RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 23/02/2015
SETOFILM 4 mg, film orodispersible
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque film contient 4 mg dondansétron (base).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Blanc, rectangulaire (taille 3 cm2), film orodispersible.
4.1. Indications thérapeutiques
· Prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie moyennement émétisante
· Prévention et traitement des nausées et vomissements retardés induits par la chimiothérapie moyennement à hautement émétisante
· Prévention et traitement des nausées et vomissements aigus et retardés induits par la radiothérapie hautement émétisante
· Prévention et traitement des nausées et vomissements postopératoires (NVPO)
Population pédiatrique :
· Prise en charge des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie chez lenfant âgé de 6 mois et plus (≥ 6 mois).
· Prévention et traitement des nausées et vomissements postopératoires (NVPO) chez lenfant de 4 ans et plus (≥ 4 ans).
4.2. Posologie et mode d'administration
SETOFILM peut être recommandé en cas de risque accru de fausse route. Il peut être utile pour les patients ayant des difficultés à avaler tels que lenfant ou le sujet âgé.
Méthode dadministration
· SETOFILM, film orodispersible doit être retiré de son sachet individuel en prenant soin de ne pas endommager le film.
· Ouvrir le sachet en suivant les traits indiqués et extraire le film doucement. Ne pas couper le sachet.
· Avant la prise, vérifier que le film nest pas endommagé, seuls les films en bon état doivent être utilisés.
· Les patients doivent vérifier que leur bouche est vide et que leurs doigts sont secs avant de placer SETOFILM film orodispersible sur la langue.
· Le film doit se désintégrer sur la langue sans eau en quelques secondes (dans la salive qui peut ensuite être avalée).
Posologie
4.2.1 Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie
Adultes :
Le potentiel émétique des traitements anticancéreux varie selon les posologies et les associations de protocoles de chimiothérapie et de radiothérapie utilisés. Le choix du schéma posologique devra être déterminé selon lintensité du risque émétique.
Chimiothérapie et radiothérapie émétisantes
Londansétron peut être administré par voie rectale, orale, intraveineuse ou intramusculaire.
SETOFILM est une spécialité destinée à la voie orale. La posologie recommandée par voie orale est de 8 mg 1 à 2 heures avant le traitement, suivi de 8 mg par voie orale 12 heures après.
Pour prévenir les vomissements prolongés ou retardés, se produisant après les 24 premières heures, la prise orale de SETOFILM doit être poursuivie, jusquà 5 jours après le traitement. La posologie recommandée par voie orale est de 8 mg, 2 fois par jour.
Chimiothérapie hautement émétisante (i.e. forte dose de cisplatine)
Londansétron peut être administré par voie orale, rectale, intraveineuse ou intramusculaire.
SETOFILM est une spécialité destinée à la voie orale. La posologie recommandée par voie orale est de 24 mg prise avec une dose de 12 mg de phosphate de sodium de dexaméthasone 1 à 2 heures avant le traitement.
Pour prévenir les vomissements prolongés ou retardés, se produisant après les 24 premières heures, la prise orale de SETOFILM doit être poursuivie, jusquà 5 jours après le traitement. La posologie recommandée par voie orale est de 8 mg, 2 fois par jour.
Population pédiatrique:
Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (NVCI)
La dose pour les NVCI peut être calculée à partir de la surface corporelle (SC) ou du poids - voir le tableau 1 ci-dessous. La dose journalière calculée à partir du poids est supérieure à celle calculée à partir de la surface corporelle (voir rubriques 4.4. et 5.1.).
Il ny a pas de données issues dessais cliniques contrôlés sur lutilisation de londansétron dans la prévention des nausées et vomissements retardés ou prolongés induits par les traitements cytotoxiques (NVCI) ou sur lutilisation de londansétron pour les nausées et vomissements induits par la radiothérapie (NVRI) chez lenfant.
Londansétron doit être administré immédiatement avant la chimiothérapie en une dose I.V. unique. La dose I.V. unique ne doit pas excéder 8 mg.
Un relais par la forme orale peut débuter douze heures plus tard et pourra être poursuivi pendant 5 jours. Voir le tableau 1 ci-dessous.
La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg.
Tableau 1: Calcul de la posologie basé sur la SC et le poids pour la chimiothérapie
|
SC |
Jour 1a,b |
Jour 2-6,b |
|
<0,6m2 |
5 mg/m2 I.V*. puis 2 mg** par voie orale après 12 heures |
2 mg ** par voie orale toutes les12 heures |
|
≥0,6m2 |
5 mg/m2 I.V*. puis 4 mg par voie orale après 12 heures |
4 mg par voie orale toutes les 12 heures |
|
Poids |
Jour 1a,b |
Jour 2-6,b |
|
≤10 kg |
Jusquà 3 doses I.V*. à 0,15mg/kg à 4 heures dintervalle |
2 mg ** par voie orale toutes les 12 heures |
|
>10 kg |
Jusquà 3 doses I.V*. à 0,15mg/kg à 4 heures dintervalle |
4 mg par voie orale toutes les 12 heures |
a La dose I.V. ne doit pas dépasser 8 mg.
b La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg.
*SETOFILM existe uniquement sous une forme orale, il nest pas disponible sous une forme intraveineuse.
**SETOFILM existe uniquement en films de 4 et 8 mg. Il nest pas possible de couper le film pour obtenir un dosage équivalent à 2 mg.
Patients âgés:
Londansétron est bien toléré chez les patients de plus de 65 ans, et aucune modification de posologie, de fréquence ou de voie dadministration nest requise.
Les prescripteurs doivent tenir compte des recommandations et de la pratique actuelle lorsquils prescrivent l'ondansétron dans la prévention des nausées et vomissements retardés associés à la chimiothérapie ou la radiothérapie chez ladulte, ladolescent ou lenfant.
4.2.2 Prévention et traitement des nausées et vomissements postopératoires (NVPO)
Adultes:
Prévention des nausées et vomissements postopératoires (NVPO)
Pour la prévention des nausées et vomissements post-opératoires, la dose orale recommandée est de 16 mg une heure avant lanesthésie.
Alternativement, 8 mg peuvent être administrés une heure avant l'anesthésie suivis de deux autres prises de 8 mg, à huit heures d'intervalle.
Traitement des nausées et vomissements postopératoires avérés
Pour le traitement des nausées et vomissements postopératoires avérés, ladministration intraveineuse ou intramusculaire est recommandée.
Population pédiatrique
Nausées et vomissements postopératoires
Pour la prévention et le traitement des NVPO, une injection intraveineuse lente est recommandée.
Alternativement, chez les enfants de poids égal ou supérieur à 40 kg, une dose orale de 4 mg de SETOFILM peut être utilisée une heure avant lanesthésie, suivis dune autre prise de 4 mg 12 heures après.
Aucune donnée relative à l'utilisation de l'ondansétron dans le traitement des NVPO chez les enfants de moins de 2 ans nest disponible.
Patients âgés:
L'expérience de l'utilisation de l'ondansétron dans la prévention et le traitement des NVPO chez les sujets âgés est limitée. Cependant l'ondansétron est bien toléré chez les patients de plus de 65 ans recevant une chimiothérapie.
Populations particulières toutes indications
Patients présentant une altération de la fonction rénale :
Aucune modification de la posologie quotidienne, de la fréquence dadministration ou de la voie dadministration nest requise.
Patients présentant une altération de la fonction hépatique :
La clairance de londansétron est significativement réduite et la demi-vie sérique significativement prolongée chez les sujets avec une altération modérée ou sévère de la fonction hépatique. Chez ces patients une dose totale quotidienne de 8 mg ne doit pas être dépassée.
Patients métaboliseurs lents de la spartéine et la débrisoquine :
La demi-vie délimination de londansétron nest pas modifiée chez les patients classés comme métaboliseurs lents de la spartéine et de la débrisoquine. En conséquence, pour ces patients, les niveaux dexposition au médicament après des doses répétées ne seront pas différents de ceux observés pour la population générale. Aucun changement dans la posologie quotidienne ou la fréquence dadministration nest requis.
· Basés sur des cas rapportés dhypotension artérielle profonde et de perte de conscience rapportés lors de ladministration dondansétron avec du chlorhydrate dapomorphine, la prise concomitante dapomorphine est contre-indiquée.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Londansétron allonge lintervalle QT de façon dose-dépendante (voir rubrique 5.1). De plus, des cas de torsades de pointe chez des patients traités par ondansétron ont été rapportés après commercialisation. Londansétron doit être évité chez les patients porteurs du syndrome congénital du QT long. Londansétron doit être administré avec précaution chez les patients qui ont développé ou sont susceptibles de développer une prolongation de lintervalle QTc parmi lesquels ceux présentant des troubles électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive, des brady-arythmies ou les patients prenant dautres médicaments qui entraînent une prolongation de lintervalle QT ou des troubles électrolytiques. Une hypokaliémie et une hypomagnésémie doivent être corrigées avant ladministration dondansétron.
Ont été rapportés après commercialisation, des cas de patients présentant un syndrome sérotoninergique (incluant une altération de létat mental, une instabilité du système nerveux autonome et des troubles neuromusculaires), consécutif à lutilisation concomitante de londansétron avec dautres médicaments sérotoninergiques (incluant les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ISRNa)). Si un traitement concomitant par ondansétron et dautres médicaments sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, une surveillance adéquate du patient est conseillée.
Londansétron pouvant ralentir le transit intestinal, les patients présentant des signes d'occlusion intestinale subaiguë doivent par conséquent être surveillés après l'administration.
Chez des patients subissant une chirurgie adénotonsillaire, la prévention des nausées et des vomissements par administration dondansétron peut masquer un saignement occulte. Pour cette raison, ces patients doivent être surveillés attentivement après ladministration dondansétron.
Population pédiatrique:
Les patients pédiatriques recevant de londansétron avec des agents de chimiothérapie hépatotoxiques doivent être étroitement surveillés en raison des risques daltération de la fonction hépatique.
Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie:
En calculant la dose en mg/kg et lors de ladministration de trois doses à intervalles de 4 heures, la dose totale journalière sera plus élevée que lors de ladministration dune dose de 5mg/m2 suivie dune dose orale. Lefficacité comparative de ces deux schémas thérapeutiques na pas été étudiée dans les essais cliniques. Une comparaison inter-essais indique une efficacité similaire pour les deux options (voir rubrique 5.1).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Il n'y a aucune preuve que l'ondansétron induise ou inhibe le métabolisme d'autres médicaments fréquemment coadministrés. Des études spécifiques montrent que l'ondansétron n'interagit pas avec lalcool, le témazépam, le furosémide, lalfentanil, le tramadol, la morphine, la lignocaine, le thiopental et le propofol.
Londansétron est métabolisé par de nombreuses enzymes hépatiques du cytochrome P-450 : CYP3A4, CYP2D6 et CYP1A2. Du fait de la capacité de nombreuses enzymes à métaboliser londansétron, linhibition ou lactivité réduite dune de ces enzymes (par exemple le déficit congénital en CYP2D6) est normalement compensée par les autres enzymes et il nen résulte quune modification mineure ou non significative de la clairance de londansétron ou de la dose requise.
Ont été rapportés après commercialisation, des cas de patients présentant un syndrome sérotoninergique (incluant une altération de létat mental, une instabilité du système nerveux autonome et des troubles neuromusculaires), consécutif à lutilisation concomitante de londansétron et dautres médicaments sérotoninergiques (comme les ISRS et les ISRNa) (Voir rubrique 4.4).
Apomorphine : Basés sur des cas rapportés dhypotension artérielle profonde et de perte de conscience lors de ladministration dondansétron avec le chlorhydrate dapomorphine, la prise concomitante dapomorphine est contre-indiquée.
Phénytoïne, carbamazépine et rifampicine : Chez les patients traités avec des inducteurs puissants du CYP3A4, la clairance orale de l'ondansétron a été augmentée et les concentrations sanguines dondansétron ont diminué.
Tramadol: Des données issues détudes de faible effectif indiquent que l'ondansétron réduirait l'effet analgésique du tramadol.
L'utilisation de l'ondansétron avec des médicaments allongeant l'intervalle QT peut entraîner un allongement supplémentaire de l'intervalle QT. L'utilisation concomitante de l'ondansétron avec des médicaments cardiotoxiques (par exemple les anthracyclines telles que la doxorubicine, la daunorubicine ou le trastuzumab), des antibiotiques (tels que lérythromycine), des antifongiques tels que le kétoconazole), des anti-arythmiques (tels que lamiodarone) et des béta-bloquants (tels que laténolol ou le timolol) peuvent augmenter le risque darythmie (voir rubrique 4.4).
La sécurité dutilisation de l'ondansétron chez la femme enceinte n'a pas été établie.
Les études effectuées chez lanimal nont pas mis en évidence deffet tératogène ou malformatif ou ftotoxique chez lanimal.
Toutefois, les études animales ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, en conséquence, par mesure de précaution, il est recommandé de ne pas utiliser l'ondansétron pendant la grossesse.
Des tests ont montré que l'ondansétron passait dans le lait des animaux qui allaitent (voir rubrique 5.3).
Il est donc recommandé que les mères prenant SETOFILM nallaitent pas leur bébé.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Londansétron a peu ou pas d'influence sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines.
Les fréquences ci-dessous ont été estimées sur la base des recommandations posologiques standard dondansétron en fonction des indications thérapeutiques et des formes pharmaceutiques.
Affections du système immunitaire
Rare: réactions d'hypersensibilité immédiate, parfois sévères, incluant des réactions anaphylactiques.
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées.
Peu fréquent: des convulsions, des troubles du mouvement y compris des syndromes extrapyramidaux tels que des dystonies, des crises oculogyres et des dyskinésies ont été observées sans preuve définitive de séquelles cliniques persistantes.
Rare: étourdissements pendant l'administration intraveineuse rapide.
Affections de la vision
Rare: troubles visuels transitoires (par exemple vision trouble) principalement lors de ladministration par voie intraveineuse.
Très rare: cécité transitoire principalement lors de l'administration par voie intraveineuse.
La majorité des cas de cécité qui ont été signalés se sont résolus dans les 20 minutes. La plupart des patients avaient reçu une chimiothérapie comprenant du cisplatine. Quelques cas de cécité transitoire ont été déclarés comme étant dorigine corticale.
Affections cardiaques
Peu fréquent: troubles du rythme, douleur thoracique avec ou sans décalage du segment ST, bradycardie. Rare : allongement de lintervalle QTc (incluant torsades de pointe).
Affections vasculaires
Fréquent: bouffées de chaleur.
Peu fréquent: hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques ou médiastinales
Peu fréquent: hoquet.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: constipation.
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent: anomalies biologiques hépatiques asymptomatiques. Ces événements ont été fréquemment observés chez les patients recevant une chimiothérapie comprenant du cisplatine.
Population pédiatrique
Le profil deffets indésirables chez les enfants et les adolescents était comparable à celui observé chez ladulte.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : lAgence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et le réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance, site internet: www.ansm.sante.fr
Londansétron prolonge lintervalle QT de façon dose-dépendante. Un contrôle de lECG est recommandé en cas de surdosage.
Il nexiste pas dantidote spécifique de londansétron. Par conséquent, en cas de surdosage suspecté, un traitement symptomatique et dappoint approprié doit être instauré.
Lutilisation dipécacuanha pour traiter le surdosage par ondansétron nest pas recommandé, puisquil est improbable que les patients répondent à cause de laction antiémétique de londansétron lui-même.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Code ATC : A04AA01
Londansétron est un puissant antagoniste hautement sélectif des récepteurs 5-HT3 à la sérotonine.
Son mode daction précis permettant le contrôle des nausées et vomissements nest pas connu.
La chimiothérapie et la radiothérapie peuvent entraîner une libération de 5-HT dans lintestin grêle déclenchant un réflexe de vomissement par stimulation des récepteurs 5-HT3 situés sur les fibres afférentes du vague. Londansétron bloque le déclenchement de ce réflexe. Lexcitation des fibres afférentes du vague peut également provoquer une libération de 5-HT dans larea postrema, située dans le plancher du quatrième ventricule et cela peut également favoriser les vomissements à travers un mécanisme central. L'effet de l'ondansétron dans la gestion des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie cytotoxique et la radiothérapie est probablement dû à l'antagonisme des récepteurs 5-HT3 sur les neurones situés à la fois dans le système nerveux central et périphérique. Les mécanismes d'action en cas de nausées et vomissements postopératoires ne sont pas connus mais il peut y avoir une similitude avec des nausées et vomissements induits par des cytotoxiques.
Londansétron ne modifie pas les concentrations plasmatiques de prolactine.
Lefficacité de l'ondansétron dans les vomissements induits par les opiacés n'est pas encore établi.
Leffet de londansétron sur lintervalle QTc a été évalué dans une étude croisée, en double aveugle, randomisée, contrôlée avec placebo et médicament actif (moxifloxacine) chez 58 hommes et femmes adultes sains. Des doses d'ondansétron de 8 mg et 32 mg, administrées par voie intraveineuse sur 15 minutes ont été utilisées. A la plus forte dose testée de 32 mg, la différence moyenne maximale corrigée (limite supérieure de lindice de confiance à 90%) de lintervalle QTcF par rapport au placebo était de 19,6 (21,5) msec. A la plus faible dose testée de 8 mg, la différence moyenne maximale corrigée (limite supérieure de lindice de confiance à 90%) de lintervalle QTc F par rapport au placebo était de 5,8 (7,8) msec. Dans cette étude, il ny a pas eu dintervalles QTcF mesurés supérieurs à 480 msec et aucun allongement de lintervalle QTcF nétait plus élevé que 60 msec. Aucune modification significative na été observée pour les intervalles PR ou QRS mesurés par ECG.
Population pédiatrique:
Nausées et vomissements induits par chimiothérapie
Lefficacité de londansétron dans le contrôle des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie anticancéreuse a été évaluée dans un essai randomisé en double-aveugle chez 415 patients âgés de 1 à 18 ans. Les jours de chimiothérapie, les patients recevaient soit 5 mg/m2 dondansétron intraveineux + 4 mg dondansétron oral après 8-12 h ou 0,45 mg/kg dondansétron intraveineux + placebo oral après 8-12 h.
Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg dondansétron oral deux fois par jour pendant 3 jours. Le taux de contrôle complet des épisodes émétiques, le jour de la chimiothérapie où ils étaient les plus intenses, était au minimum de 49 % (5 mg/m2 intraveineux + 4 mg dondansétron oral) et 41 % (0,45 mg/kg intraveineux + placebo oral).
Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg dondansétron sirop deux fois par jour pendant 3 jours.
Aucune différence dans lincidence globale ou dans la nature des effets indésirables na été observée entre les deux groupes de traitement.
Un essai randomisé en double-aveugle avec contrôle placebo chez 438 patients âgés de 1 à 17 ans a démontré un contrôle complet des épisodes émétiques le jour de la chimiothérapie où ils étaient le plus intenses chez :
· 73 % des patients lorsque londansétron était administré par voie intraveineuse à une dose de 5 mg/m2 associé à 2-4 mg de dexamethasone par voie orale
· 71 % des patients lorsque londansétron était administré en sirop à une dose de 8 mg + 2-4 mg de dexamethasone par voie orale les jours de chimiothérapie.
Après chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d'ondansétron oral deux fois par jour pendant 2 jours.
Aucune différence dans la fréquence globale ou dans la nature des effets indésirables na été observée entre les deux groupes de traitement.
L'efficacité de l'ondansétron chez 75 enfants âgés de 6 à 48 mois a été étudiée dans un essai ouvert, non-comparatif, à un seul bras. Tous les enfants ont reçu trois doses d'ondansétron de 0,15 mg / kg par voie intraveineuse, administrées 30 minutes avant le début de la chimiothérapie, puis quatre et huit heures après la première dose. Le contrôle complet des épisodes émétiques a été atteint chez 56% des patients.
Une autre étude ouverte, non-comparative, à un seul bras a étudié l'efficacité d'une dose d'ondansétron par voie intraveineuse de 0,15 mg / kg suivie de deux doses d'ondansétron par voie orale de 4 mg chez des enfants âgés de moins de 12 ans et 8 mg pour les enfants âgés de 12 ans et plus (nombre total denfants inclus n = 28). Le contrôle complet des épisodes émétiques a été atteint chez 42% des patients.
Prévention des nausées et vomissements post-opératoires
Lefficacité de londansétron pris en dose unique dans la prévention des nausées et vomissements post-opératoires a été évaluée dans un essai randomisé en double-aveugle versus placebo chez 670 patients âgés de 1 à 24 mois (âge après conception ≥ 44 semaines, poids ≥ 3 kg). Les sujets inclus devaient subir une intervention chirurgicale programmée, sous anesthésie générale et avaient un statut ASA ≤ III. Une dose unique dondansétron de 0,1 mg/kg a été administrée dans les cinq minutes suivant linduction de lanesthésie. La proportion de sujets ayant eu au moins un épisode émétique pendant les 24 heures dévaluation (ITT) était supérieure pour les patients ayant reçu le placebo que pour ceux ayant reçu de londansétron (28 % vs. 11%, p <0,0001).
Quatre études menées en double-aveugle versus placebo ont été effectuées chez 1469 patients masculins et féminins (âgés de 2 à 12 ans) subissant une anesthésie générale. Les patients ont été randomisés afin de recevoir une dose IV unique dondansétron (0,1 mg/kg pour les patients pédiatriques pesant 40 kg ou moins, 4 mg pour les patients pédiatriques pesant plus de 40 kg; nombre de patients = 735) ou le placebo (nombre de patients = 734). Le traitement à létude a été administré sur une durée dau moins 30 secondes, immédiatement avant ou après linduction de lanesthésie. Londansétron a été significativement plus efficace que le placebo dans la prévention des nausées et des vomissements.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale dondansétron, labsorption est rapide avec une concentration plasmatique maximale denviron 30 ng/ml atteinte approximativement 1,5 heures après une dose de 8 mg. Le sirop et les comprimés sont bioéquivalents et ont une biodisponibilité orale absolue de 60%. Le métabolisme de londansétron après une dose orale, intraveineuse ou intramusculaire est similaire avec une demi-vie délimination terminale denviron 3 heures et un volume de distribution à létat déquilibre denviron 140 l. Londansétron ne se lie pas fortement aux protéines (70-76%) et est éliminé de la circulation générale principalement par un métabolisme hépatique selon plusieurs voies enzymatiques. Une quantité inférieure à 5% de la dose absorbée est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. L'absence de l'enzyme CYP2D6 (polymorphisme de la débrisoquine) n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'ondansétron. Les propriétés pharmacocinétiques de l'ondansétron sont inchangées pour des doses répétées.
Populations Particulières
Enfants et adolescents (âgés de 1 mois à 17 ans)
Chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 4 mois (n=19) ayant subi une chirurgie, la clairance normalisée par le poids était denviron 30 % plus lente que chez les patients âgés de 5 à 24 mois (n=22) mais comparable à celle des patients âgés de 3 à 12 ans.
La demi-vie dans la population pédiatrique âgée de 1 à 4 mois était en moyenne de 6,7 heures et de 2,9 heures chez les patients âgés de 5 à 24 mois et de 3 à 12 ans. Les différences des paramètres pharmacocinétiques dans la population de patients âgés de 1 à 4 mois peuvent être expliquées en partie par le pourcentage supérieur deau corporelle totale chez les nouveau-nés et les nourrissons et un volume de distribution plus élevé pour les médicaments hydrosolubles tels que londansétron.
Chez les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 ans ayant subi une chirurgie programmée avec anesthésie générale, les valeurs absolues pour la clairance et le volume de distribution de londansétron étaient réduits en comparaison des valeurs des patients adultes. Ces deux paramètres augmentaient de manière linéaire avec le poids et à partir de lâge de 12 ans, les valeurs approchaient celles des jeunes adultes. Lorsque la clairance et le volume de distribution étaient ajustés au poids corporel, les valeurs de ces paramètres étaient similaires entre les différents groupes dâge. Lutilisation de doses en fonction du poids permet de compenser les modifications liées à lâge et est efficace pour la normalisation de lexposition systémique chez les patients pédiatriques.
Une analyse pharmacocinétique de la population a été effectuée chez 428 sujets (patients atteints de cancer, patients opérés et volontaires sains) âgés de 1 mois à 44 ans après une administration intraveineuse dondansétron. En se basant sur cette analyse, lexposition systémique en ondansétron (ASC) après administration orale ou intraveineuse chez les enfants et les adolescents était comparable à celle des adultes, à lexception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Le volume de distribution était lié à lâge et était plus faible chez les adultes que chez les nourrissons et les enfants. La clairance était liée au poids mais non à lâge à lexception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Il est difficile de conclure à une réduction supplémentaire de la clairance liée à lâge chez les nourrissons de 1 à 4 mois ou à une simple variabilité inhérente au faible nombre de sujets étudiés dans cette tranche dâge. Etant donné que les patients âgés de moins de 6 mois ne recevront quune dose unique en cas de nausées et vomissements post-opératoires, il est peu probable quune clairance diminuée soit cliniquement pertinente.
Patients âgés
Des études chez des sujets âgés volontaires sains ont montré des augmentations liées à lâge légères mais non significatives à la fois de la biodisponibilité orale (65%) et de la demi-vie (5 heures). Des disparités entre les sexes ont été observées dans le métabolisme de londansétron, chez les femmes avec une vitesse et un taux dabsorption plus élevé après une dose orale et une réduction de la clairance systémique et du volume de distribution (ajustés au poids).
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine >15ml/min), la réduction de la clairance systémique et du volume de distribution est à lorigine dune légère augmentation non cliniquement significative de la demi-vie délimination (5,4h). Une étude chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ayant besoin d'une hémodialyse régulière (examinés entre les dialyses) a montré que la pharmacocinétique de l'ondansétron était essentiellement inchangée.
Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique, la clairance systémique est nettement réduite avec une demi-vie délimination prolongée (15-32h) et une biodisponibilité orale proche de 100% en raison dun métabolisme pré-systémique réduit.
5.3. Données de sécurité préclinique
Londansétron et ses métabolites s'accumulent dans le lait des rats ; le ratio lait/plasma était de 5.2:1.
Une étude menée sur clones humains de canaux ioniques cardiaques a montré que londansétron a la capacité daffecter la repolarisation cardiaque via le blocage des canaux potassiques HERG.
Sans objet.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver le sachet soigneusement fermé, à labri de l'humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Boîte de 2, 4, 6, 10, 30 et 50.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas dexigence particulière.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Hogehilweg 7
1101 CA amsterdam zo
pays bas
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 273 691-7 ou 34009 273 691 7 9 : Film orodispersible en sachet (PEBD/AIuminium/Surlyn). Boîte de 4.
· 491 044-3 ou 34009 491 044 3 7 : Film orodispersible en sachet (PEBD/Aluminium/Surlyn). Boîte de 6.
· 491 046-6 ou 34009 491 046 6 6 : Film orodispersible en sachet (PEBD/Aluminium/Surlyn). Boîte de 10.
· 584 292-7 ou 34009 584 292 7 9 : Film orodispersible en sachet (PEBD/Aluminium/Surlyn). Boîte de 30.
· 577 457-4 ou 34009 577 457 4 5 : Film orodispersible en sachet (PEBD/Aluminium/Surlyn). Boîte de 50.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.