Résumé des Caractéristiques du Produit

Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de lévofloxacine correspondant à 512,46 mg de lévofloxacine hémihydratée.

Comprimé pelliculé rose, en forme de gélule, biconvexe, avec barre de cassure sur les deux faces. Inscriptions « L » et « V » gravées de part et d'autre de la barre de cassure sur l'une des faces.

Pour les infections mentionnées ci-dessus, LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE ne doit être utilisé que lorsque les antibiotiques recommandés dans les traitements initiaux de ces infections, sont jugés inappropriés.

· Maladie du charbon : prophylaxie post-exposition et traitement curatif (voir rubrique 4.4).

LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE peut également être utilisé en relais d'un traitement intraveineux initial de lévofloxacine chez les patients ayant montré une amélioration de leur état.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant lutilisation appropriée des antibactériens.

Les comprimés de LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE 500 mg, comprimé pelliculé sécable sont administrés une ou deux fois par jour. La posologie dépend du type et de la gravité de linfection, et de la sensibilité du germe en cause.

La durée du traitement varie en fonction du cours de la maladie (voir le tableau ci-dessous).

Comme avec les traitements antibiotiques en général, ladministration de LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE doit être poursuivie pendant un minimum de 48 ou 72 heures après que le patient soit devenu afébrile ou après avoir obtenu la preuve de léradication bactérienne.

Les recommandations posologiques suivantes peuvent être données pour LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE :

Posologie chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 50 ml/min)

Indication	Posologie quotidienne (selon la gravité)	Durée du traitement (selon la gravité)
Sinusites aiguës bactériennes	500 mg une fois par jour	10 - 14 jours
Exacerbations aiguës bactériennes de bronchite chronique	500 mg une fois par jour	7 - 10 jours
Pneumonies communautaires	500 mg une ou deux fois par jour	7 - 14 jours
Pyélonéphrites	500 mg une fois par jour	7 - 10 jours
Infections urinaires compliquées	500 mg une fois par jour	7 - 14 jours
Cystites non compliquées	250 mg une fois par jour	3 jours
Prostatites chroniques bactériennes	500 mg une fois par jour	28 jours
Infections compliquées de la peau et des tissus mous	500 mg une ou deux fois par jour	7 - 14 jours
Maladie du charbon	500 mg une fois par jour	8 semaines

Clairance de la créatinine	Posologie
	250 mg/24 h	500 mg/24 h	500 mg/12 h
	Dose initiale : 250 mg	Dose initiale : 500 mg	Dose initiale : 500 mg
50 - 20 ml/min	puis : 125 mg/24 h	puis : 250 mg/24 h	puis : 250 mg/12 h
19 - 10 ml/min	puis : 125 mg/48 h	puis : 125 mg/24 h	puis : 125 mg/12 h
< 10 ml/min (y compris hémodialyse et DPCA) ¹	puis : 125 mg/48 h	puis : 125 mg/24 h	puis : 125 mg/24 h

¹ Aucune dose supplémentaire nest nécessaire après hémodialyse ou dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA).

Aucune adaptation posologique nest nécessaire étant donné que la lévofloxacine nest pas métabolisée significativement par le foie et est principalement excrétée par les reins.

Aucune adaptation posologique nest nécessaire chez la personne âgée, autre que celle dépendant de la fonction rénale (voir rubrique 4.4 « Tendinites et ruptures de tendons » et « Allongement de lintervalle QT »).

La lévofloxacine est contre-indiquée chez les enfants et les adolescents qui nont pas achevé leur croissance (voir rubrique 4.3).

Les comprimés de LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE doivent être avalés sans les croquer et avec une quantité suffisante de liquide. Ils peuvent être divisés au niveau de la barre de cassure pour adapter la dose. Les comprimés peuvent être pris pendant ou entre les repas. Les comprimés de LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE doivent être pris au moins deux heures avant ou après les sels de fer, les sels de zinc, les antiacides contenant du magnésium ou de laluminium, ou la didanosine (seulement les formulations de didanosine avec des substances tampons contenant de laluminium ou du magnésium), et ladministration de sucralfate, étant donné la survenue possible dune diminution de labsorption (voir rubrique 4.5).

· chez les patients hypersensibles à la lévofloxacine ou à toute autre quinolone, ou à lun des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1,

· chez les patients ayant des antécédents de tendinopathies liées à ladministration de fluoroquinolones,

· chez les enfants ou les adolescents nayant pas achevé leur croissance (âgés de moins de 18 ans),

Les Staphylococcus aureus résistants à la méticilline (SARM) possèdent souvent une co-résistance aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine. En conséquence, la lévofloxacine est déconseillée dans le traitement des infections à SARM connues ou suspectées à moins que les résultats bactériologiques naient confirmé la sensibilité de la bactérie à la lévofloxacine (et que les antibiotiques habituellement recommandés dans le traitement des infections à SARM soient jugés inappropriés).

La lévofloxacine peut être utilisée dans le traitement des sinusites aiguës bactériennes et dans les exacerbations aiguës de bronchite chronique lorsque ces infections ont été correctement diagnostiquées.

La résistance dEscherichia coli aux fluoroquinolones - pathogène le plus fréquemment responsable des infections urinaires - varie au sein de lUnion Européenne. Les prescripteurs doivent prendre en considération la prévalence locale de la résistance dE. coli aux fluoroquinolones.

Maladie du charbon : Lutilisation chez lHomme se base sur les données de sensibilité in vitro de Bacillus anthracis, sur les données expérimentales animales ainsi que sur des données limitées chez lHomme. Le médecin en charge du traitement doit se référer aux recommandations nationales et/ou internationales concernant le traitement de la maladie du charbon.

Dans de rares cas, il peut se produire une tendinite. Celle-ci affecte le plus fréquemment le tendon dAchille et peut entraîner une rupture tendineuse. Une tendinite et une rupture de tendon, parfois bilatérales, peuvent survenir dès les premières 48 heures dun traitement par lévofloxacine et ont été rapportées jusquà plusieurs mois après larrêt du traitement. Le risque de tendinite et de rupture tendineuse est accru chez les patients âgés de plus de 60 ans, chez les patients recevant des doses quotidiennes de 1000 mg et chez les patients sous corticoïdes. La dose quotidienne doit être adaptée chez les patients âgés en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Il est donc nécessaire de placer ces patients sous surveillance étroite si LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE leur est prescrit. Tous les patients doivent consulter leur médecin sils présentent des symptômes de tendinite. Si celui-ci soupçonne un cas de tendinite, le traitement par LEVOFLOXACIN ACCORD HEALTHCARE doit être immédiatement interrompu, et un traitement approprié (par ex., limmobilisation) doit être instauré pour soulager le tendon affecté (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Lapparition de diarrhées, en particulier si elles sont sévères, persistantes et/ou sanguinolentes, pendant ou après le traitement par LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE (même plusieurs semaines après le traitement), peut être le signe dune diarrhée symptomatique de la maladie associée à Clostridium difficile (DACD). La sévérité de la DACD peut varier dune forme légère jusquà la mise en jeu du pronostic vital, la forme la plus sévère étant la colite pseudomembraneuse (voir la rubrique 4.8). Par conséquent, il est important denvisager ce diagnostic chez les patients développant une diarrhée grave pendant ou après le traitement par lévofloxacine. Si une DACD est suspectée ou confirmée, le traitement par LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE doit être immédiatement interrompu et un traitement approprié doit être instauré sans retard. Les médicaments, qui inhibent le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation clinique.

Les quinolones peuvent abaisser le seuil épileptogène et peuvent déclencher des crises convulsives. LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents dépilepsie (voir rubrique 4.3) et, comme avec les autres quinolones, doit être utilisé avec une prudence extrême chez les patients prédisposés aux crises convulsives ou sous traitement concomitant par des substances actives abaissant le seuil épileptogèneique, telles que la théophylline (voir rubrique 4.5). En cas de crises convulsives (voir rubrique 4.8), le traitement par la lévofloxacine doit être interrompu.

Les patients ayant un déficit latent ou avéré en glucose-6-phosphate déshydrogénase peuvent être sujets à des réactions hémolytiques lorsquils sont traités par des quinolones. Par conséquent, si la lévofloxacine doit être utilisée chez ces patients, la survenue potentielle dune hémolyse est à surveiller.

Étant donné que la lévofloxacine est excrétée principalement par les reins, la dose de LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE doit être adaptée chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).

La lévofloxacine peut parfois provoquer des réactions dhypersensibilité graves et potentiellement mortelles (par ex., allant de langidème au choc anaphylactique), après ladministration de la dose initiale (voir rubrique 4.8). Les patients affectés doivent arrêter leur traitement immédiatement et contacter leur médecin ou un médecin urgentiste, qui instaurera les mesures durgence appropriées.

Des cas de réactions cutanées bulleuses sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson ou la nécrolyse épidermique toxique ont été rapportées avec la lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin avant de continuer le traitement si surviennent des réactions au niveau de la peau et/ou des muqueuses.

Comme avec toutes les quinolones, des troubles de la glycémie, incluant à la fois hypoglycémie et hyperglycémie, ont été rapportés, généralement chez des patients diabétiques recevant un traitement concomitant par un hypoglycémiant oral (par exemple glibenclamide) ou par insuline. Des cas de coma hypoglycémique ont été rapportés. Chez les patients diabétiques, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée (voir rubrique 4.8).

Des réactions de photosensibilité ont été rapportées avec la lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Il est recommandé aux patients de ne pas sexposer inutilement à une lumière solaire forte ou à des rayons UV artificiels (par exemple lampe à bronzer, solarium) pendant le traitement et dans les 48 heures suivant larrêt du traitement afin déviter une photosensibilisation.

En raison de la possibilité daugmentation des résultats aux tests de coagulation (PT/INR) et/ou des saignements chez les patients traités par la lévofloxacine en association avec un antagoniste de la vitamine K (par ex., la warfarine), il convient de surveiller les tests de coagulation lorsque ces médicaments sont administrés de façon concomitante (voir rubrique 4.5).

Des cas de réactions psychotiques ont été rapportés chez des patients recevant des quinolones, dont la lévofloxacine. Dans de très rares cas, ces réactions ont évolué vers des pensées suicidaires et un comportement mettant sa propre vie en danger, et ce, parfois, après une seule dose de lévofloxacine (voir rubrique 4.8). Si le patient développait ces réactions, la lévofloxacine devrait être interrompue et les mesures appropriées instaurées. La prudence est recommandée si la lévofloxacine doit être utilisée chez des patients psychotiques ou chez des patients ayant des antécédents de maladie psychiatrique.

Il convient de faire usage de prudence lors de lutilisation des fluoroquinolones, et notamment de la lévofloxacine, chez des patients ayant des facteurs de risque connus dallongement de lintervalle QT tels que, par exemple :

· utilisation concomitante de médicaments qui sont connus pour allonger lintervalle QT (par ex., antiarythmiques de Classe IA et III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, antipsychotiques),

· déséquilibre électrolytique non corrigé (par ex., hypokaliémie, hypomagnésémie),

· maladie cardiaque (par ex., insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, bradycardie).

Les patients âgés et les femmes peuvent être plus sensibles aux traitements allongeant lintervalle QTc. Par conséquent, la prudence est recommandée lors dun traitement par fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, dans ces populations. (Voir rubrique 4.2 Personnes âgées, rubrique 4.5, rubrique 4.8, rubrique 4.9).

Des neuropathies périphériques sensitives et sensitivo-motrices ont été rapportées chez des patients recevant des fluoroquinolones, dont la lévofloxacine. Elles peuvent survenir rapidement (voir rubrique 4.8). La lévofloxacine doit être arrêtée si le patient présente des symptômes de neuropathie afin de prévenir lévolution vers une atteinte irréversible.

Des cas de nécrose hépatique, pouvant aller jusquà une insuffisance hépatique mortelle, ont été rapportés avec la lévofloxacine, principalement chez des patients souffrant de maladies graves sous-jacentes, par ex., la septicémie (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être avertis dinterrompre leur traitement et de contacter leur médecin en cas dapparition de signes et symptômes dune maladie hépatique tels que : anorexie, jaunisse, urine foncée, prurit ou sensibilité abdominale.

Les fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, ont une activité de blocage neuromusculaire et peuvent exacerber la faiblesse musculaire chez les patients atteints de myasthénie. Des effets indésirables graves, notamment des décès et le recours à une assistance respiratoire, rapportés depuis la mise sur le marché des fluoroquinolones ont été associés à leur utilisation chez des patients atteints de myasthénie. La lévofloxacine est déconseillée chez les patients ayant des antécédents connus de myasthénie.

En cas de survenue de troubles de la vision ou de toute autre manifestation oculaire, un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement (voir rubriques 4.7 et 4.8).

Lutilisation de la lévofloxacine, en particulier si elle est prolongée, peut favoriser la croissance de souches non sensibles. Si une infection secondaire survient pendant le traitement, des mesures appropriées doivent être prises.

Chez les patients traités par lévofloxacine, la recherche dopiacés dans les urines peut donner des résultats faussement positifs. Il peut être nécessaire de confirmer la présence dopiacés par une méthode de détection plus spécifique.

La lévofloxacine peut inhiber la croissance de Mycobacterium tuberculosis et peut donc donner des résultats faussement négatifs dans le diagnostic bactériologique de la tuberculose.

Sels de fer, sels de zinc, antiacides contenant du magnésium ou de laluminium, didanosine

Labsorption de la lévofloxacine est significativement réduite lorsque des sels de fer, ou des antiacides contenants du magnésium ou de laluminium, ou la didanosine (seulement les formulations de didanosine avec des substances tampons contenant de laluminium ou du magnésium) sont administrés en même temps que les comprimés de LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE. Ladministration concomitante de fluoroquinolones avec des multivitamines contenant du zinc semble réduire leur absorption orale. Il est recommandé que les préparations contenant des cations divalents ou trivalents, tels que les sels de fer, les sels de zinc, ou les antiacides contenant du magnésium ou de laluminium, ou la didanosine (seulement les formulations de didanosine avec des substances tampons contenant de laluminium ou du magnésium) ne soient pas administrés dans les 2 heures avant ou après ladministration des comprimés LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE (voir rubrique 4.2). Les sels de calcium ont un effet minime sur labsorption orale de la lévofloxacine.

La biodisponibilité des comprimés de LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE est significativement réduite lorsque ceux-ci sont administrés en même temps que le sucralfate. Si le patient doit recevoir en même temps du sucralfate et du LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE, il est préférable dadministrer le sucralfate 2 heures après ladministration du comprimé de LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE (voir rubrique 4.2).

Théophylline, fenbufène ou médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens comparables

Aucune interaction pharmacocinétique de la lévofloxacine avec la théophylline na été trouvée dans une étude clinique. Cependant, un abaissement notable du seuil épileptogène peut survenir lorsque des quinolones sont administrées en même temps que la théophylline, des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens ou dautres médicaments abaissant le seuil épileptogène.

Les concentrations de lévofloxacine étaient denviron 13 % supérieures en présence de fenbufène que lorsquelle était administrée seule.

Le probénécide et la cimétidine ont eu un effet statistiquement significatif sur lélimination de la lévofloxacine. La clairance rénale de la lévofloxacine était diminuée en présence de cimétidine (24 %) ou de probénécide (34 %). Ceci sexplique par le fait que ces deux médicaments sont capables de bloquer la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine. Toutefois, aux doses testées dans létude, les différences statistiquement significatives des paramètres cinétiques nont probablement pas de pertinence clinique.

Il faut être prudent lorsque la lévofloxacine est co-administrée avec des médicaments qui affectent la sécrétion tubulaire rénale, tels que le probénécide et la cimétidine, en particulier chez les patients insuffisants rénaux.

Les études de pharmacologie clinique ont montré que la pharmacocinétique de la lévofloxacine nétait pas significativement affectée dun point de vue clinique lorsquelle était administrée en même temps que les médicaments suivants : carbonate de calcium, digoxine, glibenclamide, ranitidine.

La demi-vie de la ciclosporine était augmentée de 33 % lorsquelle était co-administrée avec la lévofloxacine.

Une augmentation des résultats des tests de coagulation (PT/INR) et/ou des saignements, qui peuvent être sévères, ont été rapportés chez les patients traités par lévofloxacine en association avec un antivitamine K (par exemple, la warfarine). En conséquence, les tests de coagulation doivent être surveillés chez les patients traités par les antivitamines K (voir rubrique 4.4).

La lévofloxacine, comme dautres fluoroquinolones, doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant des médicaments connus pour allonger lintervalle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les macrolides, les antipsychotiques) (voir rubrique 4.4 Allongement de lintervalle QT).

Dans une étude dinteractions pharmacocinétiques, la lévofloxacine naffectait pas la pharmacocinétique de la théophylline (qui est un substrat test pour le CYP1A2), indiquant que la lévofloxacine nest pas un inhibiteur du CYP1A2.

Il nexiste pas dinteraction cliniquement significative avec les aliments. Les comprimés de LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE peuvent donc être administrés sans tenir compte de lalimentation.

Il existe des données limitées sur l'utilisation de la lévofloxacine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez lanimal nont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3.).

Cependant, en labsence de donnée chez lHomme et en raison dun risque de lésion du cartilage des articulations portantes de lorganisme en croissance par les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales, la lévofloxacine ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte (voir rubriques 4.3 et 5.3).

LEVOFLOXACINE ACCORD HEALTHCARE est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent. Il nexiste pas de données suffisantes sur lexcrétion de la lévofloxacine dans le lait maternel ; cependant dautres fluoroquinolones sont excrétées dans le lait maternel. En labsence de donnée chez lHomme et en raison dun risque de lésion du cartilage des articulations portantes de lorganisme en croissance par les fluoroquinolones suggéré par les données expérimentales, la lévofloxacine ne doit pas être utilisée chez les femmes qui allaitent (voir rubriques 4.3 et 5.3).

La lévofloxacine na pas perturbé la fertilité ou les performances de reproduction chez les rats.

Les informations présentées ci-dessous sont basées sur les données détudes cliniques menées sur plus de 8 300 patients et sur une lexpérience étendue acquise depuis la mise sur le marché.

Les fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Classe de systèmes dorganes	Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)	Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations		Infections fongiques dont infections à Candida Résistance du pathogène
Affections hématologiques et du système lymphatique		Leucopénie Éosinophilie	Thrombopénie Neutropénie	Pancytopénie Agranulocytose Anémie hémolytique
Affections du système immunitaire			Angiodème Hypersensibilité (voir rubrique 4.4)	Choc anaphylactique ^a Choc anaphylactoïde ^a (voir rubrique 4.4)
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Anorexie	Hypoglycémie en particulier chez les patients diabétiques (voir rubrique 4.4)	Hyperglycémie Coma hypoglycémique (voir rubrique 4.4)
Affections psychiatriques	Insomnie	Anxiété État confusionnel Nervosité	Réactions psychotiques (par exemple hallucinations, paranoïa) Dépression Agitation Rêves anormaux Cauchemars	Troubles psychotiques avec comportements dauto-agression, notamment idées suicidaires ou tentatives de suicide (voir rubrique 4.4)
Affections du système nerveux	Céphalées Sensations vertigineuses	Somnolence Tremblements Dysgueusie	Convulsions (voir rubriques 4.3 et 4.4) Paresthésies	Neuropathie sensitive périphérique (voir rubrique 4.4) Neuropathie sensitivomotrice périphérique (voir rubrique 4.4) Parosmie dont anosmie Dyskinésie Trouble extrapyramidal Agueusie Syncope Hypertension intra-crânienne bénigne
Affections oculaires			Troubles de la vision tels que vision floue (voir rubrique 4.4)	Perte de vision transitoire (voir rubrique 4.4)
Affections de loreille et du labyrinthe		Vertiges	Acouphènes	Perte de laudition Altération de laudition
Affections cardiaques			Tachycardie, Palpitations	Tachycardie ventriculaire qui peut entraîner un arrêt cardiaque Arythmie ventriculaire et torsade de pointes (rapportées principalement chez les patients ayant des facteurs de risques dallongement de lintervalle QT), allongement de lintervalle QT confirmé à lélectrocardiogramme (voir rubriques 4.4 et 4.9)
Affections vasculaires			Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Dyspnée		Bronchospasme Pneumopathie allergique
Affections gastro-intestinales	Diarrhée Vomissements Nausées	Douleurs abdominales Dyspepsie Flatulences Constipation		Diarrhée - hémorragique qui dans de très rares cas peut être évocatrice dune entérocolite, notamment dune colite pseudomembraneuse (voir rubrique 4.4) Pancréatite
Affections hépatobiliaires	Élévation des enzymes hépatiques (ALAT/ASAT, phosphatases alcalines, Gamma GT)	Élévation de la bilirubine sanguine		Ictère et atteinte hépatique sévère, dont des cas fatals dinsuffisance hépatique aiguë, principalement chez les patients atteints de maladies sous-jacentes graves (voir rubrique 4.4) Hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané ^b		Eruption cutanée Prurit Urticaire Hyperhydrose		Nécrolyse épidermique toxique Syndrome de Stevens-Johnson Érythème polymorphe Réactions de photosensibilité (voir rubrique 4.4) Vascularite leucocytoclasique Stomatite
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Arthralgies Myalgies	Affections des tendons (voir rubriques 4.3 et 4.4) notamment tendinites (par exemple du tendon dAchille) Faiblesse musculaire pouvant être dune importance particulière chez les patients atteints de myasthénie (voir rubrique 4.4)	Rhabdomyolyse Ruptures de tendon (par exemple du tendon dAchille) (voir rubriques 4.3 et 4.4) Rupture ligamentaire Rupture musculaire Arthrites
Affections du rein et des voies urinaires		Augmentation de la créatininémie	Insuffisance rénale aiguë (par exemple, pour cause de néphrite interstitielle)
Troubles généraux et anomalies au site dadministration		Asthénie	Fièvre	Douleurs (notamment douleurs dans le dos, la poitrine et les extrémités)

a Les réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes peuvent parfois survenir dès la première dose

b Les réactions cutanéo-muqueuses peuvent parfois survenir dès la première dose

Les autres effets indésirables qui ont été associés à ladministration de fluoroquinolones sont notamment :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

Les études de toxicité réalisées chez lanimal ou les études de pharmacologie clinique menées avec des doses suprathérapeutiques montrent que les signes les plus importants auxquels on peut sattendre après un surdosage aigu de lévofloxacine sont des symptômes affectant le système nerveux central, tels que confusion mentale, étourdissements, altération du degré de conscience et crises dépilepsie, des augmentations de lintervalle QT, ainsi que des réactions gastro-intestinales telles que des nausées et des érosions des muqueuses.

Des effets sur le SNC, dont un état confusionnel, des convulsions, des hallucinations et des tremblements ont été rapportés depuis la commercialisation du médicament.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en uvre. Une surveillance de lECG doit être effectuée en raison dun possible allongement de lintervalle QT. Des antiacides peuvent être utilisés pour protéger la muqueuse gastrique. Lhémodialyse, notamment la dialyse péritonéale et la DPCA, ne sont pas efficaces pour éliminer la lévofloxacine de lorganisme. Il nexiste pas dantidote spécifique.

Classe pharmacothérapeutique : antibiotiques de la famille des quinolones, fluoroquinolones, code ATC : J01MA12

La lévofloxacine est un médicament antibactérien synthétique appartenant à la classe des fluoroquinolones et qui est lénantiomère S (-) de lofloxacine, qui est un médicament racémique.

En tant que médicament antibactérien à fluoroquinolone, la lévofloxacine agit sur le complexe formé entre lADN et lADN gyrase ou entre lADN et la topoisomérase IV.

Le degré de lactivité bactéricide de la lévofloxacine dépend du ratio de la concentration plasmatique maximale (C_max) ou de laire sous la courbe (AUC) et la concentration minimale inhibitrice (CMI).

La résistance à la lévofloxacine sacquiert par étapes successives par mutations des sites cibles des deux types de topoisomérases de type II, lADN gyrase et la topoisomérase IV. Dautres mécanismes de résistance tels que des mécanismes dimperméabilité membranaire (fréquents chez Pseudomonas aeruginosa) et des mécanismes defflux peuvent également affecter la sensibilité à la lévofloxacine.

Une résistance croisée entre la lévofloxacine et dautres fluoroquinolones est observée. Du fait du mécanisme daction, il nexiste généralement pas de résistance croisée entre la lévofloxacine et les autres classes dantibactériens.

Les concentrations critiques recommandées par lEUCAST pour la lévofloxacine, séparant les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et les souches de sensibilité intermédiaire des souches résistantes sont présentées dans le tableau ci-dessous (mg/L).

Concentrations critiques de lEUCAST pour la lévofloxacine (version 2.0, 01-01-2012) :

Pathogène	Sensible	Résistant
Entérobactéries	≤ 1 mg/L	> 2 mg/L
Pseudomonas spp.	≤ 1 mg/L	> 2 mg/L
Acinetobacter spp.	≤ 1 mg/L	> 2 mg/L
Staphylococcus spp.	≤ 1 mg/L	> 2 mg/L
Streptococcus pneumoniae ¹	≤ 2 mg/L	> 2 mg/L
Streptococcus A, B, C, G	≤ 1 mg/L	> 2 mg/L
Haemophilus influenzae ^{2, 3}	≤ 1 mg/L	> 1 mg/L
Moraxella catarrhalis ³	≤ 1 mg/L	> 1 mg/L
Concentrations critiques non liées à lespèce ⁴	≤ 1 mg/L	> 2 mg/L
1. Les concentrations critiques définies pour la lévofloxacine correspondent aux fortes doses. 2. Une résistance de faible niveau aux fluoroquinolones (CMI pour la ciprofloxacine de 0,12 à 0,5 mg/L) peut apparaître, mais il ny a pas de preuve que cette résistance ait une importance clinique dans les infections respiratoires dues à H. influenzae. 3. Les souches ayant des CMI supérieures aux concentrations critiques S sont très rares ou non encore signalées. Les tests didentification et de sensibilité antimicrobienne de ces isolats doivent être répétés et si le résultat est confirmé, lisolat doit être envoyé à un laboratoire de référence. Ils doivent être considérés comme résistants jusquà la confirmation de la réponse clinique pour les isolats identifiés avec une CMI supérieure à lactuelle concentration critique R. 4. Les concentrations critiques correspondent à des doses orale ou intraveineuse de 500 mg x 1 à 500 mg x 2.

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est utile de disposer dinformations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement dinfections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable dobtenir un avis spécialisé principalement lorsque lintérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES

Bactéries aérobies à Gram positif

Bacillus anthracis

Staphylococcus aureus sensible à la méticilline

Staphylococcus saprophyticus

Streptocoques, groupes C et G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Bactéries aérobies à Gram négatif

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae

Haemophilus para-influenzae

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Bactéries anaérobies

Peptostreptococcus

Autres

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Chlamydia trachomatis

Legionella pneumophila

Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

ESPECES INCONSTAMMENT SENSIBLES

(RESISTANCE ACQUISE ≥ 10%)

Bactéries aérobies à Gram positif

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus résistant à la méticilline^#

Staphylococcus spp à coagulase négative

Bactéries aérobies à Gram négatif

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Bactéries anaérobies

Bacteroides fragilis

ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES

Bactéries aérobies à Gram positif

Enterococcus faecium

^# Les S. aureus résistants à la méticilline (SARM) possèdent souvent une co-résistance aux fluoroquinolones, dont la lévofloxacine.

La lévofloxacine administrée par voie orale est rapidement et presque entièrement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales obtenues en 1 - 2 h. La biodisponibilité absolue est de 99 à 100 %.

Les conditions de létat déquilibre sont atteintes en 48 heures après administration de 500 mg une ou deux fois par jour.

Le volume moyen de distribution de la lévofloxacine est denviron 100 L après des doses uniques et répétées de 500 mg, indiquant une large distribution dans les tissus de lorganisme.

Il a été montré que la lévofloxacine pénètre dans la muqueuse bronchique, dans le liquide épithélial, les macrophages alvéolaires, le tissu pulmonaire, la peau (liquide des vésicules), le tissu prostatique et les urines. En revanche, le passage de la lévofloxacine dans le liquide céphalo-rachidien est faible.

La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses métabolites étant la déméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolites représentent moins de 5 % de la dose et sont excrétés dans les urines. La lévofloxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas dinversion chirale.

Après administration orale ou intraveineuse, la lévofloxacine est éliminée du plasma relativement lentement (t½ : 6 - 8 h). Lexcrétion est essentiellement rénale (> 85 % de la dose administrée).

La clairance corporelle totale apparente moyenne de la lévofloxacine après une prise unique de 500 mg était de 175 +/-29,2 ml/min.

Il ny a pas de différence majeure entre la pharmacocinétique de la lévofloxacine après administration intraveineuse ou orale, suggérant que les voies orale et intraveineuse sont interchangeables.

La lévofloxacine suit une pharmacocinétique linéaire pour les doses allant de 50 à 1 000 mg.

L'insuffisance rénale modifie la pharmacocinétique de la lévofloxacine. Lorsque la fonction rénale diminue, l'élimination et la clairance rénale (Clr) de la lévofloxacine diminuent et les demi-vies apparentes d'élimination augmentent.

Pharmacocinétique chez linsuffisant rénal après une prise orale unique de 500 mg

Il nexiste pas de différences significatives entre la pharmacocinétique de la lévofloxacine chez le sujet jeune et chez le sujet âgé, à lexception des différences liées à la clairance de la créatinine.

Une analyse distincte chez des patients du sexe masculin et du sexe féminin a mis en évidence des différences faibles à marginales entre les sexes pour ce qui est de la pharmacocinétique de la lévofloxacine. Rien ne prouve que ces différences entre les sexes aient une importance sur le plan clinique.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en dose unique, en administrations répétées, de cancérogénèse et de toxicité des fonctions de reproduction et de développement nont pas révélé de risque particulier pour lHomme.

La lévofloxacine na pas provoqué daltération de la fécondité ou de la performance de reproduction chez les rats, et son seul effet sur les ftus était un retard de maturation résultant de la toxicité pour la mère.

La lévofloxacine na pas induit de mutations génétiques sur les cellules bactériennes ou de mammifère mais a induit des aberrations chromosomiques dans des cellules pulmonaires de hamster chinois in vitro. Ces effets peuvent être imputés à linhibition de la topoisomérase II.

Les essais in vivo (micronucleus, échange de chromatides surs, synthèse non programmée dADN, dominant létal) nont pas mis en évidence de potentiel génotoxique.

Des études sur la souris ont montré une activité phototoxique de la lévofloxacine seulement avec des doses très élevées. La lévofloxacine na montré aucun potentiel génotoxique dans un essai de photomutagénicité, et elle réduisait le développement tumoral dans une étude de photocarcinogénèse.

Comme les autres fluoroquinolones, la lévofloxacine présentait des effets sur le cartilage (formation de vésicules et de cavités) chez les rats et les chiens. Ces résultats étaient plus marqués chez les jeunes animaux.

Povidone, crospovidone (Type-B), cellulose microcrystalline, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

Hypromellose E5, talc, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

Boîte de 1, 2, 5, 7, 10, 30, 50, 200 et 500 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).

· 419 641-9 ou 34009 419 641 9 0: 1 comprimé sous plaquette thermoformée (PVC/aluminium).

· 419 642-5 ou 34009 419 642 5 1: 2 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).

· 419 643-1 ou 34009 419 643 1 2: 5 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).

· 419 644-8 ou 34009 419 644 8 0: 7 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).

· 419 645-4 ou 34009 419 645 4 1: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).

· 580 443-0 ou 34009 580 443 0 4: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).

· 580 444-7 ou 34009 580 444 7 2: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).

· 580 445-3 ou 34009 580 445 3 3: 200 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).

· 580 447-6 ou 34009 580 447 6 2: 500 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).

Cl_cr [ml/min]	< 20	20 - 49	50 - 80
Cl_R [ml/min]	13	26	57
t_1/2 [h]	35	27	9