RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 06/03/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SOMATULINE L.P. 60 mg, solution injectable à libération prolongée en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lanréotide ......................................................................................................................................... 60 mg

(Sous forme d'acétate de lanréotide)

Pour une seringue préremplie.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

La seringue pré remplie contient une solution sursaturée d'acétate de lanréotide correspondant à 0,246 mg de lanréotide base/mg de solution, permettant l'injection d'une dose de 60 mg de lanréotide.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable à libération prolongée en seringue préremplie.

Préparation semi solide blanche à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'acromégalie lorsque les taux circulants d'hormone de croissance (GH) et d'IGF-1 ne sont pas normalisés après chirurgie et/ou radiothérapie ou lorsque la chirurgie et/ou la radiothérapie ne peuvent pas être envisagés.

Traitement des symptômes cliniques au cours de l'acromégalie.

Traitement des symptômes cliniques des tumeurs carcinoïdes.

4.2. Posologie et mode d'administration

SOMATULINE L.P., solution injectable à libération prolongée existe sous 3 dosages différents: 60 mg, 90 mg et 120 mg.

Initiation du traitement

Dans l'acromégalie

La posologie recommandée varie de 60 à 120 mg tous les 28 jours.

Par exemple:

Chez les patients préalablement traités par SOMATULINE L.P. 30 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (I.M.) à libération prolongée tous les 14 jours, la dose initiale de SOMATULINE L.P. est de 60 mg tous les 28 jours;

Chez les patients préalablement traités par SOMATULINE L.P. 30 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (I.M.) à libération prolongée tous les 10 jours, la dose initiale de SOMATULINE L.P. est de 90 mg tous les 28 jours;

Chez les patients préalablement traités par SOMATULINE L.P. 30 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (I.M.) à libération prolongée tous les 7 jours, la dose initiale de SOMATULINE L.P. est de 120 mg tous les 28 jours.

Dans les tumeurs carcinoïdes

La dose initiale recommandée est de 90 mg tous les 28 jours (4 semaines) pendant 2 mois.

Adaptation du traitement

Le traitement doit être adapté pour chaque patient, en milieu spécialisé.

La posologie sera adaptée en fonction de l'évolution des concentrations plasmatiques de GH et d'IG-F1 ainsi que de l'évolution des signes cliniques.

Dans l'acromégalie

Il est conseillé:

· de diminuer la dose lorsque les concentrations sont normalisées (taux de GH <1 ng/ml et taux d'IGF-1 normalisé et /ou disparition des symptômes cliniques),

· de maintenir la dose lorsque les concentrations de GH sont comprises entre 2,5 ng/ml et 1 ng/ml,

· d'augmenter la dose lorsque les concentrations de GH sont supérieures à 2,5 ng/ml.

Chez les patients bien contrôlés par analogues de la somatostatine, SOMATULINE LP 120 mg peut être administrée tous les 42 ou 56 jours.

Dans les tumeurs carcinoïdes

En cas de réponse insuffisante, jugée sur les symptômes cliniques (épisodes de flushes et selles diarrhéiques), la posologie peut être augmentée à 120 mg tous les 28 jours (4 semaines).

En cas de réponse suffisante, jugée sur les symptômes cliniques (flushes et selles diarrhéiques), la posologie peut être diminuée à 60 mg tous les 28 jours (4 semaines).

Insuffisance rénale et/ou hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie (voir section 5.2).

Sujets âgés

Ches le sujet âgé, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir section 5.2).

Pédiatrie

En l'absence de données de sécurité et d'efficacité, l'utilisation de SOMATULINE L.P. n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent.

Mode d'administration

La solution doit être injectée par voie sous-cutanée profonde dans le quadrant supéro-externe de la fesse.

L'injection est pratiquée par un professionnel de santé. Toutefois, pour les patients recevant une dose stable de Somatuline L.P., le produit peut être administré soit par le patient, soit par une personne de son entourage après une formation appropriée par un professionnel de santé.

Dans le cas d'une auto-injection, celle-ci devra être réalisée dans la région supéro-externe de la cuisse.

La décision d'administration par le patient ou par une autre personne formée devra être prise par le professionnel de santé.

Quelque soit le site d'injection, la peau ne doit pas être pincée et l'aiguille doit être introduite rapidement sur toute sa longueur, perpendiculairement à la peau. Les injections seront réalisées alternativement du côté droit et du côté gauche.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la somatostatine ou aux peptides apparentés, ainsi qu'à l'un des excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Le lanréotide peut diminuer la motilité de la vésicule biliaire et entraîner la formation de calculs. Un contrôle régulier des patients peut donc être nécessaire. Il est conseillé, lors des traitements prolongés, de pratiquer auparavant, et tous les 6 mois, une échographie de la vésicule biliaire (voir rubrique 4.8).

· Des études de pharmacologie animale et humaine ont montré que le lanréotide, comme la somatostatine et ses analogues, inhibe la sécrétion d'insuline et de glucagon. Ainsi, une hypoglycémie ou une hyperglycémie peuvent survenir chez les patients traités par lanréotide. La glycémie doit être surveillée lors de l'initiation du traitement par lanréotide et lors de toute modification de posologie. Le traitement antidiabétique sera adapté en conséquence. Chez le diabétique insulino-traité, les doses d'insuline seront a priori réduites de 25 %, puis adaptées aux glycémies, qui devront être contrôlées attentivement chez ces patients dès l'instauration du traitement.

· Chez le patient acromégale traité par lanréotide, on a pu observer une légère diminution de la fonction thyroïdienne s'accompagnant rarement d'une hypothyroïdie clinique. Un examen de la fonction thyroïdienne est recommandé selon la pertinence clinique.

· Chez l'acromégale et chez les patients présentant un adénome thyréotrope primitif, l'utilisation du lanréotide ne dispense pas de la surveillance du volume tumoral hypophysaire.

· Chez le patient sans pathologie cardiaque sous-jacente, le lanréotide peut entraîner une diminution du rythme cardiaque, sans atteindre nécessairement le seuil de bradycardie. En cas de problèmes cardiaques préexistants, une bradycardie sinusale peut survenir. Chez les patients souffrant de bradycardie, il convient d'être prudent lors de l'initiation du traitement par lanréotide (voir section 4.5).

· En cas de tumeurs carcinoïdes, le lanréotide ne doit pas être prescrit avant d'avoir éliminé la présence d'une tumeur intestinale obstructive.

· L'apparition d'une élévation franche et durable de la stéatorrhée justifie la prescription complémentaire d'extraits pancréatiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Ciclosporine (voie orale)

Baisse des concentrations sanguines de ciclosporine (diminution de son absorption intestinale). Augmentations des doses de ciclosporine sous contrôle des concentrations plasmatiques et réduction de la posologie après l'arrêt du traitement.

+ Insuline, glitazones, répaglinide et sulfamides hypoglycémiants

Risque d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie: diminution des besoins en traitement antidiabétique, par diminution ou augmentation de la sécrétion de glucagon endogène.

Renforcer l'autosurveillance glycémique et adapter si besoin la posologie du traitement antidiabétique pendant le traitement par lanréotide.

· L'administration concomitante de médicaments induisant une bradycardie (ex: bétabloquants) peut avoir un effet additif sur la légère diminution du rythme cardiaque associée au lanréotide. Un ajustement posologique de ces médicaments peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

· Selon des données limitées de la littérature, les analogues de la somatostatine peuvent diminuer la clairance métabolique des produits métabolisés par le système enzymatique cytochrome P450, ce qui pourrait être lié à la suppression de l'hormone de croissance. Cet effet ne pouvant être exclu avec le lanréotide, les médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4 et possédant un faible index thérapeutique (ex: quinidine) doivent être utilisés avec prudence.

Autres informations

Les interactions avec les médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques sont peu probables compte tenu de la liaison modeste du lanréotide aux protéines plasmatiques.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène lié au lanréotide au cours de l'organogenèse.

Il existe un nombre très limité de grossesses exposées au lanréotide. En conséquence, le lanréotide ne doit être utilisé au cours de la grossesse qu'en cas de stricte nécessité.

Allaitement

Il n'y a pas de données disponibles sur l'excrétion du lanréotide dans le lait maternel.

Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, la prudence s'impose en cas d'administration du lanréotide au cours de l'allaitement.

Fertilité

Une diminution de la fertilité a été observée chez la rate en raison de l'inhibition de la sécrétion de GH, à des doses supérieures à celles utilisées chez l'homme en thérapeutique.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Bien qu'aucun effet sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'ait été établi, des vertiges ont été rapportés avec SOMATULINE LP 60 mg. En cas de survenue de tels effets, le patient doit s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques lors du traitement de l’acromégalie par le lanréotide sont listés par classe-organe selon les fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100).

Les effets indésirables les plus fréquents lors du traitement par lanréotide sont les troubles gastro-intestinaux (le plus souvent diarrhée et douleurs abdominales, habituellement légères à modérées et transitoires), la lithiase biliaire (souvent asymptomatique) et les réactions au site d’injection (douleur, nodule et induration).

Le profil de tolérance observé dans les autres indications est similaire.

Expérience post-commercialisation :

Au cours de la commercialisation, il n’a pas été identifié d’autres risques en dehors de cas isolés de pancréatite.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antihormone de croissance. Code ATC : H01C B03.

Le lanréotide est un octapeptide analogue de la somatostatine naturelle. Comme la somatostatine, le lanréotide est un inhibiteur de différentes fonctions endocrines, neuro-endocrines, exocrines et paracrines. Il présente une forte affinité pour les récepteurs à la somatostatine humaine (SSTR) 2 et 5, et une affinité faible sur les SSTR 1, 3 et 4. L'inhibition de l'hormone de croissance s’expliquerait principalement par cette activité au niveau des récepteurs SSTR 2 et 5.

Sa sélectivité marquée vis-à-vis de la sécrétion de l'hormone de croissance par rapport à celle de l'insuline en fait un produit adapté au traitement de l'acromégalie.

Comme la somatostatine, le lanréotide a une action anti-sécrétoire exocrine générale. Il inhibe la sécrétion basale de motiline, de peptide inhibiteur gastrique et de polypeptide pancréatique, mais n'a pas d’action significative sur la sécrétion à jeun de sécrétine ou de gastrine. Le lanréotide inhibe l’augmentation du débit sanguin de l’artère mésentérique supérieure et de la veine porte en post-prandial. Le lanréotide diminue significativement la sécrétion hydro-électrolytique jéjunale (eau, sodium, potassium, chlorures) stimulée par la prostaglandine E1. Le lanréotide diminue les taux de prolactine chez les patients acromégales traités au long cours.

Au cours d’une étude en ouvert, le lanréotide L.P. 120 mg a été administré tous les 28 jours pendant 48 semaines chez 90 patients acromégales présentant un macroadénome hypophysaire et non traités préalablement.

À la semaine 48, 63 % des patients ont montré une réduction cliniquement pertinente du volume tumoral ≥ 20 % (critère principal d’efficacité), bien que cette réduction ne soit pas statistiquement significative (IC 95%: 52% -73%).

Le pourcentage moyen de réduction du volume tumoral était de 26,8 %. La concentration de GH était inférieure à 2,5 µg / l chez 77,8 % des patients et la concentration d’IGF-1 était normalisée chez 50 % des patients. Quarante-trois pour cent des patients ont présenté à la fois une concentration d’IGF-1 normalisée et une concentration de GH-inférieure à 2,5 µg/l.

Des patients ont rapporté une amélioration des symptômes d'acromégalie tels que fatigue (56,5 %), transpiration excessive (66,1 %), arthralgies (59,7 %), gonflement des tissus mous (66,1 %) et céphalées (38,7 %).

Une réduction du volume tumoral et des concentrations de GH et d'IGF-1 a été mise en évidence dès la douzième semaine de traitement et s’est maintenue pendant 48 semaines.

Les patients qui devaient subir une intervention chirurgicale ou une radiothérapie hypophysaire au cours de la période étaient exclus de l’étude.

L'action inhibitrice du lanréotide sur la sécrétion exocrine intestinale, les hormones digestives et les mécanismes de prolifération cellulaire est particulièrement intéressante pour son application au traitement symptomatique des tumeurs endocrines digestives, notamment carcinoïdes.

Le lanréotide est bien plus actif que la somatostatine naturelle et présente une durée d'action beaucoup plus longue.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques intrinsèques du lanréotide après administration intraveineuse chez le volontaire sain montrent que sa distribution extravasculaire est limitée, avec un volume de distribution à l'équilibre de 16,1 l. Sa clairance totale est de 23,7 l/h, sa demi-vie terminale de 1,14 heures et son temps de résidence moyen de 0,68 heures.

Au cours des études d'élimination, moins de 5 % du lanréotide était excrété par voie urinaire et moins de 0,5 % était retrouvé sous forme inchangée dans les fèces, indiquant une excrétion biliaire.

Chez le volontaire sain, après injection sous-cutanée profonde de SOMATULINE L.P. 60 mg, 90 mg et 120 mg, les concentrations sériques de lanréotide augmentent pour atteindre un pic de concentration (Cmax) de 4,25, 8,39 et 6,79 ng/ml. La Cmax est atteinte le jour de l'administration en 8, 12 et 7 heures (valeurs médianes). Les concentrations diminuent ensuite lentement en suivant une cinétique de premier ordre, avec une demi-vie terminale d'élimination de respectivement 23,3, 27,4 et 30,1 jours. Quatre semaines après l'administration, les concentrations sériques moyennes de lanréotide sont respectivement de 0,9, 1,11 et 1,69 ng/ml. La biodisponibilité absolue est de 73,4, 69,0 et 78,4 %.

Chez le patient acromégale, après injection sous-cutanée profonde de SOMATULINE L.P. 60 mg, 90 mg et 120 mg, les concentrations sériques de lanréotide augmentent pour atteindre un pic de concentration (Cmax) de 1,6, 3,5 et 3,1 ng/ml. La Cmax est atteinte le jour de l'administration en 6, 6 et 24 heures. Les concentrations diminuent ensuite lentement en suivant une cinétique de premier ordre. Quatre semaines après l'administration, les concentrations sériques moyennes de lanréotide sont respectivement de 0,7, 1,0 et 1,4 ng/ml.

Les concentrations sériques de lanréotide à l'équilibre sont obtenues en moyenne après 4 injections pratiquées toutes les 4 semaines. Après administration répétée toutes les 4 semaines de SOMATULINE LP 60 mg, 90 mg et 120 mg, la Cmax à l'équilibre est respectivement de 3,8, 5,7 et 7,7 ng/ml et la Cmin est respectivement de 1,8, 2,5 et 3,8 ng/ml. L'index de fluctuation pic-nadir est modéré, allant de 81 à 108 %.

Après injection sous-cutanée profonde de SOMATULINE L.P. 60 mg, 90 mg et 120 mg chez le patient acromégale, un profil pharmacocinétique de libération linéaire a été observé.

Les concentrations sériques minimales de lanréotide obtenues après trois injections sous-cutanées profondes de SOMATULINE L.P. 60 mg, 90 mg ou 120 mg administrées tous les 28 jours sont identiques à celles obtenues à l'état d'équilibre chez des patients acromégales précédemment traités tous les 14, 10 ou 7 jours respectivement par SOMATULINE L.P. 30 mg, par voie intramusculaire.

Insuffisance hépatique/rénale:

En cas d'insuffisance rénale sévère, on observe une réduction de moitié environ de la clairance sérique totale du lanréotide, avec pour conséquence une augmentation de la demi-vie et l'ASC. En cas d'insuffisance hépatique modérée à sévère, on observe une diminution de la clairance de 30 %. Le volume de distribution et le temps de résidence moyen augmentent quel que soit le degré d'insuffisance hépatique.

Il n'est pas nécessaire de modifier la dose initiale en cas d'insuffisance hépatique ou rénale, dans la mesure où les concentrations sériques de lanréotide attendues chez ces patients restent dans la fourchette des concentrations bien tolérées chez le volontaire sain.

Sujet âgés:

Une augmentation de la demi-vie et du temps de résidence moyen est observée chez le sujet âgé comparativement aux sujets sains jeunes. Il n'est pas nécessaire de modifier la dose initiale chez le sujet âgé, dans la mesure où les concentrations sériques de lanréotide attendues chez ces patients restent dans la fourchette des concentrations bien tolérées chez le volontaire sain.

5.3. Données de sécurité préclinique

· Au cours des études de cancérogenèse chez le rat et la souris, aucune modification néoplasique systémique n'a été observée à des doses supérieures à celles utilisées chez l'homme en thérapeutique. Une augmentation de l'incidence des tumeurs sous-cutanées a été observée au site d'injection, probablement en raison de la plus grande fréquence d'administration chez l'animal (quotidienne) que chez l'homme (administration mensuelle) et n'est donc pas pertinente en clinique.

· Au cours des tests standard in vitro et in vivo, le lanréotide n'a pas montré de potentiel génotoxique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables, acide acétique (pour ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture de l'emballage laminé protecteur, le produit doit être administré immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température comprise entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur).

A conserver dans le conditionnement primaire d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

SOMATULINE LP 60 mg se présente sous forme d'une seringue préremplie en polypropylène transparent comportant un système de sécurité automatique, une aiguille en acier inoxydable protégée par un capuchon en plastique (polyéthylène basse densité) et un bouchon- piston (bromobutyle).

La seringue préremplie est conditionnée dans un emballage laminé (polyéthylène téraphtalate/ aluminium/ polyéthylène laminé) et une boîte en carton.

Boîte contenant 1 seringue préremplie de 0,5 ml comportant un système de sécurité automatique et 1 aiguille (1,2 mm x 20 mm).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La solution injectable contenue dans la seringue préremplie de SOMATULINE L.P. 60 mg, solution injectable à libération prolongée est une solution sursaturée de lanréotide prête à l'emploi formant un autogel d'aspect blanchâtre et translucide.

A usage immédiat et unique après ouverture.

Le produit doit être injecté conformément aux instructions données dans la Notice.

Ne pas utiliser si l'emballage laminé est endommagé ou ouvert.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

IPSEN PHARMA

65, quai Georges Gorse

92100 BOULOGNE BILLANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 357 287-2 ou 34009 357 287 2 2: seringue préremplie. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle.