RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 14/01/2015

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

INEXIUM 40 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Esoméprazole ............................................................................................................................... 40,00 mg

Sous forme d'ésoméprazole sodique

Pour un flacon.

Un flacon contient < 1 mmol de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable ou pour perfusion.

Poudre blanche à pratiquement blanche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

INEXIUM, solution injectable ou pour perfusion, est indiqué comme:

Adultes

· Traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n'est pas possible, par exemple dans:

o le reflux gastro-œsophagien (RGO) chez les patients ayant une œsophagite et/ou des symptômes sévères de reflux,

o la cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS,

· la prévention des ulcères gastroduodénaux associés à la prise d'AINS, chez les patients à risque.

· Prévention de la récidive hémorragique après endoscopie thérapeutique pour un ulcère hémorragique gastrique ou duodénal.

Enfants et adolescents âgés de 1 à 18 ans

· Traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n'est pas possible, par exemple dans:

o le reflux gastro-œsophagien (RGO) chez les patients ayant une œsophagite érosive par reflux et/ou des symptômes sévères de reflux.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes

Traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n'est pas possible.

Les patients ne pouvant pas prendre le médicament par voie orale peuvent être traités par voie parentérale, à la posologie de 20 à 40 mg une fois par jour.

Chez les patients ayant une œsophagite par reflux gastro-œsophagien, la dose recommandée est de 40 mg une fois par jour. Chez les patients traités pour un reflux gastro-œsophagien symptomatique, la dose recommandée est de 20 mg une fois par jour.

Pour la cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS: 20 mg une fois par jour. Pour la prévention des ulcères gastroduodénaux associés à la prise d'AINS chez les patients à risque: 20 mg une fois par jour.

Habituellement, la durée du traitement par voie intraveineuse est courte et le relais par la voie orale doit être fait dès que possible.

Prévention de la récidive hémorragique d'un ulcère gastrique ou duodénal.

Après endoscopie thérapeutique pour un ulcère hémorragique gastrique ou duodénal, une dose de 80 mg doit être administrée, sous forme d'un bolus en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes, suivie par une perfusion intraveineuse continue de 8 mg/h pendant 3 jours (72 heures).

Le traitement parentéral doit être suivi par un traitement antisécrétoire par voie orale.

Mode d'administration

Pour la préparation de la solution reconstituée, voir la rubrique 6.6.

Injection

· Dose de 40 mg
5 ml de la solution reconstituée (8 mg/ml) doit être administrée en injection intraveineuse pendant au moins 3 minutes.

· Dose de 20 mg
2,5 ml ou la moitié de la solution reconstituée (8 mg/ml) doit être administrée en injection intraveineuse pendant au moins 3 minutes. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Perfusion

· Dose de 40 mg
La solution reconstituée doit être administrée en perfusion intraveineuse pendant 10 à 30 minutes.

· Dose de 20 mg
La moitié de la solution reconstituée doit être administrée en perfusion intraveineuse pendant 10 à 30 minutes. Toute solution non utilisée doit être jetée.

· Dose de 80 mg en bolus
La solution reconstituée doit être administrée sous forme d'une perfusion intraveineuse continue pendant 30 minutes.

· Dose de 8 mg/h
La solution reconstituée doit être administrée sous forme d'une perfusion intraveineuse continue pendant une durée de 71,5 heures (débit calculé de perfusion de 8 mg/h, voir rubrique 6.3 pour la durée de conservation de la solution reconstituée).

Insuffisants rénaux

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale.

En raison de l'expérience limitée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, l'utilisation d'INEXIUM devra être prudente chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Insuffisants hépatiques

RGO: Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, il convient de ne pas dépasser la dose maximale de 20 mg d'INEXIUM (voir rubrique 5.2).

Ulcère hémorragique: aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. Pour les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, après un bolus initial de 80 mg d'INEXIUM pour perfusion, une dose de 4 mg/h en perfusion intraveineuse continue administrée pendant 71,5 heures peut être suffisante (voir rubrique 5.2).

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Population pédiatrique

Posologie

Enfants et adolescents âgés de 1 à 18 ans

Traitement antisécrétoire gastrique lorsque la voie orale n'est pas possible

Les patients qui ne peuvent pas prendre de médicament par voie orale, peuvent être traités par voie parentérale une fois par jour, pour une partie de la durée totale du traitement pour le RGO (voir les doses dans le tableau ci-dessous).

Généralement la durée du traitement intraveineux doit être courte et le relais par traitement oral doit être réalisé dès que possible.

Doses d'ésoméprazole recommandées pour la voie intraveineuse

Méthode d'administration

Pour la préparation de la solution reconstituée, voir rubrique 6.6.

Injection

Dose de 40 mg

5 ml de la solution reconstituée (8 mg/ml) doivent être administrés sous forme d'injection intraveineuse pendant au moins 3 minutes.

Dose de 20 mg

2,5 ml ou la moitié de la solution reconstituée (8 mg/ml) doivent être administrés sous forme d'injection intraveineuse pendant au moins 3 minutes. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Dose de 10 mg

1,25 ml de la solution reconstituée (8 mg/ml) doit être administré sous forme d'injection intraveineuse pendant au moins 3 minutes. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Perfusion

Dose de 40 mg

La solution reconstituée doit être administrée en perfusion intraveineuse pendant 10 à 30 minutes.

Dose de 20 mg

La moitié de la solution reconstituée doit être administrée en perfusion intraveineuse pendant 10 à 30 minutes. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Dose de 10 mg

Un quart de la solution reconstituée doit être administré en perfusion intraveineuse pendant 10 à 30 minutes. Toute solution non utilisée doit être jetée.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue à l'ésoméprazole, aux dérivés benzimidazolés ou à l'un des composants.

· L'ésoméprazole, comme les autres inhibiteurs de la pompe à protons, ne doit pas être administré avec l'atazanavir (voir rubrique 4.5).

· L'ésoméprazole ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec le nelfinavir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En présence de l’un des symptômes d’alarme suivants (tels que perte de poids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie, hématémèse ou méléna) ou en cas de suspicion ou de présence d’un ulcère gastrique, l’éventualité d’une lésion maligne doit être exclue car INEXIUM peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.

Le traitement par IPP pourrait légèrement augmenter le risque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella et Campylobacter (voir rubrique 5.1).

L’association de l’ésoméprazole avec l’atazanavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association de l’atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée associée à une augmentation de la dose d’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; une dose maximale de 20 mg d’ésoméprazole ne doit pas être dépassée.

Comme tous les médicaments visant à diminuer la sécrétion d’acides gastriques, l’ésoméprazole peut diminuer l’absorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) en raison de l’hypo- ou de l’achlorhydrie. Cela devra être pris en compte lors d’un traitement au long cours chez des patients ayant une réserve en vitamine B12 diminuée ou des facteurs de risque entrainant la diminution de l’absorption de la vitamine B12.

L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la fin d’un traitement avec l’ésoméprazole, le risque d’interactions avec les médicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interaction entre le clopidogrel et l’ésoméprazole a été observée (voir rubrique 4.5). La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution, l’utilisation concomitante d’ésoméprazole et de clopidogrel doit être déconseillée.

Des cas d’hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que l'ésoméprazole pendant au moins trois mois, et dans la plupart des cas pendant un an. L’hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques graves tels que fatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensations vertigineuses, arythmie ventriculaire mais elle peut débuter de façon insidieuse et passer inaperçue. Chez la plupart des patients, l’hypomagnésémie s’est améliorée après supplémentation en magnésium et arrêt de l'IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en cas d’association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvant induire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du taux de magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santé avant de commencer le traitement par l’IPP puis régulièrement pendant le traitement.

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ ils sont utilisés à fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent augmenter modérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres, principalement chez les patients âgés ou en présence d'autres facteurs de risque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à 40%. Cette augmentation peut être en partie due à d’autres facteurs de risque. Les patients présentant un risque d'ostéoporose doivent être pris en charge conformément aux recommandations en vigueur et recevoir un apport approprié en vitamine D et en calcium.

Interférence avec les tests de laboratoire

Une augmentation de la concentration en Chromogranine A (CgA) peut interférer lors d’investigations réalisées pour des tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement avec l’ésoméprazole doit être arrêté pendant au moins 5 jours avant le dosage de la CgA (voir rubrique 5.1).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes.

Effets de l’ésoméprazole sur la pharmacocinétique des autres médicaments

Médicaments dont l’absorption est dépendante du pH

L’inhibition de l’acide gastrique au cours du traitement avec l’ésoméprazole et d’autres IPP pourrait diminuer ou augmenter l’absorption de médicaments si celle-ci est dépendante du pH gastrique.

Comme avec les autres médicaments qui diminuent l’acidité intragastrique, l’absorption de certains médicaments, tels que le kétoconazole, l’itraconazole et l’erlotinib peut être diminuée alors que l’absorption de médicaments tels que la digoxine peut augmenter pendant le traitement par ésoméprazole. Un traitement concomitant avec de l’oméprazole (20 mg par jour) et de la digoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilité de la digoxine de 10 % (jusqu’à 30 % chez deux des dix sujets). La toxicité de la digoxine a été rarement rapportée. Cependant une attention particulière doit être portée lorsque l’ésoméprazole est donné à fortes doses chez des patients âgés. La surveillance thérapeutique de la digoxine doit donc être renforcée.

Des interactions entre l'oméprazole et certains inhibiteurs de protéases ont été rapportées. L'importance clinique et le mécanisme de ces interactions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastrique observée lors d’un traitement par oméprazole peut modifier l'absorption des inhibiteurs de protéases. Il existe d'autres mécanismes d'interactions qui se font via l’inhibition du CYP 2C19. Pour l'atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentrations plasmatiques a été rapportée lorsqu’ils sont associés à l'oméprazole ; l'administration concomitante d'oméprazole et de ces médicaments n'est donc pas recommandée. L’oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré en association avec l’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez des volontaires sains, a entraîné une diminution substantielle des concentrations plasmatiques d’atazanavir (approximativement une diminution de 75 % de l’ASC, Cmax et Cmin). L’augmentation de la posologie de l’atazanavir à 400 mg n’a pas compensé l’effet de l’oméprazole sur les concentrations plasmatiques de l’atazanavir.

L’association d’oméprazole (20 mg une fois par jour) avec l’atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminué approximativement de 30% l’ exposition à l’atazanavir en comparaison à l’exposition observée avec l’atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg une fois par jour administré seul. L’association d’oméprazole (40 mg une fois par jour), a diminué de 36-39% les moyennes des ASC, Cmax et Cmin du nelfinavir et de 75-92% les moyennes des ASC, Cmax et Cmin de son métabolite pharmacologiquement actif M8.

Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de la concentration plasmatique (80-100%) a été rapportée en association avec l’oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec l’oméprazole 20 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition au darunavir (associé au ritonavir) , ni celle à l’amprenavir (associé au ritonavir).

Un traitement avec l’ésoméprazole 20 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition à l’amprenavir (associé ou non au ritonavir). Un traitement avec l’oméprazole 40 mg n’a pas modifié l’exposition au lopinavir (associé au ritonavir).

Du fait de la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques de l’oméprazole et de l’ésoméprazole, une administration concomitante d’ésoméprazole et d’atazanavir n’est pas recommandée, et une administration concomitante d’ésoméprazole et de nelfinavir est contre-indiquée.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L’ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principal enzyme de métabolisation de l’ésoméprazole. De ce fait, lors d’une administration concomitante avec des médicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram, l’imipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc…, les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction des doses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièrement pris en compte lorsque l’ésoméprazole est prescrit pour un traitement à la demande.

Une administration concomitante de 30 mg d’ésoméprazole par voie orale et de diazepam entraîne une diminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par le CYP2C19.

L’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole par voie orale et de phénytoïne conduit à une augmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez les patients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en oeuvre ou à l’arrêt du traitement avec l’ésoméprazole. L’oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole (un substrat du CYP2C19), avec une Cmax et une ASCt augmentées respectivement de 15 et 41 %.

Un essai clinique a montré que lors de l’administration orale de 40 mg d’ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps de coagulation restent dans les valeurs normales. Cependant depuis la mise sur le marché, quelques cas d’élévation de l’INR cliniquement significatifs ont été rapportés lors d’un traitement concomitant. Une surveillance est recommandée à l’initiation et à la fin du traitement concomitant de l’ésoméprazole avec la warfarine ou d’autres dérivés coumariniques.

Comme l'oméprazole, l'ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dans une étude en cross over, l'oméprazole, administré à la dose de 40 mg à des sujets sains a augmenté la Cmax et l'ASC du cilostazol de 18% et 26% respectivement, et de l'un de ses métabolites actifs de 29% et 69% respectivement.

Chez les volontaires sains, l’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole et du cisapride conduit à une augmentation de 32 % de l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et à une prolongation de 31 % de la demi-vie d’élimination (t_1/2) sans augmentation significative du pic plasmatique du cisapride. La légère prolongation de l’espace QTc observée après administration du cisapride seul n’est pas majorée lors de l’administration concomitante du cisapride avec l’ésoméprazole.

L’ésoméprazole n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’amoxicilline ou de la quinidine.

Aucune étude d'interaction in vivo n'a été réalisée avec des fortes doses d'INEXIUM intraveineux à la posologie de 80 mg puis de 8 mg/h. L’effet de l’ésoméprazole sur les médicaments métabolisés par le CYP2C19 peut être plus prononcé durant ce traitement et les patients doivent être surveillés attentivement pour les effets indésirables pendant la période de trois jours de traitement intraveineux.

Les résultats des études chez des sujets sains ont montré une interaction pharmacocinétique (PK)/ pharmacodynamique (PD) entre le clopidogrel (dose de charge de 300 mg/ suivie d’une dose d’entretien 75 mg par jour) et l’ésoméprazole (40 mg/jour par voie orale), entraînant une diminution de l’exposition au métabolite actif du clopidogrel de 40% en moyenne et une diminution de l'inhibition maximale de l’agrégation plaquettaire (induite par l'ADP) de 14% environ.

Dans une étude chez des sujets sains, une diminution de l’exposition d’environ 40% du métabolite actif du clopidogrel a été observée lors de la prise d’une association fixe d’ésoméprazole 20 mg et d’acide acétylsalicylique (AAS) 81 mg avec du clopidogrel en comparaison avec le clopidogrel seul. Cependant, les niveaux maximum d’inhibition de l’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) chez ces patients étaient identiques dans le groupe clopidogrel et le groupe clopidogrel + association fixe (ésoméprazole + acide acétylsalicylique).

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques d'une interaction PK/PD de l'ésoméprazole en termes d'événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées à la fois dans les études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l’utilisation concomitante de clopidogrel doit être déconseillée.

Mécanisme inconnu

Une augmentation des concentrations sériques de tacrolimus a été observée lors d’une administration concomitante avec l’ésoméprazole.

Une augmentation des concentrations de méthotrexate a été observée chez certains patients en cas d’administration concomitante de méthotrexate avec les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Lors de l'administration de fortes doses de méthotrexate, un arrêt provisoire du traitement par ésoméprazole peut être nécessaire.

Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’ésoméprazole.

L’ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4.

L’administration concomitante d’ésoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4, la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) conduit à un doublement de l’aire sous la courbe (ASC) de l’ésoméprazole.

L’administration concomitante d’ésoméprazole et d’un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4, peut entraîner une augmentation de plus du double du Cmax et de l’ASC de l’ésoméprazole.

Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4 a entraîné une augmentation de l’ASCt de l’oméprazole de 280 %.

Un ajustement systématique de la dose d’ésoméprazole n’est pas nécessaire dans l’une ou l’autre de ces situations.

Cependant, un ajustement de la dose doit être envisagé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, et si un traitement au long cours est indiqué.

Des médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux (comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent conduire à une diminution des taux sériques d’ésoméprazole par augmentation du métabolisme de l’ésoméprazole.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe des données cliniques limitées avec l'ésoméprazole au cours de la grossesse.

Les études chez l'animal avec l'ésoméprazole n'ont révélé aucun effet direct ou indirect malformatif ou fœtotoxique. Les études chez l'animal avec le mélange racémique n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects quant à la grossesse, l'accouchement ou le développement postnatal. INEXIUM doit être prescrit avec précaution au cours de la grossesse.

Allaitement

L'excrétion dans le lait maternel de l'ésoméprazole n'est pas connue. Il n'y a pas d'étude chez la femme allaitante. En conséquence, INEXIUM ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il est peu probable qu'INEXIUM ait des effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au cours des essais cliniques de l’ésoméprazole administré par voie orale ou intraveineuse et depuis sa mise sur le marché lors d’administration par voie orale. Aucun des effets n’a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classés par fréquence : très fréquent ≥ 1/10 ; fréquent ≥ 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent ≥ 1/1000 à <1/100 ; rare ≥ 1/10000 à < 1/1000 ; très rare < 1/10000 ; indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : leucopénie, thrombocytopénie.

Très rare : agranulocytose, pancytopénie.

Affections du système immunitaire

Rare : réactions d’hypersensibilité telles que fièvre, angio-œdème, réaction/choc anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : œdème périphérique.

Rare : hyponatrémie.

Fréquence indéterminée : hypomagnésémie (voir rubrique 4.4), une hypomagnésémie sévère peut être associée à une hypocalcémie. Une hypomagnésémie peut également être associée à une hypokaliémie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : insomnie.

Rare : agitation, confusion, dépression.

Très rare : agressivité, hallucinations.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : étourdissements, paresthésie, somnolence.

Rare : troubles du goût.

Affections oculaires

Peu fréquent : vision trouble.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : vertiges.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare : bronchospasme.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleurs abdominales, constipation, diarrhée, flatulence, nausées/vomissements.

Peu fréquent : sécheresse buccale.

Rare : stomatite et candidose gastro-intestinale.

Fréquence indéterminée : colite microscopique.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : augmentation des enzymes hépatiques.

Rare : hépatite avec ou sans ictère.

Très rare : insuffisance hépatique, encéphalopathie chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère préexistante.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : réactions au site d’administration*

Peu fréquent : dermatite, prurit, rash, urticaire.

Rare : alopécie, photosensibilisation.

Très rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : Fracture de la hanche, du poignet ou des vertèbres (voir rubrique 4.4)

Rare : arthralgies, myalgies.

Très rare : faiblesses musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare : néphrite interstitielle ; chez quelques patients une insuffisance rénale a été rapportée de façon concomitante.

Affections des fonctions reproductives et du sein

Très rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare : malaise, augmentation de la sudation.

*Les réactions au site d’administration ont principalement été observées dans une étude avec une exposition à de fortes doses pendant 3 jours (72 heures) (voir rubrique 5.3).

Des cas d’atteintes visuelles irréversibles pouvant aller jusqu’à la cécité ont été décrits chez un nombre isolé de patients présentant une altération sévère de leur état général et ayant reçu de l’oméprazole (le racémique) par voie intraveineuse, essentiellement à fortes doses, sans qu’un lien de causalité n’ait été établi.

Population pédiatrique

Une étude multinationale en ouvert, randomisée, a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de doses intraveineuses répétées d’ésoméprazole une fois par jour pendant 4 jours chez les patients pédiatriques âgés de 0 à 18 ans (voir rubrique 5.2). Un total de 57 patients (8 enfants âgés de 1 à 5 ans) ont été inclus pour l’évaluation de la tolérance. Les résultats de tolérance sont en accord avec le profil de tolérance connu de l’ésoméprazole et aucun nouveau signal de tolérance n’a été identifié.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, l'expérience relative à un surdosage volontaire est très limitée. Les symptômes décrits lors d'une prise d'une dose 280 mg par voie orale sont des symptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue. Des doses orales uniques de 80 mg par jour et des doses de 308 mg d'ésoméprazole sur 24 heures par voie intraveineuse ont été bien tolérées. Il n'existe pas d'antidote spécifique connu. L'ésoméprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques et donc n'est pas aisément dialysable. En cas de surdosage le traitement sera symptomatique et des mesures générales de support devront être utilisées.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : INHIBITEUR DE LA POMPE A PROTONS

Code ATC : A02BC05

L’ésoméprazole est l’isomère S de l’oméprazole et diminue la sécrétion gastrique acide par un mécanisme d’action spécifiquement ciblé. C’est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellule pariétale. Les deux isomères R et S de l’oméprazole ont une activité pharmacodynamique similaire.

Site et mécanisme d’action

L’ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en forme active dans l’environnement acide des canalicules sécrétoires des cellules pariétales, où il inhibe l’enzyme H⁺K⁺-ATPase (la pompe à protons), la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.

Activité anti-sécrétoire

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d’ésoméprazole, un pH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant en moyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un reflux gastro-oesophagien (RGO) symptomatique. Les effets sont similaires, que l’ésoméprazole soit administré par voie orale ou par voie intraveineuse.

En utilisant l’aire sous la courbe (ASC), comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, une relation entre l’inhibition de la sécrétion gastrique acide et l’aire sous la courbe (ASC) a été démontrée après administration par voie orale d’ésoméprazole.

Chez le volontaire sain, durant l’administration intraveineuse d’un bolus de 80 mg d’ésoméprazole pendant 30 minutes suivi d’une perfusion intraveineuse continue de 8 mg/h pendant 23,5 heures, un pH intragastrique supérieur à 4 et un pH intragastrique supérieur à 6, ont été maintenus en moyenne pendant respectivement 21 heures et 11–13 heures sur 24 heures.

Effets thérapeutiques de l’action anti-sécrétoire

La cicatrisation de l’œsophagite par reflux gastro-oesophagien avec l'ésoméprazole 40 mg est obtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines et chez 93 % des patients après 8 semaines de traitement.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, des patients avec une hémorragie ulcéreuse gastroduodénale confirmée par endoscopie (Forrest Ia, Ib, IIa ou IIb, pour respectivement 9%, 43%, 38% et 10% des patients) ont été randomisés pour recevoir INEXIUM solution pour perfusion (n=375) ou un placebo (n=389). Après hémostase endoscopique, les patients recevaient soit 80 mg d’ésoméprazole en perfusion intraveineuse de 30 minutes suivi par une perfusion continue de 8 mg/h pendant 72 heures, soit un placebo. Après la période initiale de 72 heures, tous les patients recevaient de l’INEXIUM 40 mg per os en ouvert pendant 27 jours pour réduire la sécrétion acide. La survenue d’une récidive hémorragique dans les 3 jours était de 5,9% dans le groupe traité par INEXIUM, comparé à 10,3% dans le groupe placebo. Après 30 jours de traitement, la survenue d’une récidive hémorragique dans le groupe traité par INEXIUM était de 7,7% versus 13, 6% dans le groupe placebo.

Autres effets de l’action anti-sécrétoire

Au cours d’un traitement par anti-sécrétoires, la concentration sérique de gastrine augmente en réponse à la diminution de la sécrétion acide. La CgA augmente également à cause de la diminution de l’acidité gastrique. L'augmentation de la concentration de CgA peut interférer avec les résultats des examens pour les tumeurs neuroendocrines. Les données issues de la littérature indiquent que le traitement par un inhibiteur de la pompe à proton doit être arrêté au moins 5 jours avant la mesure de la CgA. Si les concentrations de CgA et de gastrine ne se sont pas normalisées après 5 jours, des dosages doivent être répétées 14 jours après l'arrêt du traitement par ésoméprazole.

Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avec l’augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observée à la fois chez les enfants et les adultes traités au long cours avec l’ésoméprazole administré par voie orale. Les résultats sont considérés comme étant non cliniquement significatif.

Lors d’un traitement oral au long cours avec des anti-sécrétoires, des kystes glandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquence légèrement augmentée. Ces modifications, qui sont une conséquence physiologique d’une inhibition prononcée de la sécrétion acide, sont bénignes et apparaissent réversibles.

La diminution de la sécrétion d’acide gastrique quelle qu’en soit la cause, notamment celle induite par les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) augmente dans l’estomac la quantité de bactéries normalement présentes dans le tube digestif. Le traitement par IPP pourrait augmenter légèrement le risque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella et Campylobacter et possiblement dues au Clostridium difficile chez les patients hospitalisés.

Population pédiatrique

Dans une étude contrôlée versus placebo (98 patients âgés de 1-11 mois), l’efficacité et la tolérance ont été évaluées chez des patients ayant des signes et des symptômes de RGO. L’ésoméprazole 1 mg/kg une fois par jour a été administré par voie orale pendant 2 semaines (phase ouverte) et 80 patients ont été inclus pour une durée de 4 semaines supplémentaires (double aveugle, phase d’arrêt de traitement). Il n’y a pas eu de différence significative entre l’ésoméprazole et le placebo pour le critère principal (délai jusqu’à l’arrêt du traitement pour une aggravation des symptômes).

Dans une étude contrôlée versus placebo (52 patients âgés de moins de 1 mois), l’efficacité et la tolérance ont été évaluées chez des patients ayant des symptômes de RGO. L’ésoméprazole 0,5 mg/kg une fois par jour a été administré par voie orale pendant un minimum de 10 jours. Il n’y a pas eu de différence significative entre l’ésoméprazole et le placebo pour le critère principal (modification du nombre d’épisodes de symptômes de RGO par rapport à l’état de base).

Les résultats des études pédiatriques montrent également que l’ésoméprazole 0,5 mg/kg et 1 mg/kg, chez les nourrissons âgés de moins de 1 mois et entre 1-11mois réduit le pourcentage moyen du temps passé avec un pH intra-œsophagien < 4.

Le profil de tolérance apparait similaire à celui observé chez les adultes.

Dans une étude réalisée dans une population pédiatrique (enfants âgés de moins de 1 an à 17 ans) atteints de RGO et recevant un traitement par IPP au long cours, 61% des enfants ont présenté des niveaux faibles d’hyperplasie des cellules ECL sans signification clinique connue et sans développement d'une gastrite atrophique ou de tumeurs carcinoïdes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre chez le sujet sain est d'environ 0,22 l/kg. La liaison de l'ésoméprazole aux protéines plasmatiques est de 97 %.

Métabolisme et élimination

L'ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). La majeure partie de son métabolisme est dépendante de l'enzyme polymorphe CYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl de l'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d'un autre isoenzyme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole, principal métabolite plasmatique.

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinétique chez les individus ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel ou qui sont dits « métaboliseurs rapides ».

La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après une dose unique et d'environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatique d'élimination est d'environ 1,3 heure après administrations répétées d'une prise par jour. L'exposition totale (ASC) augmente avec des administrations répétées d'ésoméprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en une relation dose-aire sous la courbe (ASC) non linéaire après administrations répétées. Cet effet temps-dépendant et dose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairance systémique probablement causée par inhibition de l'enzyme CYP2C19 par l'ésoméprazole et /ou son métabolite sulfone.

L'ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deux administrations sans tendance à l'accumulation lors d'une prise par jour.

Après administrations répétées de doses de 40 mg par voie intraveineuse, le pic moyen de concentration plasmatique est d'environ 13,6 µmol/l. Le pic moyen de concentration plasmatique après administration de doses identiques par voie orale est d'environ 4,6 µmol/l.

Une augmentation moindre (d'environ 30 %) de l'exposition totale peut être observée après une administration par voie intraveineuse en comparaison à une administration par voie orale.

Après une administration intraveineuse d'ésoméprazole (40 mg, 80 mg ou 120 mg) sous forme d'une perfusion de 30 minutes suivie d'une perfusion continue (4 mg/h ou 8 mg/h) pendant 23,5 heures, il existe une augmentation de l'exposition totale proportionnelle à la dose administrée.

Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur la sécrétion gastrique acide. Environ 80 % d'une dose d'ésoméprazole administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans les urines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la molécule mère est retrouvé dans les urines.

Populations spécifiques

Environ 2,9 ± 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19 fonctionnel et sont appelés "métaboliseurs lents". Chez ces individus, le métabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé principalement par le CYP3A4. Après administrations répétées d'une prise orale de 40 mg d'ésoméprazole par jour, l'exposition totale moyenne est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurs lents que chez les sujets ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel (métaboliseurs rapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d'environ 60 %.

Des différences similaires ont été observées lors d'administration intraveineuse d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie de l'ésoméprazole.

Le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas significativement modifié chez le sujet âgé (71-80 ans).

Après administration orale d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, l'exposition totale moyenne est d'environ 30 % supérieure chez la femme comparativement à l'homme. Aucune différence entre les sexes n'a été observée après administrations répétées quotidiennes d'ésoméprazole. Des différences similaires ont été observées lors d'administration intraveineuse d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie de l'ésoméprazole.

Le métabolisme de l'ésoméprazole des patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisation est diminué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, résultant en un doublement de l'exposition totale de l'ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mg ne doit pas être dépassée chez les patients atteints de RGO ayant une insuffisance hépatique sévère.

Pour les patients avec un ulcère hémorragique ayant une insuffisance hépatique sévère, après un bolus initial de 80 mg, une dose maximale de 4 mg/h en perfusion intraveineuse continue administrée pendant 71,5 heures peut être suffisante.

L'ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas de tendance à l'accumulation avec une seule prise par jour.

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonction rénale altérée.

Comme le rein est responsable de l'élimination des métabolites de l'ésoméprazole mais pas de l'élimination de la molécule mère, le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas modifié chez les patients avec insuffisance rénale.

Population pédiatrique

Dans une étude multinationale randomisée en ouvert de doses répétées, l'ésoméprazole a été administré en injection de 3 minutes, une fois par jour pendant 4 jours. Cette étude a inclus un total de 59 patients pédiatriques âgés de 0 à 18 ans parmi lesquels, 50 patients (7 enfants âgés de 1 à 5 ans) ont terminé l'étude afin d'évaluer la pharmacocinétique de l'ésoméprazole.

Le tableau ci-dessous décrit l'exposition systémique à l'esoméprazole après une administration intraveineuse de 3 minutes chez les patients pédiatriques et chez les sujets adultes sains.

Les valeurs de ce tableau sont les moyennes géométriques (valeurs extrêmes).

La dose de 20 mg pour un adulte a été administrée sous forme de perfusion de 30 minutes.

La C_{ss, max} a été mesurée 5 minutes après administration dans tous les groupes pédiatriques et 7 minutes après administration chez les adultes à la dose de 40 mg et après l'arrêt de la perfusion chez les adultes à la dose de 20 mg.

* Un patient dans le groupe d'âge de 0 à 1 mois était défini comme un patient avec un âge corrigé ≥32 semaines complètes et < 44 semaines complètes, où l'âge corrigé était la somme de l'âge gestationnel et de l'âge après la naissance et était exprimé en semaines complètes. Un patient dans le groupe d'âge de 1 à 11 mois avait un âge corrigé ≥ 44 semaines complètes.

** Deux patients ont été exclus: un probable métaboliseur lent du CYP2C19 et un patient ayant pris un traitement concomitant avec un inhibiteur du CYP 3A4.

Les modèles prédictifs indiquent que la C_ss,max après administration intraveineuse d'ésoméprazole en perfusions de 10 minutes, 20 minutes et 30 minutes sera réduite en moyenne d'environ 37 % à 49 %, 54 % à 66 % et 61 % à 72 %, respectivement, dans toutes les tranches d'âges et groupes de dose par rapport à la dose administrée par injection d'une durée de 3 minutes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études précliniques n'ont pas révélé de risque particulier chez l'Homme, à partir des études classiques de toxicité de doses uniques et répétées, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction. Les études de carcinogénèse par voie orale chez le rat avec le mélange racémique ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes. Chez le rat, ces modifications gastriques sont le résultat d'une hypergastrinémie prolongée et importante, secondaire à la réduction de la sécrétion gastrique acide et sont observées chez cet animal lors de traitement au long cours avec des inhibiteurs de la sécrétion acide.

Dans le programme pré-clinique utilisant la formulation d'ésoméprazole intraveineux, il n'a pas été mis en évidence d'irritation des vaisseaux, mais une légère réaction inflammatoire tissulaire au site d'injection après injection sous cutanée (périveineux) a été observée (voir rubrique 4.8).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Edédate disodique dihydraté.

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés en rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans dans toutes les zones climatiques.

Durée de conservation après reconstitution: la stabilité physicochimique du produit reconstitué a été démontrée pendant 12 heures à 30°C. Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Cependant, les flacons peuvent être conservés à la lumière en dehors de leur emballage extérieur jusqu'à 24 heures.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 5 ml en verre incolore borosilicaté, de type I. Bouchon de bromobutyl, sans latex, capsule en aluminium avec sceau en plastique.

Boîte de 1 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La solution reconstituée doit être contrôlée visuellement pour s'assurer de l'absence de particules ou de coloration anormale avant administration. Seule une solution claire doit être utilisée.

Pour usage unique seulement.

Si la totalité de la solution reconstituée contenue dans le flacon n'est pas nécessaire, toute la solution non utilisée doit être jetée conformément à la réglementation en vigueur.

Injection I.V. 40 mg

La solution pour injection I.V. (8 mg/ml) est préparée en ajoutant 5 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour voie intraveineuse au flacon d'ésoméprazole 40 mg.

La solution pour injection I.V. reconstituée est claire et incolore à jaune très pâle.

Perfusion 40 mg

La solution pour perfusion est préparée en dissolvant le contenu d'un flacon d'ésoméprazole 40 mg dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour voie intraveineuse.

Perfusion 80 mg

La solution pour perfusion est préparée en dissolvant le contenu de deux flacons d'ésoméprazole 40 mg dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour voie intraveineuse.

La solution pour perfusion reconstituée est claire et incolore à jaune très pâle

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASTRAZENECA

1, PLACE RENAULT

92844 RUEIL MALMAISON CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 364 439-9 ou 34009 364 439 9 0: poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

· 364 440-7 ou 34009 364 440 7 2: poudre en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste II.