RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 30/01/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MIRENA 52 mg (20 microgrammes/24 heures), dispositif intra-utérin

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévonorgestrel ............................................................................................................................... 52,00 mg

Pour un dispositif.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif intra-utérin.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Contraception intra-utérine.

· Ménorragies fonctionnelles (après recherche et élimination de causes organiques décelables).

4.2. Posologie et mode d'administration

Il est recommandé que l’insertion de MIRENA soit réalisée exclusivement par un professionnel de santé familiarisé avec la technique d’insertion de MIRENA et/ou ayant été suffisamment formé à la technique d’insertion de MIRENA.

MIRENA doit être inséré dans la cavité utérine où il reste efficace pendant 5 ans.

Mode d’utilisation

· L’insertion du DIU est plus facile pendant les règles. MIRENA doit être mis en place au cours des 7 jours qui suivent le début des règles. Il peut être remplacé par un nouveau dispositif à n’importe quelle période du cycle.

· La mise en place peut s’effectuer également aussitôt après un avortement du premier trimestre.

· Au cours du post-partum, le dispositif ne peut être mis en place qu’après involution complète de l’utérus et au plus tôt 6 semaines après l’accouchement. Si l’involution est significativement retardée, il convient d’attendre jusqu’à 12 semaines après l’accouchement.

· L'étui de MIRENA contient une carte destinée à la patiente. Le professionnel de santé qui a inséré MIRENA pourra y inscrire le numéro de lot de MIRENA, la date d'insertion, le nom du professionnel de santé qui a effectué l’insertion, la date de changement/retrait prévisible, ainsi que la date de la prochaine visite de suivi.

· Le retrait du dispositif se fera après 5 ans d’utilisation au maximum. Le retrait du dispositif s’effectue en tirant doucement sur les fils à l’aide d’une pince. Si les fils ne sont pas visibles mais que la présence du système dans la cavité utérine est confirmée par l’échographie, celui-ci peut être retiré à l’aide d’une pince spécifique ; une dilatation du canal cervical ou une intervention chirurgicale peut alors parfois être nécessaire.

· Si la patiente souhaite continuer à utiliser cette méthode, un nouveau DIU peut être inséré lors de la même consultation.

· Le DIU doit être retiré pendant les 7 premiers jours des règles, s’il persiste un cycle menstruel. Si le DIU est retiré en milieu de cycle, et que la femme a eu un rapport sexuel dans la semaine qui précède, la sécurité contraceptive n’est assurée que si un nouveau DIU est inséré immédiatement après le retrait. Si la femme souhaite changer de méthode contraceptive, il faudra utiliser une contraception mécanique pendant au moins 7 jours avant la date prévue du retrait et la poursuivre jusqu’à ce que la nouvelle contraception soit efficace.

· Après le retrait de MIRENA, il convient de s'assurer que le DIU est intact. Lors de retraits difficiles, des cas isolés ont été rapportés où le cylindre contenant l'hormone avait glissé sur les bras latéraux les cachant ainsi à la vue du professionnel de santé. Cette situation ne nécessite pas d'autre intervention dès que l'intégrité du DIU retiré a été vérifiée. Les extrémités arrondies des bras latéraux empêchent généralement le cylindre de se détacher complètement des bras.

Enfants et adolescents

La sécurité et l’efficacité de MIRENA n’ont pas été établies chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. MIRENA n’a pas d’indication avant l’apparition des premières règles.

Sujets âgés

MIRENA n’a pas d’indication chez la femme de plus de 65 ans.

Insuffisance hépatique

MIRENA est contre-indiqué chez la femme atteinte d’affection hépatique aiguë ou de tumeur hépatique (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

MIRENA n’a pas été étudié chez la femme atteinte d’insuffisance rénale.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· Grossesse suspectée ou avérée ;

· Maladie inflammatoire pelvienne, en cours ou récurrente ;

· infection génitale basse (cervicite, vaginite…) ;

· endométrite du post-partum ;

· dysplasie cervicale ;

· antécédent d’avortement septique au cours des 3 derniers mois ;

· état médical associé à une sensibilité accrue aux infections ;

· hémorragie génitale anormale sans diagnostic ;

· anomalies congénitales ou acquises de l’utérus y compris les fibromes s’ils déforment la cavité utérine;

· affection maligne du col ou du corps utérin ;

· tumeurs sensibles aux progestatifs, par exemple, cancer du sein ;

· affections hépatiques aiguës ou tumeur hépatique ;

· hypersensibilité au lévonorgestrel ou à l’un des excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde :

MIRENA est conditionné stérilement et le sachet stérile ne doit pas avoir été ouvert ou endommagé avant l’insertion. Il est recommandé que l’insertion de MIRENA soit réalisée exclusivement par un professionnel de santé familiarisé avec la technique d’insertion de MIRENA et/ou ayant été suffisamment formé à la technique d’insertion de MIRENA. L’insertion doit être réalisée dans des conditions d’asepsie. Se reporter à la notice de pose présente dans l’emballage et respecter strictement les recommandations d’insertion.

L’indication de MIRENA devra être discutée, éventuellement après consultation spécialisée, dans les circonstances suivantes : migraine, hypertension artérielle, antécédent de pathologie artérielle sévère (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde).

Le retrait du DIU (dispositif intra-utérin) devra être envisagé :

· en cas de survenue ou aggravation de migraine, migraine ophtalmique avec perte de vision asymétrique, ou autre symptôme évoquant une ischémie cérébrale transitoire.

· en cas de survenue ou de récidive :

o de céphalée exceptionnellement sévère,

o d’ictère,

o d’augmentation importante de la pression artérielle,

o de suspicion ou de diagnostic d’une tumeur sensible aux progestatifs, y compris cancer du sein,

o de pathologie artérielle sévère telle qu’un accident vasculaire cérébral ou un infarctus du myocarde,

o d’une infection génitale haute,

o d’évènement thromboembolique veineux aigu.

Les données épidémiologiques disponibles ne montrent pas d’augmentation du risque de thrombose veineuse associée à l’utilisation de MIRENA par rapport aux femmes n’utilisant pas de contraception hormonale.

MIRENA n’est pas recommandé chez les femmes présentant une cardiopathie congénitale ou une valvulopathie cardiaque et de ce fait exposées à un risque d’endocardite infectieuse.

Des saignements irréguliers peuvent masquer certains symptômes et signes de polypes ou de cancer endométrial ; se reporter à la section Examen médical / consultation, en rubrique 4.4.

Le lévonorgestrel à faible dose peut affecter la tolérance au glucose et la glycémie doit être surveillée chez les utilisatrices de MIRENA atteintes de diabète.

MIRENA n’est pas une méthode contraceptive de première intention des jeunes femmes nullipares.

Dans l’indication ménorragies :

· Un bilan initial sera pratiqué afin de diagnostiquer une éventuelle anémie ferriprive associée. Un apport en fer peut s’avérer nécessaire afin de compenser cette anémie.

· Avant la mise en place de MIRENA, un examen gynécologique et une exploration diagnostique des ménorragies doivent être envisagés afin d’éliminer toute cause organique non décelée auparavant qui pourrait être masquée par les saignements irréguliers survenant durant les premiers mois.

· La patiente sera informée des alternatives médicales et chirurgicales du traitement des ménorragies : autres traitements médicaux, résection endométriale ou hystérectomie.

Examen médical/consultation :

Avant l’insertion de MIRENA, la patiente doit être informée de l’efficacité, des risques et des effets indésirables du dispositif. Un examen gynécologique complet comportant au minimum un examen pelvien, un examen des seins et un frottis cervical doit être réalisé. Toute éventualité de grossesse doit être éliminée (notamment par un test de grossesse), ainsi que toute éventualité d’IST (infection sexuellement transmissible). Les infections génitales devront être correctement traitées.

La position de l’utérus et la taille de la cavité utérine devront être déterminées. Le positionnement fundique de MIRENA est particulièrement important afin d’assurer une exposition uniforme de l’endomètre au progestatif, éviter l’expulsion du DIU et d’assurer son efficacité maximale. De ce fait les instructions d’insertion devront être suivies soigneusement.

L’insertion et le retrait peuvent provoquer des douleurs et des saignements ; l’insertion peut également entraîner une syncope (réaction vasovagale) ou une crise convulsive chez les patientes épileptiques.

Un suivi régulier de la patiente sera instauré : examen clinique pour inspection des fils et si nécessaire échographie pelvienne 4 à 6 semaines après l’insertion, puis une fois par an, voire plus souvent si nécessaire.

MIRENA ne doit pas être utilisé en tant que contraception post coïtale.

Si des saignements irréguliers surviennent lors d’un traitement prolongé, des mesures diagnostiques appropriées doivent être prises.

MIRENA ayant un effet sur le volume des règles, une augmentation du flux menstruel peut être le signe d’une expulsion.

Oligo/aménorrhée :

Une oligoménorrhée ou une aménorrhée ont été rapportées chez respectivement 57% et 16% des utilisatrices après un an d’utilisation. Si les règles ne surviennent pas dans les 6 semaines suivant les règles précédentes, l’éventualité d’une grossesse doit être envisagée et écartée. Devant la persistance d’une aménorrhée, la répétition du test de grossesse n’est justifiée que si d’autres signes de grossesse sont présents.

Infections pelviennes :

Le tube inserteur permet d’éviter la contamination bactérienne de MIRENA lors de l’insertion et l’inserteur a été conçu afin de minimiser le risque d’infections. Chez les utilisatrices de DIU au cuivre, la fréquence des infections pelviennes est maximale le premier mois suivant l’insertion et diminue ensuite.

L’un des facteurs de risques connu d’infection pelvienne est la multiplicité des partenaires sexuels. L’infection pelvienne peut avoir des conséquences graves qui peuvent retentir sur la fertilité et augmenter le risque de grossesses ectopiques.

Une infection sévère ou une septicémie (y compris une septicémie à streptocoques du groupe A) peut survenir après l'insertion du DIU, comme cela peut également être le cas avec d'autres interventions gynécologiques ou chirurgicales. Ce type d’évènement est extrêmement rare.

MIRENA doit être retiré si la femme présente une endométrite ou une maladie inflammatoire pelvienne évolutive ou récidivante, ou en cas d’infection aiguë sévère ne répondant pas au traitement en quelques jours.

Des examens bactériologiques sont indiqués et une surveillance est recommandée, même en cas de symptômes mineurs évocateurs d’une infection.

Expulsions :

L’expulsion partielle ou complète du dispositif intra-utérin peut se manifester par des saignements ou des douleurs. Elle peut aussi toutefois passer totalement inaperçue et conduire à une perte de l’effet contraceptif. En cas d’expulsion partielle l’efficacité du dispositif peut être diminuée.

Un dispositif déplacé doit être retiré et remplacé lors de la même consultation.

Il convient d’expliquer à la patiente comment contrôler la présence des fils de MIRENA.

Perforations :

Le DIU peut perforer ou pénétrer le myomètre. Cet incident est rare et peut diminuer l’efficacité de MIRENA. Il survient généralement lors de l’insertion. Si l’insertion a été difficile ou particulièrement douloureuse, ou que des douleurs persistent après 30 minutes de repos ou que des douleurs apparaissent à distance de l’insertion, il faudra s’assurer du bon positionnement de MIRENA dans la cavité utérine (par échographie notamment). En cas de perforation, le DIU doit être retiré.

Le risque de perforation est augmenté chez les femmes qui allaitent et peut être augmenté en cas d’insertion en post partum et chez les femmes ayant un utérus rétroversé fixé.

Une perforation utérine peut être diagnostiquée lors de la mise en évidence d’une grossesse ou lors d’un accouchement.

Grossesses extra-utérines :

Les patientes ayant des antécédents de grossesse extra-utérine, de chirurgie tubaire ou d’infection pelvienne, ont un risque plus élevé de GEU (grossesse extra-utérine).

Il faut envisager l’éventualité d’une GEU, en présence d’une douleur abdominale basse et plus particulièrement lorsqu’elle est associée à l’absence de règles, ou en cas de métrorragie chez une patiente aménorrhéique.

Le taux de grossesses extra-utérines chez les utilisatrices de MIRENA est d’environ 0,1 % par an, comparé à 0,3 - 0,5 % par an chez les femmes n'utilisant pas de contraception.

Le risque absolu de grossesse extra-utérine chez les utilisatrices de MIRENA est faible car la probabilité d’une grossesse est réduite par rapport aux femmes n’utilisant aucune contraception.

Cependant si une femme développe une grossesse avec le MIRENA in situ, le risque relatif de survenue d’une grossesse extra-utérine est augmenté.

Absence de fils :

Si les fils de retrait ne sont pas visibles au niveau du col pendant les examens de suivi, une grossesse doit être exclue. Cependant, il est possible que les fils soient seulement remontés dans l’utérus ou le canal cervical ; ils peuvent réapparaître lors des règles suivantes. S’ils n’ont pas été trouvés, le DIU peut avoir été expulsé. On peut recourir à l’échographie pour préciser la position exacte du dispositif. En cas d’échec de l’échographie ou en cas d’impossibilité d’y recourir, MIRENA peut être localisé grâce aux rayons X. Dans le cas où MIRENA devrait être retiré il peut être ôté à l’aide d’une pince fine. Une dilatation du canal cervical ou une intervention chirurgicale peut alors parfois être nécessaire.

Follicules de grande taille :

L’effet contraceptif du dispositif étant principalement dû à son effet local, des cycles ovulatoires avec rupture des follicules sont généralement observés chez les femmes en âge de procréer. L’atrésie du follicule est quelquefois retardée et la folliculogénèse peut se poursuivre.

Les follicules de grande taille ne peuvent être distingués cliniquement des kystes ovariens. Des cas de kystes ovariens ont été rapportés comme effet indésirable chez environ 7% des utilisatrices. La plupart des follicules sont asymptomatiques mais certains peuvent s’accompagner de douleurs pelviennes ou de dyspareunie. Dans la majorité des cas, les kystes ovariens disparaissent spontanément au bout de 2 ou 3 mois. Dans le cas contraire, une surveillance échographique continue ainsi que d’autres mesures thérapeutiques ou diagnostiques sont recommandées. Une intervention chirurgicale est rarement nécessaire.

Cancer du sein

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré une légère augmentation du risque (risque relatif = 1,24) de diagnostic d’un cancer du sein chez les femmes utilisant un contraceptif oral combiné (COC). L’augmentation de ce risque disparaît dans les 10 ans qui suivent l’arrêt de l’utilisation du COC. Comme le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre supplémentaire de cas diagnostiqués de cancer du sein chez les femmes utilisant actuellement un COC est faible par rapport au risque global de cancer du sein.

Le risque d'avoir un cancer du sein diagnostiqué chez les femmes utilisant un contraceptif uniquement progestatif est potentiellement similaire à celui associé aux COCs.

Cependant, pour les contraceptifs uniquement progestatifs, les preuves sont basées sur des populations plus petites et sont donc moins concluantes qu’avec les COCs.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le métabolisme des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs d'enzymes métaboliques, comme les enzymes du cytochrome P450. Il s’agit notamment des anti-convulsivants (par exemple le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine), et des anti-infectieux (par exemple la rifampicine, la rifabutine, la névirapine, l'éfavirenz). L'influence de ces médicaments sur l'efficacité contraceptive de MIRENA n'est pas connue, mais on peut penser qu’elle n’a pas d’impact majeur étant donné le mécanisme d’action local du système.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation de MIRENA est contre-indiquée lorsqu’une grossesse est suspectée ou avérée.

Risque lié au DIU :

En cas de grossesse sous MIRENA et comme pour tout DIU, une grossesse extra-utérine doit être exclue.

En cas de grossesse intra-utérine débutant sous MIRENA, il est recommandé de retirer le système car le maintien en place de tout contraceptif intra-utérin peut augmenter le risque d’avortement et de travail prématuré. Le retrait de MIRENA ou l’exploration de l’utérus peuvent provoquer un avortement. Si le dispositif ne peut pas être retiré délicatement, une interruption de grossesse peut être envisagée. Si la patiente souhaite poursuivre la grossesse et si le système ne peut pas être retiré, elle devra être informée du risque de naissance prématurée du bébé et de ses conséquences pour l’enfant. Toute grossesse se déroulant dans un tel contexte doit faire l’objet d’une étroite surveillance. La patiente doit recevoir pour instruction de signaler tous les symptômes évocateurs de complications gestationnelles, tels que des crampes abdominales accompagnées de fièvre.

Risque lié au levonorgestrel :

Des risques portant sur la différenciation sexuelle du fœtus (en particulier féminin), ont été décrits avec des progestatifs.

En raison de l’administration intra-utérine et de l’exposition locale au lévonorgestrel, le risque possible d’un effet virilisant du fœtus féminin doit être pris en considération. Deux cas de fusion des grandes lèvres ont été observés chez des enfants pour lesquels MIRENA a été posé après le début de la grossesse, sans qu’aucun lien de causalité n’ait pu être établi.

Étant donnée la forte efficacité contraceptive du système, l’expérience clinique concernant l’issue de grossesses sous traitement par MIRENA est limitée. Les femmes doivent être informées qu’à ce jour, il n’a pas été mis en évidence de lien de causalité entre des anomalies congénitales et l’utilisation de MIRENA lorsqu’une grossesse a été menée à terme avec le maintien en place de MIRENA.

Allaitement

La dose et les concentrations sanguines quotidiennes de lévonorgestrel sont plus faibles avec MIRENA qu'avec n'importe quel autre contraceptif hormonal, bien que la présence de lévonorgestrel ait été mise en évidence dans le lait maternel.

Une dose de lévonorgestrel d’environ 0,1 % passe dans le lait maternel.

Aucun effet délétère sur la croissance et le développement du nourrisson n’a été rapporté après l’insertion de MIRENA 6 semaines après l'accouchement.

Les méthodes uniquement progestatives ne semblent pas avoir d’impact sur la quantité ni sur la qualité du lait maternel. Par conséquent, MIRENA peut être utilisé en cas d’allaitement.

Fertilité

L'utilisation de MIRENA n'altère pas le retour à la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

MIRENA n'a pas d'effets connus sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

La plupart des femmes connaissent des changements de leur cycle menstruel après l’insertion de MIRENA. Pendant les 90 premiers jours après l’insertion de MIRENA, des saignements prolongés et des saignements irréguliers apparaissent respectivement chez 22 % et 67 % des utilisatrices ; ces taux diminuent pour atteindre 3 % et 19 %, respectivement, à la fin de la première année. En parallèle, une aménorrhée et une oligoménorrhée apparaissent respectivement dans 0 % et 11 % des cas au cours des 90 premiers jours, augmentant respectivement à 16 % et 57 % à la fin de la première année d’utilisation.

Les fréquences des effets indésirables rapportés pour MIRENA sont reprises dans le tableau ci-dessous. Les fréquences y sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) et fréquence non déterminée.

Ce tableau décrit les effets indésirables par classe de système-organe selon la classification MedDRA. Les fréquences correspondent aux incidences brutes observées au cours des essais cliniques incluant 5091 femmes et 12 101 années-femmes.

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé afin de décrire un certain type de réaction ainsi que ses synonymes et pathologies liées.

· Si une femme développe une grossesse avec MIRENA in situ, le risque relatif de survenue d’une grossesse extra-utérine est augmenté.

· Les fils de retrait peuvent être ressentis par le partenaire lors des rapports sexuels.

· Les essais cliniques menés avec MIRENA ont exclu les femmes qui allaitent. Une large étude de sécurité post-autorisation montre un risque accru de perforation chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.4).

· Les effets indésirables suivants ont été rapportés en lien avec l’insertion ou le retrait de MIRENA : douleurs, saignements, réaction vasovagale avec vertiges ou syncope. La pose ou le retrait de MIRENA peut provoquer également une crise convulsive chez les patientes épileptiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Sans objet.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

CONTRACEPTIFS HORMONAUX- PROGESTATIFS.

Dispositif intra-utérin (G : Système combiné génito-urinaire et hormones sexuelles).

Code ATC : G02BA03

Le lévonorgestrel est un progestatif utilisé sous diverses formes : en association dans les contraceptifs oraux combinés, seul dans les contraceptifs minidosés ainsi que dans les thérapies substitutives hormonales ou les implants. Le lévonorgestrel peut également être administré directement dans la cavité utérine, à partir d’un DIU. Ceci entraîne la libération d’une faible quantité journalière de lévonorgestrel directement au niveau de l’endomètre.

Le mécanisme d’action de MIRENA est différent de celui des DIU classiques au cuivre. Il repose principalement sur les modifications suivantes :

· épaississement de la glaire cervicale prévenant le passage cervical des spermatozoïdes,

· effet local du DIU sur l’endomètre et prévention de la prolifération de l’endomètre pouvant constituer un terrain hostile aux nombreux phénomènes qui interviennent dans le mécanisme de reproduction.

L’ovulation peut être inhibée chez certaines femmes.

Le taux d’échec (indice de Pearl) est de 0,2 pour 100 années-femmes et le taux d’échec cumulatif est d’environ 0,7 % à 5 ans. L'efficacité contraceptive de MIRENA a été étudiée dans des études cliniques majeures réalisées chez 3330 femmes. Le taux d'échec prend aussi en compte les grossesses par expulsions ou perforations non-décelées. Une efficacité contraceptive semblable a été observée dans une étude post-marketing incluant plus de 17000 femmes sous MIRENA (âge moyen : 40 ans). MIRENA ne nécessitant pas une prise journalière, les taux de grossesse en « utilisation habituelle » sont semblables à ceux observés dans les essais cliniques contrôlés (« utilisation parfaite »).

L'utilisation de MIRENA n'altère pas le retour à la fertilité. Environ 80% des femmes qui désirent une grossesse sont enceintes dans les 12 mois qui suivent le retrait du DIU.

MIRENA peut entraîner une diminution du volume des règles.

Chez les femmes souffrant de ménorragies, les saignements menstruels diminuent de 62-94 % au bout de trois mois d’utilisation et de 71-95% au bout de 6 mois d’utilisation. Chez ces patientes, suite à la réduction des saignements, on note une augmentation du taux d’hémoglobine sanguine.

La fréquence des dysménorrhées diminue également avec une fréquence identique à celle des contraceptifs oraux.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption:

MIRENA libère le lévonorgestrel localement au niveau de la cavité utérine. Le taux de libération in vivo a été estimé en moyenne à 20 µg/24 h pendant la première année suivant l'insertion du dispositif. Ce taux de libération diminue graduellement au cours du temps. Il est en moyenne de 10 µg/24 h à la cinquième année.

Distribution:

Au niveau plasmatique, le lévonorgestrel est fortement lié aux protéines circulantes, principalement la SHBG, mais aussi à l'albumine. La fraction libre circulante est d'environ 1 à 2 %. Le volume de distribution est d'environ 106 l.

Le lévonorgestrel est détectable dans le plasma une heure après l'insertion du dispositif MIRENA. Toutefois, le passage systémique est faible. La concentration plasmatique maximale est atteinte environ deux semaines suivant l'insertion. En raison de la baisse progressive du taux de libération du lévonorgestrel, la concentration plasmatique moyenne diminue de 206 pg/ml (25 ^ème au 75 ^ème percentiles: 151 à 264 pg/ml) à 6 mois, à 194 pg/ml (146 à 266 pg/ml) à 12 mois et à 131 pg/ml (113 à 161 pg/ml) à 5 ans chez les femmes en âge de procréer et de poids supérieur à 55 kg.

Elimination/Excrétion:

La clairance plasmatique totale du lévonorgestrel est d'environ 1.0 ml/min/kg.

Le lévonorgestrel est excrété principalement sous forme de métabolites à part égale par voie rénale et fécale. Seules des traces de lévonorgestrel sont excrétées sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination est estimée par voie orale à environ 43 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études précliniques de pharmacologie, toxicité par administration unique ou répétée, génotoxicité, cancérogénicité et de toxicité sur les fonctions de reproduction conduites avec le lévonorgestrel n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Aucun signe d'embryotoxicité n'a été observé chez le lapin suite à l'administration intra-utérine de lévonorgestrel. L'évaluation de la sécurité des composants élastomères du réservoir d'hormones, du matériel en polyéthylène, et de la combinaison de substances élastomères et de lévonorgestrel n'a pas mis en évidence de bio-incompatibilités ou de potentiel génotoxique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Composition du manchon:

Polydiméthylsiloxane (ELASTOMERE 4910), polydiméthylsiloxane (PDMS 373 Ml TUBING).

Composition du corps en T:

Polyéthylène, sulfate de baryum.

Fil de retrait:

Polyéthylène, oxyde de fer.

6.2. Incompatibilités

Aucune incompatibilité n'est connue à ce jour avec MIRENA.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Dispositif intra-utérin en blister (PET/PE).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Voir rubrique 4.2.

Pour les instructions particulières relatives à sa mise en place, se reporter à la notice à l'intérieur du conditionnement.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BAYER HEALTHCARE SAS

220 AVENUEE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

339 292-8 ou 34009 339 292 8 2 : dispositif intra-utérin en blister (PET/PE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.