne a été de 119 ml/kg/min, le volume moyen de distribution a été de 283 ml/kg et la demi -vie d'élimination terminale moyenne de 6,9 minutes, en indiquant que la cinétique d'esmolol chez les enfants est assimilée à celle des adultes. Cependant, une grande variabilité interindividuelle a été constatée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études menées sur les animaux. Chez les lapins un effet toxique embryonnaire a été constaté (augmentation de la résorption fœtale) qui a été probablement provoqué par l'esmolol. Cet effet a été observé aux doses au moins 10 fois plus élevées que la dose thérapeutique. Aucune étude n'a été menée sur l'effet de l'esmolol sur la fertilité et sur les effets péri- et postnataux. Esmolol s'est avéré non mutagénique dans plusieurs systèmes d'essai in vitro et in vivo. La sécurité de l'esmolol n'a pas été examinée dans des études à long terme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sans objet.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

Après première ouverture, reconstitution et dilution, la stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 24 heures à 25°C. Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf en cas d'ouverture, de reconstitution et de dilution réalisées en conditions d'aseptie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Un flacon en verre transparent, incolore de 50 ml avec un bouchon en caoutchouc de chlorobutyle et une capsule de scellage à détacher contenant 2500 mg de poudre à diluer pour solution perfusable. Le flacon est emballé dans un carton extérieur

Taille du conditionnement: 1 flacon par carton

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La poudre ESMOCARD LYO 2500 mg pour solution à diluer pour perfusion NE DOIT PAS ETRE ADMINISTREE SANS RECONSTITUTION/DILUTION.

La poudre doit être reconstituée/diluée avant utilisation. La poudre reconstituée/diluée peut être administrée dans deux concentrations différentes en deux volumes différents (voir section 4.2) :

1) La poudre peut être administrée sous forme d'une solution diluée pour perfusion (10 mg/ml) pour un volume de 250 ml par PERFUSION STANDARD.

Ou

2) La poudre peut être administrée sous forme d'une solution concentrée pour perfusion (50 mg/ml) pour un volume de 50 ml par POMPE A PERFUSION/POMPE A MOTEUR. Il existe une expérience clinique limitée concernant l'utilisation de cette concentration à un taux plus élevé. Cette concentration supérieure doit être perfusée uniquement via une grosse veine ou un cathéter central utilisant une pompe à perfusion (voir section 4.4).

I. INSTRUCTIONS POUR L'UTILISATION d'une solution diluée pour perfusion (10 mg/ml) administrée par perfusion STANDARD :

II. INSTRUCTIONS POUR L'UTILISATION d'une solution concentrée pour perfusion (50 mg/ml) administrée par POMPE A PERFUSION/POMPE A MOTEUR :

Les solutions appropriées pour la et la dilution reconstitution sont :

Solution NaCl 9 mg/ml (0,9 %)

Solution de glucose 50 mg/ml (5%)

Glucose 50 mg/ml (5%) en solution de Ringer

Solution de glucose de 50 mg/ml (5%) dans NaCl 9 mg/ml (0,9%)

Solution de glucose 50 mg/ml (5%) en Ringer-Lactate

Solution Ringer-Lactate

Les solutions appropriées pour obtenir la solution finale pour perfusion sont couramment utilisées pour une administration par voie intraveineuse, dans des flacons de verre et de PVC.

La poudre blanche à presque blanche lyophilisée se dissoudra complètement après reconstitution. Mélangez délicatement jusqu'à ce qu'une solution claire soit obtenue.

Les solutions reconstituées doivent être examinées visuellement pour en déceler les particules et la décoloration. Utiliser uniquement une solution transparente et incolore.

Le produit ouvert, reconstitué et dilué est physico chimiquement stable pendant 24 heures à 25℃. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Si tel n'est pas le cas, l'utilisateur est le seul responsable de l'utilisation et de l'administration. Normalement, la période d'utilisation maximale est de 24 heures à une température comprise entre 2 et 8° C, si l'ouverture, la reconstitution ou la dilution ont eu lieu dans conditions aseptiques contrôlées et validées.

Toute solution non utilisée ainsi que les contenants doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ORPHA-DEVEL HANDELS UND VERTRIEBS GMBH

WINTERGASSE 85/1B

3002 PURKERSDORF

AUTRICHE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 497 044-5 ou 34009 497 044 5 3: 2500 mg de poudre en flacon (verre de type I). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Réservé à l'usage hospitalier.