Résumé des Caractéristiques du Produit

Quantité correspondant à ondansétron base ...................................................................................... 4,00 mg

Prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement émétisante chez l'adulte.

Prévention et traitement des nausées et vomissements retardés induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante chez l'adulte et l'enfant à partir de 6 mois.

Prévention et traitement des nausées et vomissements aigus et retardés induits par la radiothérapie hautement émétisante chez l'adulte.

La dose initiale habituelle est de 8 mg administrée, soit en I.V. lente (sur une durée dau moins 30 secondes) 30 minutes avant la chimiothérapie ou la radiothérapie, soit en comprimé, lyophilisat ou sirop, 2 heures avant la chimiothérapie moyennement émétisante ou la radiothérapie.

Dans certaines circonstances (utilisation de drogues cytotoxiques très émétisantes et/ou prescrites à très fortes doses, facteurs liés au patient tels que sujets jeunes, de sexe féminin, ayant l'expérience de phénomènes émétiques lors de précédents traitements cytotoxiques...), une association à une corticothérapie et/ou une dose plus élevée dondansétron pourront être utilisées d'emblée. Les différents schémas dadministration dondansétron peuvent être les suivants :

· 8 mg en IV lente (sur une durée dau moins 30 secondes) avant le début du traitement cytotoxique, suivis d'une perfusion de 1 mg/heure sur 24 heures ou suivis de 2 injections de 8 mg en IV lente (sur une durée dau moins 30 secondes) à 4 heures d'intervalle.

· ou jusquà 16 mg diluée dans 50 à 100 ml de solution saline ou toute autre solution compatible et administrée en perfusion (dau moins 15 minutes) avant le début du traitement cytotoxique. Cette dose peut être suivie par 2 injections supplémentaires de 8 mg en IV lente (sur une durée dau moins 30 secondes) à 4 heures dintervalle.

Une dose unique supérieure à 16 mg par voie IV ne doit pas être administrée en raison dune augmentation dose-dépendante du risque dallongement de lintervalle QT (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Pour la prévention et le traitement des nausées ou des vomissements retardés, la dose est de 8 mg administrée toutes les 12 heures par voie orale sur une durée moyenne de 2 à 3 jours pouvant aller jusqu'à 5 jours. Dans certaines circonstances (cf. supra) une association à une corticothérapie per os pourra être prescrite.

Chez lenfant de moins de 6 ans, la forme comprimé nétant pas adaptée en raison du risque de fausse route, les formes lyophilisat (dissoutes dans un verre deau) et sirop sont donc recommandées.

Nausées et vomissements induits par les traitements cytotoxiques chez les enfants à partir de 6 mois et les adolescents

La dose pour les nausées et vomissements induits par les traitements cytotoxiques peut être calculée à partir de la surface corporelle (Body Surface Area BSA) ou le poids cf ci-après.

La dose journalière calculée à partir du poids est supérieure à celle calculée à partir de la surface corporelle (voir rubriques 4.4. et 5.1.).

Il ny a pas de données issues dessais cliniques contrôlés sur lutilisation de Zophren dans la prévention des nausées et vomissements retardés ou prolongés induits par les traitements cytotoxiques. Il ny a pas de données issues dessais cliniques contrôlés sur lutilisation de Zophren pour les nausées et vomissements induits par la radiothérapie chez lenfant.

ZOPHREN doit être administré immédiatement avant la chimiothérapie en une dose intraveineuse unique de 5 mg/m². La dose intraveineuse unique ne doit pas excéder 8 mg.

Un relais par la forme orale peut débuter douze heures plus tard et pourra être poursuivi pendant 5 jours (Tableau 1).

La dose totale sur 24 heures (répartie en plusieurs prises) ne doit pas excéder la dose adulte de 32 mg.

Tableau 1 : Dose calculée à partir de la surface corporelle pour les chimiothérapies Enfants âgés de plus de 6 mois et adolescents

La dose journalière calculée à partir du poids est supérieure à celle calculée à partir de la surface corporelle (voir rubriques 4.4. et 5.1.)

ZOPHREN doit être administré immédiatement avant la chimiothérapie en une dose intraveineuse unique de 0.15 mg/kg. La dose intraveineuse unique ne doit pas excéder 8 mg.

Deux doses intraveineuses supplémentaires pourront ensuite être administrées à intervalles de 4 heures.

Un relais par la forme orale peut débuter douze heures plus tard et pourra être poursuivi jusquà 5 jours (Tableau 2).

La dose totale sur 24 heures (répartie en plusieurs prises) ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg.

Tableau 2 : Dose calculée à partir du poids pour les chimiothérapies Enfants âgés de plus de 6 mois et adolescents

Nausées et vomissements post-opératoires chez les enfants à partir de 1 mois et les adolescents

Aucune étude na été conduite sur ladministration des formes orales de ZOPHREN dans la prévention ou le traitement des nausées et vomissements post-opératoires : une injection intraveineuse lente (pendant au moins 30 secondes) est recommandée.

Il ny a pas de données sur lutilisation de ZOPHREN dans le traitement des nausées et vomissements post-opératoires chez les enfants de moins de 2 ans.

Chez les patients âgés de 65 ans à 74 ans, les posologies recommandées sont les mêmes que chez ladulte. Toutes les injections intraveineuses doivent être diluées dans 50 à 100 ml de solution saline ou toute autre solution compatible et administrées en perfusion dau moins 15 minutes.

Chez les patients de 75 ans et plus, la dose intraveineuse initiale de Zophren ne doit pas dépasser 8 mg. Toutes les injections intraveineuses doivent être diluées dans 50 à 100 ml de solution saline ou toute autre solution compatible et administrées en perfusion dau moins 15 minutes. Dans la prévention et le traitement des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie ou la radiothérapie, la dose initiale de 8 mg peut être suivie par deux autres injections intraveineuses de 8 mg en perfusion dau moins 15 minutes administrées à au moins 4 heures d'intervalle (voir rubrique 5.2).

Il est recommandé de ne pas dépasser une dose totale journalière de 8 mg par voie IV ou par voie orale chez ces patients.

Le métabolisme de la spartéine et de la débrisoquine au niveau du cytochrome P₄₅₀ n'est pas modifié. Aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire chez ce type de patients.

La prise de comprimés est contre-indiquée chez lenfant avant 6 ans car elle peut entraîner une fausse route.

Un bilan cardiovasculaire doit être effectué en cas de survenue de douleurs thoraciques et de syncope, ou de troubles du rythme cardiaque.

Prendre en compte le risque éventuel d'hypersensibilité croisée avec les autres antagonistes des récepteurs 5-HT3.

Les événements respiratoires, pouvant constituer des signes précurseurs de réactions dhypersensibilité, doivent être traités de façon symptomatique et les cliniciens doivent y porter une attention particulière.

L'ondansétron prolonge l'intervalle QT de façon dose-dépendante (voir rubrique 5.1). De plus, des cas de Torsade de Pointes ont été rapportés après commercialisation chez des patients traités par ondansétron. L'utilisation de l'ondansétron nest pas recommandée chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital. L'ondansétron doit être administré avec prudence chez les patients susceptibles de développer ou ayant un allongement de l'intervalle QTc, y compris les patients présentant des anomalies électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies ou les patients prenant d'autres médicaments susceptibles d'entraîner un allongement de l'intervalle QT ou des anomalies électrolytiques.

L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant l'administration d'ondansétron.

Des cas de syndrome sérotoninergique (avec troubles de la conscience, dysautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés après commercialisation suite à l'utilisation concomitante d'ondansétron et de médicaments sérotoninergiques (y compris les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa)). Si lutilisation dondansétron avec des médicaments sérotoninergiques est cliniquement justifiée, une surveillance appropriée du patient est recommandée.

Chez des patients subissant une chirurgie adénotonsillaire, la prévention des nausées et des vomissements par administration dondansétron peut masquer un saignement occulte. Pour cette raison, ces patients doivent être surveillés attentivement après ladministration dondansétron.

Les patients pédiatriques recevant de londansétron avec des agents de chimiothérapie hépatotoxiques doivent être étroitement surveillés par rapport au risque danomalie fonctionnelle hépatique.

En calculant la dose en mg/kg et lors de ladministration de 3 doses à intervalles de 4 heures, la dose totale journalière sera plus élevée que lors de ladministration dune dose de 5 mg/m² suivie dune dose orale. Lefficacité comparative de ces deux schémas thérapeutiques na pas été étudiée dans les essais cliniques. Une comparaison inter-essais indique une efficacité similaire pour les deux options (voir rubrique 5.1).

En cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, les paramètres pharmacocinétiques de l'ondansétron sont significativement modifiés : réduction de la clairance plasmatique totale, augmentation de la demi-vie plasmatique (voir rubrique 4.2).

L'ondansétron pouvant favoriser un syndrome occlusif, il convient de surveiller attentivement le transit des patients en cours de traitement (voir rubrique 4.8).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

L'utilisation de l'ondansétron avec les médicaments prolongeant lintervalle QT peut entraîner un allongement supplémentaire de l'intervalle QT. L'utilisation concomitante d'ondansétron et de médicaments cardiotoxiques (par exemple les anthracyclines comme la doxorubicine, la daunorubicine ou le trastuzumab), les antibiotiques (comme l'érythromycine ou le kétoconazole), les antiarythmiques (tel que lamiodarone) et les bêta-bloquants (tels que l'aténolol ou le timolol) peuvent augmenter le risque d'arythmie (Voir rubrique 4.4).

Des cas de syndrome sérotoninergique (incluant troubles de la conscience, dysautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés après commercialisation à la suite de l'utilisation concomitante d'ondansétron et de médicaments sérotoninergiques (y compris les ISRS et IRSNa) (Voir rubrique 4.4).

Sur la base de cas rapportés dhypotension profonde et de perte de conscience lorsque londansétron est administré avec du chlorhydrate d'apomorphine, lutilisation concomitante avec lapomorphine est contre-indiquée.

Des données issues de petites études indiquent que londansétron réduirait leffet analgésique du tramadol.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de l'ondansétron.

En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu.

En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou ftotoxique de l'ondansétron lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser l'ondansétron pendant la grossesse.

En cas d'allaitement ou de désir d'allaitement et compte tenu du passage de l'ondansétron dans le lait maternel, l'utilisation de ce produit est déconseillée.

Selon les résultats des tests psychomoteurs, l'ondansétron n'altère pas la performance et n'entraîne pas de sédation et aucun effet nest attendu compte-tenu de la pharmacologie de londansétron. Toutefois, lattention doit être attirée sur le fait que certains effets indésirables sont susceptibles daltérer la capacité de conduite.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies en : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100), rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Les évènements très fréquents, fréquents et peu fréquents ont généralement été déterminés à partir des données des études cliniques. Lincidence correspondante dans le bras placebo a été prise en compte. Les évènements rares et très rares ont généralement été déterminés à partir des données spontanées post-commercialisation.

Les fréquences ci-dessous ont été estimées sur la base des recommandations posologiques standard dondansétron.

Des cas de réactions allergiques immédiates, quelquefois sévères incluant des réactions anaphylactiques, ont été signalés.

Des cas de syndromes extra-pyramidaux, tels que des crises oculogyres, des dystonies, des dyskinésies, ainsi que des convulsions ont été signalés (observées sans preuve définitive de séquelles cliniques persistantes).

Des cas de troubles visuels transitoires (par exemple vision trouble) principalement au cours des injections IV ont été signalés.

Cécité transitoire principalement lors de ladministration dondansétron par voie injectable. La majorité des cas de cécité qui ont été signalés se sont résolus dans les 20 minutes. La plupart des patients avaient reçu une chimiothérapie comprenant du cisplatine. Quelques cas de cécité transitoire ont été déclarés comme étant dorigine corticale.

Peu fréquent : Troubles du rythme, douleurs thoraciques avec ou sans décalage du segment ST, bradycardie.

Fréquent : Constipation, pouvant, dans de rares cas, se compliquer d'iléus ou d'occlusion intestinale, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque associés : ralentisseurs du transit, antécédents de chirurgie digestive.

Des cas de sensation de brûlure ano-rectale après administration de suppositoire ont été signalés.

Peu fréquent : Anomalies biologiques hépatiques. Ces évènements ont été observés fréquemment chez les patients recevant une chimiothérapie avec du cisplatine.

Fréquent : Réactions au point d'injection ou le long de la veine perfusée (érythème, urticaire, prurit, douleur).

Le profil deffets indésirables chez les enfants et les adolescents était comparable à celui observé chez ladulte.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr.

Peu dinformations concernant le surdosage dondansétron sont disponibles. Un surdosage en ondansétron peut entraîner les effets indésirables déjà mentionnés dans la rubrique 4.8. Les manifestations qui ont été signalées incluent des troubles visuels, une constipation sévère, une hypotension et un épisode vaso-vagal avec un bloc auriculo-ventriculaire transitoire du second degré.

L'ondansétron prolonge l'intervalle QT de façon dose-dépendante. Un contrôle de l'ECG est recommandé en cas de surdosage.

Il n'existe pas d'antidote spécifique de l'ondansétron. Par conséquent, en cas de surdosage, seule une thérapeutique symptomatique appropriée sera instaurée.

L'ondansétron est un antagoniste des récepteurs 5-HT₃ à la sérotonine, impliquée dans les phénomènes de réflexe émétique.

L'administration d'ondansétron ne modifie pas les taux sériques de prolactine.

Une étude croisée randomisée en double aveugle, contrôlée versus contrôle positif (moxifloxacine) et versus placebo, a évalué l'effet de l'ondansétron sur l'intervalle QTc chez 58 adultes sains, de sexe féminin et masculin. Des doses d'ondansétron de 8 mg et 32 mg, administrées par voie intraveineuse sur 15 minutes ont été utilisées. A la plus forte dose testée de 32 mg, la différence moyenne maximale du QTcF [limite supérieure de l'IC à 90 %] observée par rapport au placebo était de 19,6 [21,5] msec après ajustement par rapport aux valeurs initiales. A la plus faible dose testée de 8 mg, la différence moyenne maximale du QTcF [limite supérieure de l'IC à 90 %] observée par rapport au placebo était de 5,8 [7,8] msec après ajustement par rapport aux valeurs initiales. Dans cette étude, aucune mesure de QTcF supérieure à 480 msec, ni dallongement de lintervalle QTcF supérieur à 60 msec n'ont été observés. Les mesures électrocardiographiques des intervalles PR ou QRS nont pas été modifiées de manière significative au cours de létude.

Lefficacité de londansétron dans le contrôle des épisodes émétiques et des nausées induits par une chimiothérapie anticancéreuse a été évaluée dans un essai randomisé en double-aveugle chez 415 patients âgés de 1 à 18 ans (S3AB3006).

Les jours de chimiothérapie, les patients recevaient soit 5 mg/m2 dondansétron intraveineux + 4 mg dondansétron oral après 8-12 h ou 0,45 mg/kg dondansétron intraveineux + placebo oral après 8-12 h.

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg dondansétron sirop deux fois par jour pendant 3 jours. Le taux de contrôle complet des épisodes émétiques était au minimum de 49 % (5 mg/m2 intraveineux + 4 mg dondansétron oral) et 41 % (0,45 mg/kg intraveineux + placebo oral).

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg dondansétron sirop deux fois par jour pendant 3 jours.

Aucune différence dans lincidence globale ou dans la nature des effets indésirables na été observée entre les deux groupes de traitement.

Un essai randomisé en double-aveugle avec contrôle placebo (S3AB4003) chez 438 patients âgés de 1 à 17 ans a démontré un contrôle complet des épisodes émétiques chez :

· 73 % des patients lorsque londansétron était administré par voie intraveineuse à une dose de 5 mg/m² associé à 2-4 mg de dexamethasone par voie orale

· 71 % des patients lorsque londansétron était administré en sirop à une dose de 8 mg + 2-4 mg de dexamethasone par voie orale les jours de chimiothérapie.

Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg dondansétron sirop deux fois par jour pendant 2 jours.

Aucune différence dans lincidence globale ou dans la nature des effets indésirables na été observée entre les deux groupes de traitement.

Lefficacité de londansétron chez 75 enfants âgés de 6 à 48 mois a été étudiée dans un essai ouvert, non-comparatif, à un seul bras (S3A40320). Tous les enfants ont reçu trois doses dondansétron de 0,15 mg/kg par voie IV, administrées 30 minutes avant le début de la chimiothérapie puis quatre et huit heures après la première dose. Le contrôle complet des épisodes émétiques a été atteint chez 56 % des patients.

Une autre étude en ouvert, non-comparative, à un seul bras (S3A239) a étudié lefficacité dune dose dondansétron par voie IV de 0,15 mg/kg suivie de deux doses dondansétron par voie orale de 4 mg chez des enfants âgés de moins de 12 ans et 8 mg chez les enfants âgés de plus de 12 ans (nombre total des enfants inclus n=28). Le contrôle complet des épisodes émétiques a été atteint chez 42 % des patients.

Lefficacité de londansétron pris en dose unique dans la prévention des nausées et vomissements post-opératoires a été évaluée dans un essai randomisé en double-aveugle versus placebo chez 670 patients âgés de 1 à 24 mois (âge après conception ≥ 44 semaines, poids ≥ 3 kg). Les sujets inclus devaient subir une intervention chirurgicale programmée, sous anesthésie générale et avaient un statut ASA ≤ III. Une dose unique dondansétron de 0,1 mg/kg a été administrée dans les cinq minutes suivant linduction de lanesthésie. La proportion de sujets ayant eu au moins un épisode émétique pendant les 24 heures dévaluation (ITT) était supérieure pour les patients ayant reçu le placebo que pour ceux ayant reçu de londansétron (28 % vs. 11%, p <0,0001).

Quatre études menées en double-aveugle versus placebo ont été effectuées chez 1469 patients masculins et féminins (âgés de 2 à 12 ans) subissant une anesthésie générale. Les patients ont été randomisés afin de recevoir une dose IV unique dondansétron (0,1 mg/kg pour les patients pédiatriques pesant 40 kg ou moins, 4 mg pour les patients pédiatriques pesant plus de 40 kg; nombre de patients = 735) ou le placebo (nombre de patients = 734). Le traitement à létude a été administré sur une durée dau moins 30 secondes, immédiatement avant ou après linduction de lanesthésie. Londansétron a été significativement plus efficace que le placebo dans la prévention des nausées et vomissements. Les résultats de ces études sont résumés dans le tableau 3.

Tableau 3 : Prévention et traitement des nausées et vomissements post-opératoires chez des patients pédiatriques Réponse au traitement sur 24 heures

Etude	Critère dévaluation	Ondansétron %	Placebo %	Valeur p
S3A380	CR	68	39	≤ 0,001
S3GT09	CR	61	35	≤ 0,001
S3A381	CR	53	17	≤ 0,001
S3GT11	Pas de nausées	64	51	0,004
S3GT11	Pas de vomissements	60	47	0,004

Après administration orale, l'absorption d'ondansétron est rapide : des concentrations plasmatiques maximales voisines de 30 ng/ml sont atteintes 1,5 heures environ après une dose de 8 mg.

La biodisponibilité absolue est approximativement de 60 %. La biodisponibilité moyenne chez les sujets masculins sains après administration dun comprimé unique de 8 mg est approximativement de 55 à 60 %.

La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 3 heures. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 140 l. La liaison aux protéines plasmatiques est de 70 à 76 %. L'ondansétron est métabolisé principalement par voie hépatique. Moins de 5 % de la dose résorbée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. La pharmacocinétique demeure inchangée en cas d'administration réitérée.

La demi-vie délimination peut être prolongée jusquà 5 heures chez le sujet âgé.

Des différences liées au sexe ont été montrées dans le devenir de londansétron ; les sujets féminins ont une vitesse et intensité dabsorption accrues après administration dune dose orale ainsi quune réduction de la clairance systémique et du volume de distribution (ajusté selon le poids).

Chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 4 mois (n = 19) ayant subi une chirurgie, la clairance normalisée par le poids était denviron 30 % plus lente que chez les patients âgés de 5 à 24 mois (n = 22) mais comparable à celle des patients âgés de 3 à 12 ans.

La demi-vie dans la population pédiatrique âgée de 1 à 4 mois était en moyenne de 6,7 heures et de 2,9 heures chez les patients âgés de 5 à 24 mois et de 3 à 12 ans. Les différences des paramètres pharmacocinétiques dans la population de patients âgés de 1 à 4 mois peuvent être expliquées en partie par le pourcentage supérieur deau corporelle totale chez les nouveaux-nés et les nourrissons et un volume de distribution plus élevé pour les principes actifs hydrosolubles tels que londansétron.

Chez les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 ans ayant subi une chirurgie programmée avec anesthésie générale, les valeurs absolues pour la clairance et le volume de distribution de londansétron étaient réduits en comparaison des valeurs des patients adultes. Ces deux paramètres augmentaient de manière linéaire avec le poids et à partir de lâge de 12 ans, les valeurs approchaient celles des jeunes adultes. Lorsque la clairance et le volume de distribution étaient normalisés par le poids corporel, les valeurs de ces paramètres étaient similaires entre les différents groupes dâge. Lutilisation de doses en fonction du poids permet de compenser les modifications liées à lâge et est efficace pour la normalisation de limprégnation systémique chez les patients pédiatriques.

Une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur 428 patients (patients souffrant de cancer, patients ayant subi une chirurgie et volontaires sains) âgés de 1 mois à 44 ans après administration intraveineuse dondansétron. En se basant sur cette analyse, limprégnation systémique en ondansétron (ASC) après administration orale ou intraveineuse chez les enfants et les adolescents était comparable à celle des adultes, à lexception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Le volume de distribution était lié à lâge et était plus faible chez les adultes que chez les nourrissons et les enfants. La clairance était liée au poids mais pas à lâge à lexception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Il est difficile de conclure sil y avait une réduction supplémentaire de la clairance liée à lâge chez les nourrissons de 1 à 4 mois ou tout simplement une variabilité inhérente au faible nombre de patients étudiés dans cette tranche dâge. Etant donné que les patients âgés de moins de 6 mois recevront seulement une dose unique en cas de nausées et vomissements post-opératoires, il est peu probable quune clairance diminuée soit cliniquement significative.

Des études de phase I menées chez les sujets âgés sains ont montré une légère diminution de la clairance et une augmentation de la demi-vie de londansétron liées à l'âge. Cependant, en raison de la grande variabilité interindividuelle, il a été constaté des chevauchements importants entre les paramètres pharmacocinétiques des sujets âgés de moins de 65 ans et ceux des sujets âgés de 65 ans et plus. De manière générale, aucune différence n'a été observée en termes de sécurité ou d'efficacité chez les sujets âgés de moins de 65 ans et les sujets âgés de 65 ans et plus atteints de cancer et inclus dans des essais cliniques portant sur la prévention et le traitement des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique pour soutenir une posologie différente chez les personnes âgées de 65 et plus.

Cependant, en se basant sur des modélisations plus récentes des concentrations plasmatiques et des réponses en fonction de lexposition à l'ondansétron, un effet plus important sur lallongement de lintervalle QTcF est attendu chez les patients ≥ 75 ans comparativement aux patients de moins de 65 ans. Les informations concernant les posologies de londansétron administré par voie intraveineuse chez les patients âgés de 65 à 74 ans et chez les patients ≥ 75 ans sont détaillées dans la rubrique 4.2.

In vivo, un allongement de lintervalle QT a été observé chez des chats anesthésiés après administration intraveineuse, mais à des doses plus de cent fois supérieures aux doses pharmacologiquement efficaces. Des effets similaires nont pas été observés chez des singes cynomolgus. Des modifications transitoires de lECG ont été rapportées en clinique (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Lactose, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, stéarate de magnésium.

Pelliculage : Hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

2, 3, 4, 6, 10, 15 ou 30 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium)

2, 3, 4, 6, 10, 15 ou 30 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée (Polyamide/Aluminium/PVC)

· 335 383-9 ou 34009 335 383 9 2 : 3 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

· 335 384-5 ou 34009 335 384 5 3 : 4 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

· 335 385-1 ou 34009 335 385 1 4 : 6 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

· 335 386-8 ou 34009 335 386 8 2 : 10 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

· 556 861-0 ou 34009 556 861 0 1 : 15 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 556 862-7 ou 34009 556 862 7 9 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 361 636-8 ou 34009 361 636 8 3 : 2 comprimés sous plaquette (polyamide/Aluminium/PVC).

· 361 637-4 ou 34009 361 637 4 4 : 3 comprimés sous plaquette (polyamide/Aluminium/PVC).

· 361 638-0 ou 34009 361 638 0 5 : 4 comprimés sous plaquette (polyamide/Aluminium/PVC).

· 361 639-7 ou 34009 361 639 7 3 : 6 comprimés sous plaquette (polyamide/Aluminium/PVC).

· 361 640-5 ou 34009 361 640 5 5 : 10 comprimés sous plaquette (polyamide/Aluminium/PVC).

· 564 736-7 ou 34009 564 736 7 0 : 15 comprimés sous plaquettes (polyamide/Aluminium/PVC).

· 564 737-3 ou 34009 564 737 3 1 : 30 comprimés sous plaquettes (polyamide/Aluminium/PVC).

Surface Corporelle	Jour 1 ^(a,b)	Jours 2-6 ^(b)
< 0,6 m²	5 mg/m² IV 2 mg forme orale après 12 h	2 mg forme orale toutes les 12 h
> 0,6 m²	5 mg/m² IV 4 mg forme orale après 12 h	4 mg forme orale toutes les 12 h

Poids	Jour 1 ^(a,b)	Jours 2-6 ^(b)
≤ 10 kg	Jusquà 3 doses de 0,15 mg/kg toutes les 4 h	2 mg forme orale toutes les 12 h
> 10 kg	Jusquà 3 doses de 0,15 mg/kg toutes les 4 h	4 mg forme orale toutes les 12 h