RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 05/02/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METYRAPONE HRA PHARMA 250 mg, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque capsule contient 250 mg de métyrapone

Excipients à effet notoire :

Chaque capsule contient 0,71 mg de parahydroxybenzoate d’éthyle sodé et 0,35 mg de parahydroxybenzoate de propyle sodé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle.

Capsule en gélatine molle oblongue opaque de couleur blanche à blanc‑jaunâtre portant la mention « HRA » imprimée à l’encre rouge et ayant un contenu visqueux à gélatineux légèrement jaunâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Test pour le diagnostic du déficit en ACTH et le diagnostic différentiel du syndrome de Cushing ACTH- dépendant.

Traitement des patients présentant un syndrome de Cushing endogène.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Tests diagnostiques

(i) Test rapide avec une seule prise – diagnostic du déficit en ACTH

Il peut être réalisé en ambulatoire. Dans ce test, les taux plasmatiques de 11‑désoxycortisol et/ou d’ACTH sont déterminés après administration d’une dose unique de Métyrapone HRA Pharma. Une dose de 30 mg/kg (dose maximale 3 g de Métyrapone HRA Pharma) est administrée à minuit avec du yaourt ou du lait pour minimiser les nausées et vomissements.

Population pédiatrique

La dose recommandée chez l’enfant est la même que chez l’adulte.

Le prélèvement sanguin en vue des analyses est effectué en début de matinée (entre 7h30 et 8h). Le plasma doit être congelé le plus rapidement possible. Une dose prophylactique de 50 mg d’acétate de cortisone est ensuite administrée au patient.

Evaluation :

Les valeurs normales dépendent de la méthode utilisée pour le dosage de l’ACTH et du 11-désoxycortisol. Une réserve en ACTH intacte est généralement indiquée par une augmentation du taux plasmatique en ACTH à une valeur d’au moins 44 pmol/l (200 ng/l) ou par une augmentation du 11-désoxycortisol à plus de 0,2 µmol/l (70 µg/l). En cas de suspicion d’insuffisance surrénale, le patient doit être hospitalisé pour la nuit à titre de précaution.

(ii) Test avec prises répétées – diagnostic du déficit en ACTH et diagnostic différentiel de l’hypercorticisme dans le syndrome de Cushing

Le patient doit être hospitalisé. Dans ce test, les taux urinaires des stéroïdes sont mesurés. Le premier jour, les valeurs basales sont déterminées pendant les 24 heures précédant le test. Le deuxième jour, une dose de 500 à 750 mg de Métyrapone HRA Pharma est administrée toutes les 4 heures pendant 24 heures, pour une dose totale de 3 g à 4,5 g. L’effet est évalué sur deux échantillons des urines de 24 heures consécutifs. L’effet maximal de la Métyrapone HRA Pharma sur les valeurs des stéroïdes urinaires doit être atteint dans les 24 heures suivantes.

Population pédiatrique

La recommandation pour la dose pédiatrique est basée sur des données limitées. Chez l’enfant, la dose doit être de 15 mg/kg, avec une dose minimale de 250 mg toutes les 4 heures pour un total de 6 doses.

Il est recommandé de prendre les capsules avec du lait ou après le repas pour minimiser les nausées et vomissements.

Evaluation :

Déficit en ACTH :

Si la fonction antéhypophysaire est normale, Métyrapone HRA Pharma induit une augmentation nette des 17‑hydroxycorticostéroïdes (17‑OHCS) ou des 17‑cétostéroides (17‑CS) dans les urines (valeur représentant au moins deux fois la valeur basale). L’absence de réponse indique une insuffisance surrénale secondaire.

Syndrome de Cushing :

Une augmentation excessive des taux urinaires de 17‑OHCS ou de 17‑CS après l’administration de Métyrapone HRA Pharma indique une hypersécrétion d’ACTH ayant entraîné l’hyperplasie des surrénales (syndrome de Cushing). Cette augmentation peut être considérée comme une indication d’absence de tumeur surrénalienne sécrétant du cortisol de façon autonome.

Utilisation thérapeutique

Adultes

Dans le traitement du syndrome de Cushing, la dose initiale de métyrapone peut varier entre 250 mg/jour et 1000 mg/jour en fonction de la sévérité de l’hypercorticisme et de l’étiologie du syndrome de Cushing.

Le traitement par la métyrapone peut être instauré à la dose de 750 mg/jour. Chez les patients présentant un syndrome de Cushing sévère, les doses initiales peuvent être plus élevées, jusqu’à 1500 mg/jour. Des doses initiales moindres peuvent être utilisées en cas de maladie de Cushing modérée ou d’adénome surrénalien ou d’hyperplasie surrénalienne. La dose de métyrapone doit être adaptée individuellement en fonction des besoins du patient et de la tolérance.

La dose d’entretien habituelle est de 500 à 6 000 mg/jour. La dose doit être fractionnée en trois ou quatre prises.

La dose quotidienne doit être adaptée après quelques jours dans le but diminuer les taux moyens de cortisol plasmatique/sérique et/ou du cortisol libre urinaire sur 24 heures vers une valeur cible normale ou jusqu’à ce que la dose maximale tolérée de métyrapone soit atteinte. Les taux moyens de cortisol sérique/plasmatique peuvent être calculés par la moyenne de 5 à 6 échantillons de plasma/sérum prélevés sur une journée ou à partir du taux de cortisol déterminé immédiatement avant la dose du matin. La surveillance des taux de cortisol plasmatique/sérique et/ou de cortisol libre urinaire est nécessaire une fois par semaine afin de permettre d’autres ajustements posologiques si nécessaire. La période d’adaptation posologique est généralement de une à quatre semaines. Lorsque les taux de cortisol sont proches des valeurs optimales, des intervalles plus longs (généralement une fois par mois ou tous les 2 mois) sont suffisants pour le suivi.

Un traitement de substitution physiologique par des corticostéroïdes peut être ajouté à l’inhibition complète du cortisol induite par la métyrapone (stratégie d’inhibition substitution[M1] ). Celui-ci doit débuter lorsque le taux de cortisol sérique ou urinaire est dans l’intervalle normal et que la dose de métyrapone est augmentée afin d’obtenir la suppression complète de la sécrétion de cortisol. En cas d’augmentation rapide de la dose ou chez les patients présentant un syndrome de Cushing cyclique, un traitement de substitution par des corticostéroïdes peut être ajouté.

Populations particulières

Population pédiatrique

La recommandation pour la dose pédiatrique est basée sur des données limitées. L’analyse des cas rapportés a montré qu’il n’existe pas de recommandation posologique spécifique pour l’usage pédiatrique dans le traitement du syndrome de Cushing. La dose doit être adaptée individuellement en fonction des taux de cortisol et de la tolérance.

Patients âgés

La posologie est la même que chez les adultes. Les données concernant l’utilisation de la métyrapone chez les patients âgés (≥ 65 ans) sont limitées. Les données cliniques indiquent qu’aucune adaptation posologique n’est nécessaire quelle que soit l’indication.

Mode d’administration

Les capsules doivent être prises avec du lait ou après un repas pour minimiser les nausées et vomissements susceptibles de diminuer l’absorption du médicament.

4.3. Contre-indications

· Insuffisance surrénale primitive avérée.

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Utilisations diagnostiques

Le test à la métyrapone ne doit être réalisé que dans des services hospitaliers spécialisés.

Patients présentant une diminution de la capacité sécrétoire des surrénales et une insuffisance hypophysaire sévère

La capacité des corticosurrénales à répondre à l’ACTH exogène doit être confirmée avant d’utiliser le test à la métyrapone, car le médicament peut induire une insuffisance surrénale aiguë chez les patients présentant une diminution de la capacité sécrétoire des surrénales ou une insuffisance hypophysaire globale. En cas de suspicion d’insuffisance surrénalienne, le test doit être réalisé en milieu hospitalier sous surveillance étroite.

Insuffisance hépatique

La réponse à la métyrapone est souvent retardée chez les patients présentant une cirrhose en raison de l’atteinte hépatique prolongeant la demi-vie d’élimination plasmatique du cortisol.

Patients présentant une hypothyroïdie ou traités par des médicaments agissant sur l’axe hypothalamo- hypophyso- surrénalien

En cas d’hypothyroïdie, les taux de stéroïdes urinaires peuvent augmenter très lentement ou ne pas augmenter en réponse à la métyrapone. Les médicaments ayant un effet sur la fonction hypophysaire ou surrénalienne doivent être arrêtés avant d’effectuer le test à la métyrapone (voir rubrique 4.5). En cas d’altération de la fonction surrénalienne ou antéhypophysaire plus sévère que ne l’indiquent les résultats du test, la métyrapone peut déclencher une insuffisance surrénale transitoire. Celle-ci peut être corrigée rapidement en administrant des doses appropriées de corticoïdes.

Utilisation thérapeutique

Surveillance

Le médicament ne doit être utilisé que sous la surveillance de spécialistes disposant d’outils appropriés pour la surveillance de la réponse clinique et biochimique. Le traitement par la métyrapone entraîne une diminution rapide des taux plasmatiques de cortisol et potentiellement induire un hypocorticisme/une insuffisance surrénale. Il est donc nécessaire d’expliquer au patient et de surveiller les signes et symptômes d’hypocorticisme (par exemple faiblesse, fatigue, anorexie, nausées, vomissements, hypotension, hyperkaliémie, hyponatrémie, hypoglycémie). En cas d’hypocorticisme confirmé, un traitement substitutif glucocorticoïde temporaire et/ou une réduction de la dose de Métyrapone HRA Pharma ou l’interruption du traitement peuvent être nécessaires.

Méthodes de dosage

Il est recommandé d’utiliser un dosage fiable ne présentant pas de réactivité croisée avec les précurseurs stéroïdiens, tel qu’un immuno-dosage spécifique ou une méthode de chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en phase liquide (LC MS/MS) pour mesurer les taux de cortisol plasmatique/sérique et urinaire afin de permettre une adaptation appropriée de la dose de métyrapone.

Patients présentant un syndrome de Cushing paranéoplasique (syndrome de sécrétion ectopique d’ACTH)

Les patients présentant un syndrome de Cushing paranéoplasique s’exposent à un risque d’infections opportunistes telles que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii pendant le traitement par la métyrapone. Un traitement prophylactique approprié peut être envisagé dans cette population.

Hypertension

Un traitement au long cours par Métyrapone HRA Pharma peut entraîner une hypertension due à la sécrétion excessive de désoxycorticostérone.

Allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de la métyrapone dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec la métyrapone (voir rubrique 4.6).

Excipients

Le parahydroxybenzoate d’éthyle sodé et le parahydroxybenzoate de propyle sodé peuvent provoquer des réactions allergiques (qui peuvent être retardées).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le potentiel d’interactions de la métyrapone n’est pas totalement connu et la prudence est donc recommandée lors de l’instauration et de l’arrêt d’un traitement par d’autres médicaments. Si des modifications de l’effet et/ou du profil de sécurité de la métyrapone ou du médicament concomitant sont observées, des mesures appropriées doivent être prises.

Interactions observées

Dans le cadre de l’utilisation diagnostique : les antiépileptiques (par exemple phénytoïne, barbituriques), les antidépresseurs et les neuroleptiques (par exemple amitriptyline, chlorpromazine, alprazolam), les hormones agissant sur l’axe hypothalamo-hypophysaire, les corticoïdes, les antithyroïdiens et la cyproheptadine peuvent modifier les résultats du test à la métyrapone.

Si l’arrêt de ces médicaments n’est pas possible, la nécessité d’effectuer le test à la métyrapone doit être réévaluée.

Interactions attendues

Métyrapone HRA Pharma peut potentialiser la toxicité du paracétamol chez l’homme.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas ou peu de données sur l'utilisation de la métyrapone chez la femme enceinte. Les études de toxicité sur la reproduction effectuées chez l’animal sont insuffisantes (voir rubrique 5.3). Métyrapone HRA Pharma ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à titre de test diagnostique ou pour le traitement du syndrome de Cushing endogène à moins d’une nécessité absolue (dans ce cas, la tension artérielle doit être surveillée et l’hypertension traitée de façon appropriée) ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de la métyrapone dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau‑nés/nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec la métyrapone (voir rubrique 4.4).

Fertilité

L’effet de la métyrapone sur la fertilité humaine n’a pas été évalué dans le cadre d’études cliniques. Chez l’animal, la métyrapone a eu des effets délétères sur la spermatogenèse et le développement des follicules ovariens ; cependant, il n’a pas été réalisé d’études spécifiques sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Métyrapone HRA Pharma a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Métyrapone HRA Pharma pouvant provoquer des vertiges et une sédation, les patients ne doivent pas conduire ni utiliser des machines avant la disparition de ces effets.

4.8. Effets indésirables

Les données de sécurité sont issues des notifications spontanées et des publications. Les effets indésirables (Tableau 1) sont présentés par classe de systèmes d’organes et termes préférentiels MedDRA selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1,000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 Effets indésirables

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes : le tableau clinique d’un surdosage aigu de Métyrapone HRA Pharma est caractérisé par des symptômes gastro‑intestinaux et une insuffisance surrénale aiguë.

Paramètres biologiques : hyponatrémie, hypochlorémie et hyperkaliémie. Chez les patients traités par insuline ou antidiabétiques oraux, les signes et symptômes d’un surdosage aigu de Métyrapone HRA Pharma peuvent être aggravés ou modifiés.

Conduite à tenir : il n’existe pas d’antidote spécifique. Un lavage gastrique (uniquement en cas d’intoxication grave et s’il peut être pratiqué peu après l’ingestion) et des vomissements provoqués doivent être utilisés pour diminuer l’absorption du médicament. En plus des mesures générales, une dose élevée d’hydrocortisone doit être administrée immédiatement avec une perfusion IV de sérum physiologique et de glucose. Ce traitement doit être répété autant de fois que nécessaire selon l’état clinique du patient. La tension artérielle et l’équilibre hydro‑électrolytique doivent être surveillés pendant quelques jours.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour diagnostic, tests pour la fonction hypophysaire, code ATC : V04CD01

Métyrapone HRA Pharma agit en inhibant la synthèse des corticostéroïdes par les surrénales. Elle diminue la sécrétion de cortisol et de corticostérone en inhibant la réaction d’hydroxylation en 11‑bêta dans le cortex surrénalien. La suppression du puissant mécanisme de rétrocontrôle négatif exercé par le cortisol entraîne une augmentation de la sécrétion de corticotrophine (ACTH) par l’hypophyse. L’inhibition continue des étapes enzymatiques préalables à la synthèse de cortisol et de corticostérone induit une augmentation marquée de la sécrétionpar les corticosurrénales de leurs précurseurs immédiats par les corticosurrénales, le 11‑désoxycortisol et la désoxycorticostérone, qui sont de faibles inhibiteurs de la sécrétion d’ACTH, et une augmentation correspondante des taux plasmatiques de ces stéroïdes et des taux urinaires de leurs métabolites. Ces métabolites peuvent aisément être déterminés par le dosage des 17‑hydroxycorticostéroïdes (17‑OCHS) ou des 17‑cétostéroïdes (17‑CS) urinaires. La métyrapone est utilisée comme test diagnostique sur la base de ces propriétés, les taux de 11‑désoxycortisol plasmatique et de 17‑OHCS urinaires étant mesurés comme des marqueurs de la réponse d’ACTH hypophysaire. Métyrapone HRA Pharma peut également inhiber la biosynthèse d’aldostérone qui entraîne une natriurèse légère.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration orale, métyrapone est rapidement absorbée et éliminée du plasma.

Absorption

Après administration orale, la concentration plasmatique maximale est généralement atteinte en une heure.

Distribution

Après administration d’une dose de 750 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne est de 3,7 µg/ml et diminue à 0,5 µg/ml après 4 heures.

Biotransformation

Le métyrapol, la forme réduite de la métyrapone, est le principal métabolite actif. Huit heures après une prise orale unique, le rapport métyrapone/métyrapol dans le plasma est de 1/1,5. L’élimination du métyrapol dans le plasma est environ deux fois plus longue que celle de la métyrapone.

Élimination

Après administration orale, la demi‑vie d’élimination de la métyrapone est d’environ 2 heures. Soixante‑douze heures après une première dose quotidienne de 4,5 g de métyrapone (750 mg toutes les 4 heures), 5,3 % de la dose totale sont excrétés dans les urines sous forme de métyrapone (9,2 % sous forme libre et 90,8 % sous forme glucuronoconjuguée) et 38,5 % sous forme de métyrapol, le principal métabolite actif (8,1 % sous forme libre et 91,9 % sous forme glucuronoconjuguée).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques de Métyrapone HRA Pharma issues des études conventionnelles de toxicologie en administration unique et répétée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. La Métyrapone HRA Pharma n’a pas été mutagène ni génotoxique dans les systèmes de tests in vitro et in vivo. Il n’a pas été mené d’études adéquates de la reproduction chez l’animal avec la Métyrapone HRA Pharma pour évaluer la tératogénicité et le développement postnatal. La Métyrapone HRA Pharma inhibe la synthèse de testostérone chez les rongeurs mâles, le chien et les primates et influe sur la stéroïdogenèse dans la granulosa et les cellules thécales de l’ovaire chez la rate. Ces effets ont été abolis chez les animaux ayant reçu de façon concomitante la métyrapone et la corticostérone et ont donc été attribués à l’inhibition par la Métyrapone HRA Pharma de la synthèse de corticostérone. L’administration de métyrapone chez le chien et le langur mâles pendant respectivement 30 ou 40 jours, a entraîné une diminution notable des spermatogonies, des spermatocytes et des spermatozoïdes. Après administration de Métyrapone HRA Pharma pendant 21 jours chez de jeunes souris (âgées de 30 jours), il a été observé des utérus sous-développés et des follicules tertiaires atrésiques dans les ovaires. La pertinence de ces observations chez les patients présentant un syndrome de Cushing n’est pas établie actuellement. Une étude chez le lapin a montré que la Métyrapone HRA Pharma traverse la barrière placentaire. Il n’existe pas actuellement de données d’études précliniques menées pour étudier le potentiel cancérogène de la métyrapone.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethylvanilline

Gélatine

Glycérol

Macrogol 400

Macrogol 4000

Paraméthoxyacétophénone

Parahydroxybenzoate d’éthyle sodé (E215)

Parahydroxybenzoate de propyle sodé (E217)

Dioxyde de titane (E171)

Eau purifiée

Encre d’impression (rouge)

Acide carminique (E120)

Chlorure d’aluminium hexahydraté

Hydroxyde de sodium

Hypromellose

Propylène glycol

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon à vis inviolable contenant 50 capsules.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE HRA PHARMA

15 RUE BERANGER

75003 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 073 2 7 : flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon à vis inviolable contenant 50 capsules molles.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Avril 2014

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.