RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 22/12/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MONOXYDE D'AZOTE MESSER 800 PPM (V/V), gaz médicinal comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Monoxyde d’azote (NO) 800 ppm (v/v).

Une bouteille de 2 litres remplie à une pression absolue de 200 bars contient 381 litres de gaz sous une pression de 1 bar à 15°C.

Une bouteille de 10 litres remplie à une pression absolue de 200 bars contient 1 903 litres de gaz sous une pression de 1 bar à 15°C.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gaz médicinal comprimé pour inhalation.

Gaz incolore et inodore. Lorsque le gaz réagit avec l’oxygène, il a une odeur et un goût légèrement sucré.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé est indiqué, en association à la ventilation assistée et au traitement conventionnel

· dans le traitement des nouveau nés d’âge gestationnel ≥ 34 semaines présentant une détresse respiratoire hypoxémiante associée à des signes cliniques ou échocardiographiques d’hypertension artérielle pulmonaire, dans le but d’améliorer l’oxygénation et éviter le recours à l’oxygénation par circulation extracorporelle sur oxygénateur à membrane (ECMO) ;

· pour le traitement des poussées d’hypertension artérielle pulmonaire peri et postopératoire dans le cadre de la chirurgie cardiaque chez l’adulte et les nouveau nés, nourrissons, enfants et adolescents âgés de 0 à 17 ans, dans le but de diminuer la pression artérielle pulmonaire de façon sélective pour améliorer la fonction ventriculaire droite et l’oxygénation tissulaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau né (HTAPPN)

La prescription de monoxyde d’azote en néonatologie doit être supervisée par un médecin expérimenté en soins intensifs néonataux. La prescription sera limitée aux services de néonatalogie dans lesquels le personnel soignant est formé à l’utilisation d’un système d’administration de monoxyde d’azote. MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé doit être administré uniquement sur prescription d’un spécialiste en néonatalogie.

MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé sera utilisé chez les nouveaux nés ventilés susceptibles de nécessiter une assistance respiratoire pendant plus de 24 heures. Il ne doit être utilisé qu’après optimisation de l’assistance respiratoire comprenant l’optimisation des réglages pressions/volume courant et du recrutement alvéolaire (utilisation de surfactant, ventilation haute fréquence et ventilation avec pression positive en fin d’expiration).

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire associée à une chirurgie cardiaque

La prescription de monoxyde d’azote doit être supervisée par un médecin expérimenté en anesthésie-réanimation et soins intensifs dans le domaine de la chirurgie cardio-thoraciques. La prescription sera limitée aux services de soins intensifs cardio-thoraciques dans lesquels le personnel soignant est formé à l’utilisation d’un système d’administration de monoxyde d’azote. MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé doit être administré uniquement sur prescription d’un médecin anesthésiste ou spécialiste en soins intensifs.

Posologie

Hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau né (HTAPPN)

La dose maximale recommandée de MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé est de 20 ppm (parties par million) et cette dose ne devra pas être dépassée. Dans les études cliniques pivots, la dose initiale était de 20 ppm. Dès que possible, et dans les 4 à 24 heures suivant le début du traitement, la dose doit être diminuée à 5 ppm, sous réserve du maintien d’une oxygénation artérielle suffisante avec cette dose plus faible. Le traitement par le monoxyde d’azote inhalé doit être maintenu à 5 ppm jusqu’à ce que la FiO2 (fraction d’oxygène dans l’air inspiré) nécessaire pour assurer une oxygénation artérielle satisfaisante soit inférieure à 0,60.

Le traitement peut être maintenu pendant une durée allant jusqu’à 96 heures ou jusqu’à restauration de la saturation artérielle en oxygène et la possibilité d’envisager une épreuve de sevrage du traitement par le monoxyde d’azote. La durée du traitement est variable, mais généralement inférieure à quatre jours. En cas d’absence de réponse au traitement par le monoxyde d’azote inhalé, voir la rubrique 4.4.

Sevrage

Les tentatives de sevrage du traitement par monoxyde d’azote doivent être effectuées lorsque l’assistance respiratoire est diminuée de façon importante ou après 96 heures de traitement. La dose sera alors diminuée de 1 ppm par intervalle de 30 minutes à une heure. En l’absence de modification de l’oxygénation pendant l’administration de monoxyde d’azote à la dose de 1 ppm, la FiO2 doit être augmentée de 10 % et l’administration de MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé sera arrêtée en surveillant étroitement l’état clinique du nouveau-né et l’oxygénation sanguine. Si l’oxygénation diminue de plus de 20 %, le traitement par le monoxyde d’azote doit être repris à 5 ppm et l’arrêt du traitement ne sera réenvisagé qu’après 12 à 24 heures. Si le sevrage du traitement par le monoxyde d’azote n’est pas possible après 4 jours, des investigations complémentaires doivent être réalisées à la recherche d’une pathologie intercurrente.

Hypertension artérielle pulmonaire associée à une chirurgie cardiaque

MONOXYDE D’AZOTE MESSER ne doit être utilisé qu’après optimisation de l’assistance respiratoire conventionnelle. Dans les études cliniques, le monoxyde d’azote a été utilisé en complément des autres traitements conventionnels péri-opératoires comprenant des médicaments inotropes et vasoactifs. MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé doit être administré sous surveillance étroite de l’état hémodynamique et de l’oxygénation sanguine du patient.

Nouveau nés, nourrissons, enfants et adolescents âgés de 0 à 17 ans

La dose initiale de monoxyde d’azote inhalé préconisée est de 10 ppm. Elle peut être augmentée jusqu’à 20 ppm si les effets cliniques ne sont pas suffisants avec une dose plus faible. Il convient d’administrer la dose minimale efficace en essayant, si la pression artérielle pulmonaire et l’oxygénation artérielle systémique le permettent, de diminuer la dose jusqu’à 5 ppm.

Les données cliniques permettant d’étayer la dose recommandée dans la tranche d’âge de 12 à 17 ans sont limitées.

Adultes

La dose initiale de monoxyde d’azote inhalé préconisée est de 20 ppm. Si l’effet clinique obtenu n’est pas suffisant, la dose peut être augmentée jusqu’à 40 ppm. Il convient d’administrer la dose minimale efficace en essayant, si la pression artérielle pulmonaire et l’oxygénation artérielle systémique le permettent, de diminuer la dose jusqu’à 5 ppm.

Les effets du monoxyde d’azote inhalé sont rapides et la diminution de la pression artérielle pulmonaire et l’amélioration de l’oxygénation sont observées en 5 à 20 minutes. En cas de réponse insuffisante, la dose peut être augmentée après un délai d’au moins 10 minutes.

L’arrêt du traitement doit être envisagé s’il n’est pas observé d’effets physiologiques bénéfiques après avoir une durée de traitement de 30 minutes.

Le traitement peut être instauré à tout moment dans la période péri-opératoire pour diminuer la pression artérielle pulmonaire. Dans les études cliniques, le traitement a été débuté le plus souvent avant l’arrêt de la circulation extracorporelle. Le monoxyde d’azote inhalé a été administré pendant des durées allant jusqu’à 7 jours en péri-opératoire, mais la durée de traitement habituelle est de 24 à 48 heures.

Sevrage

Les tentatives de sevrage du traitement par monoxyde d’azote doivent débuter dès que l’état hémodynamique est stabilisé, et de façon conjointe avec le sevrage de l’assistance respiratoire et des traitements inotropes. L’administration du monoxyde d’azote inhalé doit être arrêtée progressivement par paliers successifs. La dose sera diminuée progressivement jusqu’à 1 ppm maintenue pendant 30 minutes en surveillant étroitement la pression systémique et la pression centrale, avant d’arrêter l’administration. Le sevrage doit être tenté toutes les 12 heures au moins lorsque le patient est stable avec une dose faible de MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé.

Un sevrage trop rapide du traitement par monoxyde d’azote inhalé entraîne un risque d’augmentation de la pression artérielle pulmonaire par effet rebond et l’instabilité hémodynamique qui en résulte.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé chez les nouveaux nés prématurés de moins de 34 semaines d’âge gestationnel n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

Voie inhalée.

Le monoxyde d’azote est administré par ventilation mécanique après dilution dans un mélange air/oxygène, à l’aide d’un système d’administration de monoxyde d’azote homologué (avec marquage CE). Avant le début du traitement par le monoxyde d’azote, vérifier que le réglage du dispositif d’administration correspond à la concentration de la bouteille de gaz utilisée.

Le système d’administration doit permettre l’inhalation d’une concentration constante de monoxyde d’azote, quel que soit le respirateur utilisé. Avec un ventilateur néonatal à débit continu, cela peut être obtenu en administrant un faible débit de MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé dans le circuit inspiratoire. La ventilation néonatale à débit discontinu peut entraîner des pics de concentration de monoxyde d’azote. Le système d’administration du monoxyde d’azote conçu pour la ventilation à débit discontinu doit permettre d’éviter ces pics de concentration.

La concentration de MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé doit être mesurée en continu dans la partie inspiratoire du circuit proche du patient. La concentration en dioxyde d’azote (NO2) et la FiO2 doivent également être mesurées au même site en utilisant un équipement de monitorage étalonné et homologué (marquage CE). Pour la sécurité du patient, des seuils d’alarme appropriés doivent être paramétrés pour MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé (± 2 ppm de la dose prescrite), le NO2 (1 ppm) et la FiO2 (± 0,05). La pression dans la bouteille de MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé doit être affichée afin de prévoir le remplacement rapide d’une bouteille vide sans interruption brutale du traitement. Des bouteilles de rechange doivent être tenues à disposition à proximité. Le traitement par MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé doit être disponible pour la ventilation manuelle, par exemple en cas d’aspiration, de transport du patient ou de réanimation.

En cas de défaillance du système ou de panne d’alimentation électrique, une alimentation par batterie de secours et un système d’administration du monoxyde d’azote de réserve doivent être disponibles. L’alimentation électrique de l’équipement de monitorage doit être indépendante de celle du dispositif d’administration.

La valeur limite d’exposition professionnelle (exposition moyenne) au monoxyde d’azote établie par la législation du travail est de 25 ppm pendant 8 heures (30 mg/m3) dans la plupart des pays, et la valeur limite correspondante pour le NO2 est de 2 à 3 ppm (4 à 6 mg/m3).

Formation des utilisateurs à l’administration du monoxyde d’azote :

Les principaux éléments qui doivent être abordés dans la formation du personnel hospitalier sont les suivants :

Installation et branchements corrects :

- Branchements à la bouteille de gaz et au circuit de respiration du patient ventilé.

Utilisation :

- Procédure de contrôles à effectuer avant utilisation (série d’étapes requises immédiatement avant le début du traitement de chaque patient, afin de vérifier que le système fonctionne correctement et que le circuit est purgé de tout résidu de NO2).

- Réglage du dispositif pour la concentration appropriée de monoxyde d’azote à administrer.

- Réglage des seuils d’alarme minimaux et maximaux des moniteurs de NO, NO2 et O2.

- Utilisation du système d’administration manuelle de secours.

- Procédures pour le remplacement correct des bouteilles de gaz et la purge du système.

- Alarmes en cas de défaillance du système.

- Etalonnage du moniteur de NO, NO2 et O2.

- Procédures mensuelles de contrôle des performances du système.

Surveillance de la formation de méthémoglobine (MetHb)

Après inhalation, les composés terminaux de monoxyde d’azote retrouvés dans la circulation systémique sont principalement la méthémoglobine et des nitrates. Les nitrates sont éliminés essentiellement par voie urinaire et la méthémoglobine est réduite par la méthémoglobine réductase.

L’activité de la MetHb réductase est diminuée chez les nouveau nés et nourrissons par rapport aux adultes. Le taux de méthémoglobine doit être mesuré dans l’heure suivant le début du traitement par MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé en utilisant un analyseur permettant de différencier de façon fiable l’hémoglobine fœtale et la méthémoglobine. Si le taux est supérieur à 2,5 %, la dose de monoxyde d’azote inhalé doit être diminuée et l’administration de médicaments réducteurs tels que le bleu de méthylène peut être envisagée. Bien qu’une augmentation significative de la méthémoglobinémie soit peu fréquente si le taux initial est faible, il est prudent de répéter le dosage de la méthémoglobine tous les un ou deux jours.

En cas de chirurgie cardiaque chez l’adulte, le taux de méthémoglobine doit être déterminé dans l’heure suivant le début du traitement par MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé. Si la fraction de méthémoglobine augmente à une valeur susceptible de compromettre une oxygénation adéquate, la dose de monoxyde d’azote inhalé doit être diminuée et l’administration de médicaments réducteurs tels que le bleu de méthylène peut être envisagée.

Surveillance de la formation de dioxyde d’azote (NO2)

Du dioxyde d’azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde d’azote et de l’oxygène. Le monoxyde d’azote réagit avec l’oxygène pour former du dioxyde d’azote (NO2) en quantités variables, en fonction des concentrations de NO et d’O2. Le dioxyde d’azote est un gaz toxique qui peut provoquer une réaction inflammatoire dans les voies respiratoires et sa formation doit donc être surveillée étroitement.

Immédiatement avant le début du traitement de chaque patient, le système doit être purgé de tout résidu de NO2 en utilisant une procédure adéquate. La concentration en NO2 doit rester aussi faible que possible et toujours inférieure à 0,5 ppm. Si elle est supérieure à 0,5 ppm, le système d’administration doit être vérifié afin de détecter un dysfonctionnement, l’analyseur de NO2 doit être ré étalonné et la concentration de monoxyde d’azote inhalé et/ou la FiO2 doivent être diminuées si possible. En cas de modification inattendue de la concentration de monoxyde d’azote, le système d’administration doit être contrôlé pour détecter tout dysfonctionnement et l’analyseur doit être ré étalonné.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Déficit congénital ou acquis en méthémoglobine réductase (MetHb réductase) ou en glucose 6 phosphate déshydrogénase (G6PD).

Nouveau nés dépendants d’un shunt droit gauche, ou chez qui il a été mis en évidence un canal artériel « malin » gauche-droit.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réponse clinique insuffisante

Si la réponse clinique reste insuffisante après 4 à 6 heures d’administration de MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé, il convient de prendre en considération les points suivants.

En cas de transfert des patients traités vers un autre hôpital, il convient de s’assurer que du monoxyde d’azote est disponible durant le transport afin d’éviter une aggravation de l’état clinique que pourrait entrainer l’arrêt brutal du traitement par MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé. L’absence d’amélioration ou la dégradation de l’état clinique doivent faire envisager le recours à l’oxygénation par circulation extracorporelle si cette option est accessible et que le cas clinique répond aux critères de ses indications.

Populations spécifiques :

Dans les études cliniques, l’efficacité de l’administration de monoxyde d’azote inhalé n’a pas été démontrée chez les patients présentant une hernie diaphragmatique congénitale.

Le traitement par le monoxyde d’azote inhalé peut aggraver l’insuffisance cardiaque en cas de shunt gauche droite. Cela est dû à l’effet vasodilatateur pulmonaire délétère causé par le monoxyde d’azote inhalé, qui entraîne une augmentation supplémentaire de l’hyperperfusion pulmonaire préexistante, pouvant provoquer une insuffisance cardiaque globale. Il est donc recommandé de contrôler l’hémodynamique centrale par cathétérisme de l’artère pulmonaire ou échocardiographie avant l’administration de monoxyde d’azote. Le monoxyde d’azote inhalé doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une malformation cardiaque complexe, lorsque le maintien d’une pression artérielle élevée dans l’artère pulmonaire joue un rôle critique sur la stabilisation hémodynamique

Le monoxyde d’azote inhalé doit également être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance ventriculaire gauche et une pression capillaire pulmonaire (PCP) de base élevée en raison du risque accru de développement d’une insuffisance cardiaque (par exemple : œdème aigu du poumon).

Arrêt du traitement

L’administration de monoxyde d’azote inhalé ne doit pas être interrompue brutalement en raison du risque d’augmentation de la pression artérielle pulmonaire (PAP) et/ou de la diminution de l’oxygénation artérielle (PaO2) par effet rebond. Une détérioration de l’oxygénation et une élévation de la PAP peuvent également survenir chez les nouveaux nés chez qui il n’a pas été observé de réponse à l’administration de MONOXYDE D’ AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé. Le sevrage du traitement par monoxyde d’azote inhalé doit être effectué avec précaution. En cas de transfert de patients nécessitant l’administration continue de monoxyde d’azote inhalé vers d’autres centres de soin, les dispositions doivent être prises afin de garantir l’administration continue pendant le transport. Le médecin doit avoir accès à un système d’administration de monoxyde d’azote de secours au lit du patient.

Formation de méthémoglobine

Une grande partie du monoxyde d’azote administré par voie inhalée est absorbée par voie systémique. Les produits finaux du monoxyde d’azote qui entrent dans la circulation systémique sont essentiellement la méthémoglobine et des nitrates. Le taux sanguin de méthémoglobine doit être surveillé (voir rubrique 4.2).

Formation de dioxyde d’azote (NO2)

Du dioxyde d’azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde d’azote et de l’oxygène (O2) et le monoxyde d’azote formé ainsi peut provoquer une inflammation et des lésions des voies respiratoires. La dose de monoxyde d’azote administrée doit être réduite si la concentration de NO2 dépasse 0,5 ppm.

Effets sur les plaquettes

Les études sur des modèles animaux ont montré que le monoxyde d’azote peut interférer sur l’hémostase en entraînant une augmentation du temps de saignement. Les données chez l’homme adulte sont contradictoires. Il n’a pas été observé d’augmentation des complications hémorragiques dans les études randomisées contrôlées menées chez des nouveaux nés à terme et des prématurés proches du terme présentant une détresse respiratoire hypoxémiante.

Il est recommandé de surveiller régulièrement l’hémostase et le temps de saignement en cas d’administration de monoxyde d’azote inhalé pendant plus de 24 heures chez les patients présentant des anomalies plaquettaires fonctionnelles ou quantitatives, un taux faible de facteur de coagulation ou recevant un traitement anticoagulant.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Sur la base des données disponibles, une interaction cliniquement significative avec d’autres traitements de l’insuffisance respiratoire aigue ne peut être exclue. L’effet des produits dits « donneurs de NO » tels que le nitroprussiate de sodium et la nitroglycérine peuvent potentialiser le risque de méthémoglobinémie.

Des effets synergiques ont été rapportés lors de l’administration de prostacycline, d’inhibiteurs de la phosphodiestérase et de vasoconstricteurs (almitrine, phényléphrine), sans augmentation des effets indésirables.

L’administration de monoxyde d’azote inhalé avec la tolazoline, la dopamine, la dobutamine, des corticoïdes, des surfactants et en ventilation haute fréquence a été bien tolérée.

L’utilisation concomitante d’autres vasodilatateurs (par exemple sildénafil) n’a pas été étudiée de façon approfondie. Les données disponibles semblent indiquer des effets additifs sur la circulation centrale, la pression artérielle pulmonaire et la fonction ventriculaire droite. La prudence est recommandée en cas d’utilisation concomitante du monoxyde d’azote inhalé avec les autres vasodilatateurs agissant sur les systèmes GMPc et AMPc.

Le risque de formation de méthémoglobine est augmenté en cas d’administration concomitante de substances méthémoglobinisantes avec le monoxyde d’azote (par exemple nitrites d’alkyles et sulfamides). Les produits connus pour entraîner une augmentation du taux de méthémoglobine doivent donc être utilisés avec prudence pendant le traitement par le monoxyde d’azote inhalé. La prilocaïne, qu’elle soit administrée sous forme de préparations orales, parentérales ou topiques, peut provoquer une méthémoglobinémie. Des précautions s’imposent en cas d’administration concomitante de MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé avec des médicaments contenant de la prilocaïne.

En présence d’oxygène, le monoxyde d’azote est rapidement oxydé pour former des dérivés toxiques pour l’épithélium bronchique et la membrane alvéolo capillaire. Le dioxyde d’azote (NO2) est le principal composé formé. Il peut provoquer une inflammation et des lésions des voies respiratoires. Des données chez l’animal semblent également indiquer une sensibilité accrue aux infections respiratoires après l’exposition à de faibles concentrations de NO2. La concentration de NO2 doit être inférieure à 0,5 ppm pendant l’administration de monoxyde d’azote à des doses inférieures à 20 ppm. Si à tout moment, la concentration de NO2 est supérieure à 1 ppm, la dose de monoxyde d’azote doit immédiatement être diminuée (voir rubrique 4.2 « Surveillance de la formation de dioxyde d’azote (NO2) »).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données suffisantes concernant l’utilisation du monoxyde d’azote chez la femme enceinte. Le risque potentiel en clinique humaine n’est pas connu.

Allaitement

Le passage du monoxyde d’azote dans le lait maternel n’est pas connu.

MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement.

Fertilité

Il n’a pas été réalisé d’études sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’arrêt brutal du traitement par monoxyde d’azote inhalé peut provoquer un effet rebond avec diminution de l’oxygénation sanguine et augmentation de la pression centrale entraînant une diminution de la pression artérielle systémique. L’effet rebond est l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté lors de l’utilisation de monoxyde d’azote inhalé. Il peut être observé aussi bien en début qu’en fin de traitement.

Dans une étude clinique (NINOS), l’incidence et la sévérité des événements indésirables : hémorragie intracrânienne, hémorragie de grade IV, leucomalacie périventriculaire, infarctus cérébral, crises convulsives nécessitant un traitement anticonvulsivant, hémorragie intra-pulmonaire ou hémorragie digestive ont été comparables entre les groupes de traitement (monoxyde d’azote versus placebo).

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci dessous présente les effets indésirables rapportés lors de l’utilisation de monoxyde d’azote inhalé dans l’étude CINRGI conduite chez 212 nouveaux nés ou décrits chez des nouveaux nés (âgés de moins d’un mois) depuis la commercialisation. Les catégories de fréquence de survenue sont présentées selon la convention suivante :

Très fréquent : (≥ 1/10)

Fréquent : (≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent : (≥ 1/1 000, < 1/100)

Rare : (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Très rare : (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée : (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

^a rapportés dans l’étude clinique

^b rapportés depuis la commercialisation

^c rapportés depuis la commercialisation, au cours d’une exposition accidentelle du personnel soignant

^d données de pharmacovigilance, effets liés au sevrage brutal du traitement et/ou à des défaillances du système d’administration. Des cas d’effets rebond se manifestant notamment par l’augmentation rapide de la vasoconstriction pulmonaire et une hypoxie pouvant précipiter la survenue d’un collapsus cardio-vasculaire ont été décrits après interruption brutale d’un traitement par le monoxyde d’azote inhalé.

Description de certains effets indésirables

Le traitement par le monoxyde d’azote inhalé peut entraîner une augmentation du taux sanguin de méthémoglobine.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance . Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Symptôme

Un surdosage en MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé entraine une augmentation des taux sanguins de méthémoglobine et de NO2. Un taux élevé de NO2 peut provoquer des lésions pulmonaires aiguës. Une méthémoglobinémie élevée diminue la capacité de transport de l’oxygène dans le sang circulant.

Conduite à tenir

Au cours des études cliniques, des concentrations de NO2 > 3 ppm ou les taux sanguins de méthémoglobine > 7 % ont régressés avec la diminution de la dose de monoxyde d’azote inhalé ou l’interruption du traitement.

En cas de persistance d’une méthémoglobinémie malgré la réduction ou l’interruption du traitement, l’injection intraveineuse de vitamine C ou de bleu de méthylène ou une transfusion sanguine seront envisagées en fonction de l’état clinique du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système respiratoire, code ATC : R07AX01.

Mécanisme d’action

Le monoxyde d’azote est un composé produit par de nombreuses cellules de l’organisme. Il induit la relaxation des muscles lisses vasculaires en se liant au fer héminique de la guanylate cyclase cytosolique, en activant la guanylate cyclase et en augmentant les concentrations intracellulaires de guanosine 3’,5’ monophosphate cyclique, ce qui entraîne une vasodilatation. Après inhalation, le monoxyde d’azote induit une vasodilatation pulmonaire sélective.

Effets pharmacodynamiques

Le monoxyde d’azote inhalé semble augmenter la pression partielle de l’oxygène dans le sang artériel (PaO²) en induisant une dilatation des vaisseaux pulmonaires dans les zones les mieux ventilées du poumon, favorisant ainsi la redistribution le flux sanguin pulmonaire des régions du poumon où le rapport ventilation/perfusion (V/Q) est faible vers les régions présentant un rapport ventilation/perfusion normal.

L’hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau né (HTAPPN) peut survenir sous forme d’anomalie congénitale primitive, ou être secondaire à d’autres pathologies, telles que syndrome d’inhalation méconiale, pneumonie, sepsis, maladie des membranes hyalines, hernie diaphragmatique congénitale (HDC) et hypoplasie pulmonaire. Dans ces cas, la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) est élevée, ce qui entraîne une hypoxémie consécutive à un shunt droite gauche à travers le canal artériel et le foramen ovale. Chez les nouveaux nés présentant un syndrome d’HTAPPN, le monoxyde d’azote inhalé peut améliorer l’oxygénation (comme en témoignent les augmentations significatives de la PaO²).

Le monoxyde d’azote réagit chimiquement avec l’oxygène pour former du dioxyde d’azote (NO²).

Le monoxyde d’azote possède un électron libre rendant la molécule réactive. Dans les tissus biologiques, le monoxyde d’azote peut réagir avec l’anion superoxyde (O²-) pour former du peroxynitrite, un composé instable pouvant provoquer des lésions tissulaires par des réactions d’oxydoréduction. De plus, le monoxyde d’azote possède une affinité pour les métalloprotéines et il peut également réagir avec les groupements SH des protéines et former des composés nitrosylés.

La pertinence clinique de la réactivité chimique du monoxyde d’azote dans les tissus n’est pas connue. Les études montrent que le monoxyde d’azote exerce des effets pharmacodynamiques pulmonaires à des concentrations de seulement 1 ppm dans les voies respiratoires.

Efficacité et sécurité clinique

L’efficacité du monoxyde d’azote inhalé a été étudiée chez des nouveaux nés à terme et des prématurés proches du terme présentant une détresse respiratoire hypoxémiante d’étiologies variées.

Dans l’étude NINOS, 235 nouveaux nés présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés pour recevoir 100 % d’O² avec (n = 114) ou sans (n = 121) monoxyde d’azote à une concentration initiale de 20 ppm suivi d’une diminution de la dose dès que possible. La durée médiane d’exposition était de 40 heures. L’objectif de cette étude en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, était de déterminer si le monoxyde d’azote inhalé réduirait l’incidence de décès et/ou le recours à l’oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO). Chez les nouveaux nés ne présentant pas une réponse complète à la dose de 20 ppm, la réponse à la dose de 80 ppm de monoxyde d’azote ou du gaz de contrôle a été évaluée. La fréquence des décès et/ou recours à l’ECMO (critère d’évaluation principal défini a priori) était significativement moins important dans le groupe traité par le monoxyde d’azote (46 % versus 64 %, p = 0,006). Les données semblent de plus indiquer l’absence de bénéfice supplémentaire avec la dose plus élevée de monoxyde d’azote. La fréquence des événements indésirables rapportés était comparable dans les deux groupes. Le suivi à l’âge de 18 à 24 mois a révélé des résultats similaires dans les deux groupes en termes d’évaluations mentales, motrices, auditives et neurologiques.

Dans l’étude CINRGI, 186 nouveaux nés à terme et prématurés proches du terme présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés pour recevoir du monoxyde d’azote (n = 97) ou de l’azote (placebo ; n = 89) à une dose initiale de 20 ppm, diminuée ensuite à 5 ppm en 4 à 24 heures. La durée médiane d’exposition était de 44 heures. Le critère d’évaluation principal défini a priori était le recours à l’oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO). Le nombre de nouveaux nés nécessitant une ECMO a été significativement plus faible dans le groupe monoxyde d’azote que dans le groupe témoin (31 % versus 57 %, p < 0,001). Une amélioration significative de l’oxygénation, mesurée par la PaO², l’index d’oxygénation (IO) et le gradient alvéolo artériel a été observée dans le groupe monoxyde d’azote (p < 0,001 pour tous ces critères). Chez les 97 patients traités par le monoxyde d’azote, le traitement a été arrêté chez 2 patients (2 %) en raison d’un taux de méthémoglobine supérieur à 4 %. La fréquence et le nombre des effets indésirables ont été comparables dans les deux groupes de l’étude.

Une augmentation de la pression artérielle pulmonaire due à la vasoconstriction pulmonaire est fréquemment observée lors d’une chirurgie cardiaque. Il a été démontré que le monoxyde d’azote inhalé réduit de façon sélective la résistance vasculaire pulmonaire et diminue la pression artérielle pulmonaire élevée. Cela peut augmenter la fraction d’éjection ventriculaire droite. Ces effets entraînent à leur tour une amélioration de la circulation sanguine et de l’oxygénation dans la circulation pulmonaire.

Dans l’étude INOT27, 795 nouveaux nés prématurés (d’âge gestationnel < 29 semaines) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés pour recevoir du monoxyde d’azote (n = 395) à une dose de 5 ppm ou de l’azote (placebo ; n = 400). Le traitement était instauré au cours des 24 premières heures de vie, et poursuivi pendant une durée allant d’au moins 7 jours jusqu’à 21 jours. Le résultat principal sur les critères d’efficacité combiné décès ou dysplasie broncho pulmonaire (DBP) à l’âge gestationnel de 36 semaines n’a pas été significativement différent entre les groupes, même après ajustement en fonction de l’âge gestationnel (p = 0,40) ou le poids de naissance (p = 0,41). La survenue d’hémorragie intraventriculaire était de 114 cas (28.9 %) parmi les nouveau-nés traités par NO inhalé comparé à 91 cas (22.9 %) parmi les nouveau-nés du groupe témoin. Le nombre total de décès à la semaine 36 a été légèrement plus élevé dans le groupe monoxyde d’azote ; 53/395 (13,4 %) comparé à 42/397 (10,6 %) dans le groupe témoin. L’étude INOT25, visant à évaluer les effets du monoxyde d’azote chez des nouveau nés prématurés hypoxiques, n’a pas montré d’amélioration des nouveau-nés vivants et ne présentant pas de DBP. Cependant, il n’a pas été observé de différence dans l’incidence d’hémorragies intraventriculaires (HIV) ou de décès dans cette étude. L’étude BALLR1, visant également à évaluer les effets du monoxyde d’azote chez des nouveau nés prématurés, mais en instaurant le traitement à l’âge de 7 jours et à une dose de 20 ppm, a montré une augmentation significative du nombre de nouveau nés vivants ne présentant pas de DBP à l’âge gestationnel de 36 semaines (121 [45 %] comparé à 95 [35,4 %] ; p < 0,028). Il n’a pas été observé d’augmentation des effets indésirables dans cette étude.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le monoxyde d’azote inhalé dans tous les sous groupes de la population pédiatrique dans l’indication d’hypertension artérielle pulmonaire persistante et d’autres maladies cardio pulmonaires (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption et distribution

La pharmacocinétique du monoxyde d’azote a été étudiée chez des sujets adultes. Après inhalation, le monoxyde d’azote est absorbé par voie systémique. La majeure partie franchie la barrière alvéolo-capillaire où elle se lie à l’hémoglobine dont la saturation en oxygène se situe entre 60 % et 100 %. A ce niveau de saturation en oxygène, le monoxyde d’azote se lie principalement à l’oxyhémoglobine pour former la méthémoglobine et des nitrates. Lorsque la saturation en oxygène est faible, le monoxyde d’azote peut se lier à la désoxyhémoglobine pour former un composé intermédiaire, la nitrosylhémoglobine, qui est dégradée en oxydes d’azote et en méthémoglobine au contact de l’oxygène. Dans l’appareil respiratoire, le monoxyde d’azote peut réagir avec l’oxygène et l’eau pour former respectivement du dioxyde d’azote et des nitrites, qui réagissent avec l’oxyhémoglobine pour produire de la méthémoglobine et des nitrates. Par conséquent, les produits de dégradation du monoxyde d’azote retrouvés dans la circulation systémique sont principalement la méthémoglobine et les nitrates.

Biotransformation élimination

L’évolution de la méthémoglobinémie a été étudiée en fonction du temps et de la concentration d’exposition au monoxyde d’azote chez des nouveaux nés présentant une insuffisance respiratoire. Les concentrations de méthémoglobine ont augmenté pendant les 8 premières heures d’exposition au monoxyde d’azote. Les concentrations moyennes de méthémoglobine sont restées inférieures à 1 % dans le groupe placebo et dans les groupes monoxyde d’azote 5 ppm et 20 ppm, mais ont atteint environ 5 % dans le groupe monoxyde d’azote 80 ppm. Des taux sanguins de méthémoglobine > 7 % n’ont été atteints que chez les patients recevant 80 ppm, qui représentaient 35 % des sujets inclus. Le temps moyen pour atteindre le taux maximal de méthémoglobine a été de 10 ± 9 (ET) heures (médiane, 8 heures) chez ces 13 patients, et la valeur n’a pas excédé 7 % pendant 40 heures chez un patient.

Les nitrates ont été identifiés comme métabolite principal du monoxyde d’azote excrété dans les urines, représentant plus de 70 % de la dose de monoxyde d’azote inhalée. Les nitrates sont éliminés du plasma par voie rénale à une vitesse proche du débit de filtration glomérulaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets n’ont été observés chez l’animal qu’à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme, et ont peu de signification clinique.

La toxicité aiguë est liée à l’anoxie résultant des taux élevés de méthémoglobine.

Le monoxyde d’azote est génotoxique dans certains tests. La faible incidence d’adénocarcinomes utérins observés chez la rate après une exposition quotidienne pendant deux ans à la dose humaine recommandée a été considérée comme pouvant être liée au traitement.

Il n’a pas été réalisé d’études de toxicité sur la reproduction.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Azote.

6.2. Incompatibilités

Les équipements et les dispositifs suivants ne peuvent pas être utilisés simultanément : butylcaoutchouc, polyamide et polyuréthane. Tout le matériel, y compris les raccords, les tubulures et les circuits, utilisé pour administrer le monoxyde d’azote doit être composé de matériaux compatibles avec le gaz.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 50°C.

Toutes les réglementations concernant la manipulation des récipients sous pression doivent être respectées.

Conserver dans la bouteille d’origine. Ne pas transférer le contenu de la bouteille d’origine dans une autre bouteille.

Les bouteilles de gaz doivent être entreposées à l’intérieur dans des locaux bien ventilés ou à l’extérieur dans des abris ventilés, à l’abri de la pluie et du soleil direct.

Protéger les bouteilles de gaz des chocs, des chutes, des substances oxydantes et inflammables, de l’humidité et des sources de chaleur ou d’ignition.

Stockage dans le service de pharmacie

Les bouteilles de gaz doivent être conservées dans un local aéré, propre et fermé à clé, réservé au stockage des gaz à usage médical, où un emplacement séparé doit être réservé au stockage des bouteilles de monoxyde d’azote.

Stockage dans le service médical

Les bouteilles de gaz doivent être installées à un emplacement disposant d’un équipement approprié pour les maintenir en position verticale.

Transport des bouteilles de gaz

Les bouteilles de gaz doivent être transportées à l’aide de matériel approprié, pour les protéger des risques de chocs et de chutes.

Lors du transfert inter ou intra hospitalier des malades traités par le monoxyde d’azote les bouteilles de gaz doivent être séparées et bien arrimées de manière à les maintenir en position verticale et d’éviter le risque de chute ou une modification intempestive du débit. Une attention toute particulière doit également être portée à la fixation du manodétendeur afin d’éviter les risques de ruptures accidentelles.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Bouteilles de gaz en aluminium de 2 litres et 10 litres (identification par ogive bleu‑turquoise et corps blanc) remplies sous une pression de 200 bars, munies d’un robinet à pression résiduelle en acier inoxydable avec raccord de sortie spécifique ou d’un robinet à pression résiduelle en laiton chromé avec membrane (DIN 477 n° 14 : robinet à pression résiduelle M 19 x 1,5 LH.

Présentations :

Bouteille de gaz en aluminium de 2 litres.

Bouteille de gaz en aluminium de 10 litres.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Instructions pour l’utilisation et la manipulation de MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé :

Lors du branchement d’une bouteille de MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 PPM (V/V) GAZ MEDICINAL COMPRIME au système d’administration, toujours vérifier que la concentration de la bouteille est identique à celle pour laquelle le système est configuré.

Afin d’éviter tout incident, les instructions ci‑dessous doivent absolument être absolument suivies :

· vérifier le bon état du matériel avant utilisation ;

· les bouteilles de gaz doivent être bien arrimées afin d’éviter une chute intempestive ou un déplacement brusque ;

· le robinet ne doit pas être ouvert brutalement et doit être ouvert lentement ;

· si la pression est inférieure à 20 bars, ne pas utiliser la bouteille de gaz ;

· ne pas manipuler une bouteille dont le robinet n’est pas protégé par un chapeau ou une enveloppe protectrice ;

· purger le manodétendeur avec le mélange azote monoxyde d’azote avant chaque utilisation afin d’empêcher l’inhalation de dioxyde d’azote ;

· ne pas tenter de réparer un robinet défectueux ;

· ne pas serrer à la pince le manodétendeur car cela pourrait écraser le joint ;

· ne jamais exercer une force excessive pour brancher l’équipement à la bouteille de gaz ;

· les robinets des bouteilles de gaz ou de tout équipement annexe ne doivent jamais être lubrifiés et doivent toujours être exempts d’huiles et de graisse ;

· le gaz expiré doit être évacué à l’extérieur ; il est conseillé d’assurer à tout moment une ventilation possible suffisante pour l’évacuation du gaz en cas d’accident ou de fuite ;

· il est interdit de fumer ou d’utiliser des sources d’inflammation dans le local où sont stockées les bouteilles de gaz ou près des orifices de ventilation ;

· après utilisation, fermer le robinet de la bouteille de gaz sans forcer et libérer la pression résiduelle dans le manodétendeur ;

· veiller à ce que le robinet soit toujours fermé lorsque la bouteille n’est pas utilisée.

Transport des bouteilles de gaz

Les bouteilles de gaz doivent être transportées à l’aide du matériel approprié, afin de les protéger des risques de chocs ou de chute.

Pendant les transferts entre hôpitaux ou au sein de l’hôpital des patients traités par MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 PPM (V/V) GAZ MEDICINAL COMPRIME, les bouteilles de gaz doivent être séparées et bien arrimées afin de les maintenir en position verticale et d’éviter un risque de chute ou une modification intempestive du débit d’administration du médicament. Une attention particulière doit être portée à la fixation du manodétendeur afin d’éviter tout risque de rupture accidentelle.

Instruction pour l’élimination de la bouteille

Lorsque la bouteille de gaz est vide, ne pas la jeter. Les bouteilles de gaz vides seront collectées par le fournisseur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MESSER FRANCE S.A.S

25 RUE AUGUSTE BLANCHE

92816 PUTEAUX CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 586 839-3 ou 34009 586 839 3 0 : Bouteille de 2 L en aluminium (ogive bleu-turquoise et corps blanc), munie d'un robinet à pression résiduelle en acier inoxydable ou en laiton chromé.

· 586 840-1 ou 34009 586 840 1 2 : Bouteille de 10 L en aluminium (ogive bleu-turquoise et corps blanc), munie d'un robinet à pression résiduelle en acier inoxydable ou en laiton chromé.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

03/2014

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

Réservé à l’usage hospitalier