RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 03/11/2014
TELMISARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW 80 mg/25 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un comprimé contient 80 mg de telmisartan et 25 mg dhydrochlorothiazide.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé ovale biconvexe gravé du logo « TH » sur une face et « 25 » sur lautre face.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de lhypertension artérielle essentielle.
Lassociation à doses fixes de 80 mg de telmisartan/25 mg dhydrochlorothiazide est indiquée chez les adultes dont la pression artérielle nest pas suffisamment contrôlée sous 80 mg de telmisartan/12,5 mg dhydrochlorothiazide ou chez des adultes antérieurement stabilisés par la telmisartan et lhydrochlorothiazide administrés séparément.
4.2. Posologie et mode d'administration
TELMISARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW doit être utilisé chez les patients dont la pression artérielle nest pas suffisamment contrôlée par le telmisartan en monothérapie. Il est recommandé dadapter les doses de chacune des substances actives prises individuellement avant de passer à lassociation à doses fixes. La substitution directe du telmisartan en monothérapie par lassociation à doses fixes peut être envisagée, en fonction de la situation clinique.
· TELMISARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW 80 mg/25 mg peut être en une prise par jour administré aux patients dont la pression artérielle nest pas suffisamment contrôlée par TELMISARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW 80 mg/12,5 mg ou chez des patients antérieurement stabilisés par le telmisartan et lhydrochlorothiazide administrés séparément.
· TELMISARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW est également disponible sous deux autres dosages : 40 mg/12,5 mg et 80 mg/12,5 mg.
Populations particulières
Insuffisants rénaux
Une surveillance périodique de la fonction rénale est recommandée (voir rubrique 4.4).
Insuffisants hépatiques
En cas dinsuffisance hépatique légère à modérée, la posologie quotidienne ne doit pas excéder un comprimé de TELMISARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW 80 mg/25 mg en une prise. TELMISARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW nest pas indiqué chez les patients atteints dinsuffisance hépatique sévère. Les dérivés thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients dont la fonction hépatique est altérée (voir rubrique 4.4).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique nest nécessaire.
Population pédiatrique
Lefficacité et la sécurité de telmisartan/hydrochlorothiazide chez lenfant et ladolescent âgé de moins de 18 ans nont pas été établies. Aucune donnée nest disponible.
Mode dadministration
Les comprimés de TELMISARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW sont administrés par voie orale en une prise par jour et doivent être pris avec du liquide, avec ou sans nourriture.
· Hypersensibilité à toute autre substance dérivée des sulfamides (lhydrochlorothiazide est une substance dérivée des sulfamides).
· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
· Cholestase et obstruction biliaire.
· Insuffisance hépatique sévère.
· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
· Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie.
Lassociation de TELMISARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW à des médicaments contenant de laliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Les antagonistes des récepteurs de langiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Insuffisance hépatique
Le telmisartan étant éliminé majoritairement par voie biliaire, le telmisartan/hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients atteints de cholestase, dobstruction biliaire, ou dinsuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). La clairance hépatique du telmisartan est susceptible dêtre réduite chez ces patients.
Le telmisartan/hydrochlorothiazide doit être administré avec précaution chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou une atteinte hépatique évolutive. Chez de tels patients, une modification, même mineure, de léquilibre hydrique ou électrolytique peut déclencher un coma hépatique. Aucune donnée clinique nest disponible concernant lutilisation de telmisartan/hydrochlorothiazide chez des patients atteints dinsuffisance hépatique.
Hypertension rénovasculaire
En cas dadministration de médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone à des patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, le risque dhypotension sévère et dinsuffisance rénale est accru.
Insuffisance rénale et transplantation rénale
Le telmisartan/hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Aucune donnée nest disponible sur lutilisation de telmisartan/hydrochlorothiazide chez des patients ayant subi une transplantation rénale récente. Lexpérience de lutilisation de telmisartan/hydrochlorothiazide chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée est limitée. En conséquence, une surveillance régulière de la kaliémie et des taux sériques de créatinine et dacide urique est recommandée. Une hyperazotémie, liée au traitement par diurétique thiazidique, peut survenir chez les patients insuffisants rénaux.
Hypovolémie
Une hypotension symptomatique peut survenir, en particulier après la première administration, chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée, à la suite dun traitement diurétique à forte dose, dun régime hyposodé, de diarrhées ou de vomissements. Ces troubles doivent être corrigés avant toute administration de telmisartan/hydrochlorothiazide.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est établi que lassociation dinhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC), dantagonistes des récepteurs de langiotensine-II (ARA II) ou daliskiren augmente le risque dhypotension, dhyperkaliémie et daltération de la fonction rénale (incluant le risque dinsuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par lassociation dIEC, ARA II ou daliskiren nest pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance dun spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de lionogramme sanguin et de la pression artérielle.
Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints dune néphropathie diabétique.
Autres affections liées au système rénine-angiotensine-aldostérone
Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de lactivité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère, ou une atteinte rénale sous-jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par des médicaments agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une hyperazotémie, une oligurie, ou plus rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.8).
Hyperaldostéronisme primaire
Les patients atteints dhyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. Lutilisation de telmisartan/hydrochlorothiazide nest pas recommandée chez ces patients.
Sténose des valves mitrale et aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique
Comme pour les autres traitements vasodilatateurs, la prudence simpose en cas dadministration du telmisartan chez les patients souffrant de sténose mitrale ou aortique ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
Effets métaboliques et endocriniens
Les traitements par dérivés thiazidiques peuvent diminuer la tolérance au glucose, alors que chez les patients diabétiques sous telmisartan et traités par insuline ou antidiabétiques une hypoglycémie peut survenir. Par conséquent, une surveillance de la glycémie doit être envisagée chez ces patients ; un ajustement de la dose dinsuline ou dantidiabétiques peut savérer nécessaire lorsque cela est indiqué. Un traitement par dérivés thiazidiques peut révéler un diabète sucré latent.
Un traitement par diurétiques thiazidiques peut être associé à une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides. Cependant, à la dose de 12,5 mg dhydrochlorothiazide contenue dans le telmisartan/hydrochlorothiazide, aucun effet ou seuls des effets mineurs ont été rapportés. Chez certains patients, le traitement par dérivés thiazidiques peut entraîner une hyperuricémie ou une crise de goutte.
Déséquilibre électrolytique
Comme pour tous les patients traités par diurétiques, un bilan électrolytique doit être effectué à intervalles réguliers. Tous les dérivés thiazidiques, y compris lhydrochlorothiazide, peuvent entraîner un déséquilibre hydrique ou électrolytique (notamment une hypokaliémie, une hyponatrémie et une alcalose hypochlorémique). Les signes dalerte de ces déséquilibres sont une sécheresse buccale, une sensation de soif, une asthénie, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs ou crampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, une tachycardie, et des troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements (voir rubrique 4.8).
Hypokaliémie
Bien que le traitement par diurétiques thiazidiques puisse entraîner une hypokaliémie, celle-ci peut être limitée par lassociation hydrochlorothiazide-telmisartan. Le risque dhypokaliémie est augmenté chez les patients présentant une cirrhose hépatique, une diurèse importante, chez les patients dont lapport oral délectrolytes est insuffisant et chez les patients traités simultanément par corticostéroïdes ou par lhormone corticotrope (ACTH) (voir rubrique 4.5).
Hyperkaliémie
Inversement, lactivité antagoniste du telmisartan sur les récepteurs AT1 de langiotensine II peut entraîner une hyperkaliémie. Bien quaucune hyperkaliémie cliniquement significative nait été rapportée sous telmisartan/hydrochlorothiazide, une insuffisance rénale et/ou cardiaque et un diabète sucré constituent des facteurs de risque de survenue dune hyperkaliémie. La prudence est de rigueur en cas dassociation de telmisartan/hydrochlorothiazide à des diurétiques dépargne potassique, à un traitement de supplémentation potassique ou à des sels de régime contenant du potassium (voir rubrique 4.5).
Hyponatrémie et alcalose hypochlorémique
Aucune donnée nindique que telmisartan/hydrochlorothiazide puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les diurétiques. Les hypochlorémies sont en général mineures et ne nécessitent pas de traitement spécifique.
Hypercalcémie
Les dérivés thiazidiques peuvent réduire lexcrétion urinaire du calcium et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie en labsence danomalie connue du métabolisme du calcium. Lapparition dune hypercalcémie significative peut être le signe dune hyperparathyroïdie sous- jacente. Le traitement par dérivés thiazidiques devra être interrompu avant dexplorer la fonction parathyroïdienne.
Hypomagnésémie
Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter lexcrétion urinaire du magnésium et entraîner une hypomagnésémie (voir rubrique 4.5).
Différences ethniques
Comme tous les autres antagonistes des récepteurs de langiotensine II, lefficacité antihypertensive du telmisartan est apparemment moins importante dans la population noire que dans les autres populations. Cette différence pourrait être liée à une plus forte prévalence dhypertendus avec taux bas de rénine dans cette population.
Autres précautions
Comme pour tout traitement antihypertenseur, une réduction trop importante de la pression artérielle chez des patients atteints dune cardiopathie ischémique ou dune maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Précautions dordre général
Des réactions dhypersensibilité à lhydrochlorothiazide peuvent survenir, plus particulièrement chez les patients présentant des antécédents dallergie ou dasthme, mais également chez des patients sans ce type dantécédents.
Des exacerbations ou activations de lupus érythémateux systémiques ont été rapportées lors de traitements par dérivés thiazidiques, incluant lhydrochlorothiazide.
Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si une réaction de photosensibilité survient au cours du traitement, il est recommandé darrêter le traitement. Si la reprise du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux rayons UVA artificiels.
Myopie aiguë et glaucome à angle fermé
Lhydrochlorothiazide, un sulfamide, peut provoquer une réaction idiosyncrasique entraînant une myopie aiguë transitoire et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent lapparition brutale dune diminution de lacuité visuelle ou dune douleur oculaire et apparaissent généralement dans les heures voire les semaines après linitiation du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut conduire à une perte définitive de la vision. Le traitement principal consiste à interrompre le traitement par lhydrochlorothiazide aussi rapidement que possible. Si la pression intraoculaire reste incontrôlée, un traitement médical ou chirurgical durgence doit être envisagé. Un antécédent dallergie aux sulfamides ou à la pénicilline est à prendre en compte dans les facteurs de risque de développement dun glaucome aigu à angle fermé.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été observées au cours de traitements concomitants par du lithium et des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine. De rares cas ont également été rapportés avec des antagonistes des récepteurs de langiotensine II (dont le telmisartan/hydrochlorothiazide). Ladministration concomitante de lithium et de telmisartan/hydrochlorothiazide est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si lassociation ne peut être évitée, une surveillance étroite de la lithémie est recommandée lors de lutilisation concomitante.
+ Médicaments associés à une perte potassique et une hypokaliémie (par exemple autres diurétiques hypokaliémiants, laxatifs, corticostéroïdes, ACTH, amphotéricine, carbenoxolone, pénicilline G sodique, acide salicylique et ses dérivés)
En cas dadministration concomitante de lun de ces produits avec lassociation hydrochlorothiazide-telmisartan, une surveillance de la kaliémie est recommandée car ces médicaments peuvent potentialiser leffet de lhydrochlorothiazide sur la kaliémie (voir rubrique 4.4).
+ Médicaments pouvant augmenter la kaliémie ou entraîner une hyperkaliémie (par exemple inhibiteurs de lenzyme de conversion, diurétiques dépargne potassique, suppléments potassiques, sels de régime contenant du potassium, ciclosporine ou autres médicaments tels que lhéparine sodique)
En cas dassociation de ces médicaments à un traitement par lassociation hydrochlorothiazide-telmisartan, une surveillance des taux plasmatiques de potassium est recommandée. Lexpérience de lutilisation dautres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine montre que leur association avec les médicaments pré-cités peut entraîner des augmentations de la kaliémie et, par conséquent, est déconseillée (voir rubrique 4.4).
+ Médicaments affectés par les modifications de la kaliémie
Une surveillance régulière de la kaliémie et une surveillance électrocardiographique sont recommandées en cas dassociation de telmisartan/hydrochlorothiazide à des médicaments affectés par les déséquilibres de la kaliémie (par exemple digitaliques, antiarythmiques) et les médicaments suivants pouvant induire des torsades de pointes (incluant certains antiarythmiques), lhypokaliémie étant un facteur prédisposant à la survenue de torsades de pointes :
· Antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, hydroquinidine, disopyramide)
· Antiarythmiques de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide)
· Certains antipsychotiques (par exemple thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol).
· Autres produits (par exemple bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV).
+ Glycosides digitaliques
Une hypokaliémie induite par les thiazidiques ou une hypomagnésémie peuvent favoriser la survenue darythmie induite par les digitaliques (voir rubrique 4.4).
+ Autres agents antihypertenseurs
Le telmisartan peut augmenter leffet hypotenseur dautres agents antihypertenseurs.
+ Antidiabétiques (oraux et insuline)
Un ajustement posologique du traitement antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).
+ Metformine
La metformine doit être utilisée avec précaution en raison du risque dacidose lactique pouvant être induit par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à lhydrochlorothiazide.
+ Cholestyramine et résines chélatrices
Labsorption de lhydrochlorothiazide est diminuée en présence de résines échangeuses danions.
+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Les AINS (par exemple acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires, les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non-séléctifs) peuvent diminuer les effets diurétique, natriurétique et antihypertenseur des diurétiques thiazidiques ainsi que leffet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de langiotensine II.
Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par exemple les patients déshydratés ou les patients âgés dont la fonction rénale est altérée) lassociation dantagonistes des récepteurs de langiotensine II et dagents inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut entraîner une dégradation supplémentaire de la fonction rénale, notamment une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible. Par conséquent, principalement chez les patients âgés, lassociation devra être utilisée avec prudence. Les patients devront être hydratés correctement et une surveillance de la fonction rénale sera mise en place à linitiation du traitement concomitant puis périodiquement par la suite.
Dans une étude, la co-administration du telmisartan et du ramipril a conduit à une augmentation dun facteur 2,5 de lASC0-24 et de la Cmax du ramipril et du ramiprilate. La pertinence clinique de cette observation nest pas connue.
+ Amines vasopressives (par exemple noradrénaline)
Leffet des amines vasopressives peut être diminué.
+ Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine)
Leffet des myorelaxants non-dépolarisants peut être potentialisé par lhydrochlorothiazide.
+ Médicaments utilisés pour le traitement de la goutte (par exemple probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)
Lhydrochlorothiazide pouvant augmenter les taux sériques dacide urique, une adaptation de la posologie des médicaments uricosuriques peut être nécessaire, en particulier une augmentation des doses de probénécide et sulfinpyrazone. Ladministration de dérivés thiazidiques peut accroître le risque de réactions dhypersensibilité à lallopurinol.
+ Sels de calcium
Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter les taux sériques de calcium en diminuant son excrétion.
En cas de prescription dune supplémentation calcique, la calcémie doit être surveillée et la posologie du traitement adaptée en fonction de la calcémie.
+ Bêtabloquants et diazoxide
Leffet hyperglycémiant des bêta-bloquants et du diazoxide peut être augmenté par les dérivés thiazidiques.
+ Agents anticholinergiques (par exemple atropine, bipéridène)
Ces médicaments peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques en diminuant la motilité gastrointestinale et le taux de vidange gastrique.
+ Amantadine
Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter les risques deffets indésirables liés à lamantadine.
+ Agents cytotoxiques (par exemple cyclophosphamide, méthotrexate)
Les dérivés thiazidiques peuvent réduire lexcrétion rénale des médicaments cytotoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppressifs.
Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, le baclofène et lamifostine peuvent potentialiser les effets hypotenseurs de tous les antihypertenseurs, y compris ceux du telmisartan. De plus, lalcool, les barbituriques, les narcotiques ou les antidépresseurs peuvent potentialiser le risque dhypotension orthostatique
Grossesse
|
Lutilisation dantagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). Lutilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4). |
Il nexiste pas de données suffisantes sur lutilisation de telmisartan/hydrochlorothiazide chez la femme enceinte. Les études chez lanimal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il nexiste pas détudes épidémiologiques contrôlées disponibles concernant lutilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement antihypertenseur alternatif sera débuté.
Lexposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard dossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas dexposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Les données concernant lutilisation de lhydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte-tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion foeto-placentaire et entraîner des effets foetaux et néonataux tels quun ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'dème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la pré-éclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et dune hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.
L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez la femme enceinte sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.
Allaitement
Aucune information nétant disponible concernant lutilisation de telmisartan/hydrochlorothiazide au cours de lallaitement, son administration nest pas recommandée. Il est conseillé dutiliser des traitements alternatifs ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de lallaitement, en particulier pour lallaitement des nouveau-nés et des prématurés.
L'hydrochlorothiazide est excrété en faible quantité dans le lait maternel. Les diurétiques thiazidiques administrés à fortes doses, provoquant une diurèse intense, peuvent inhiber la sécrétion de lait.
L'utilisation de telmisartan/hydrochlorothiazide pendant l'allaitement nest pas recommandée. Si le telmisartan/hydrochlorothiazide est utilisé pendant lallaitement, les doses doivent être aussi faibles que possible.
Fécondité
Dans des études pré-cliniques, aucun effet du telmisartan et de lhydrochlorothiazide na été observé sur la fécondité des mâles et des femelles.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les patients qui sont amenés à conduire des véhicules ou à utiliser des machines doivent prendre en compte le fait que des vertiges ou une somnolence peuvent occasionnellement survenir au cours de traitements par des agents antihypertenseurs tels que le telmisartan/hydrochlorothiazide.
Leffet indésirable le plus fréquemment rapporté est la sensation vertigineuse. Des angioedèmes graves peuvent survenir à une fréquence rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000).
Lincidence globale des effets indésirables rapportés avec telmisartan/hydrochlorothiazide a été comparable à celle observée avec le telmisartan seul au cours des essais cliniques randomisés incluant 1471 patients traités par lassociation telmisartan-hydrochlorothiazide (835) ou par le telmisartan seul (636). Aucune relation linéaire na été mise en évidence entre la dose et le taux de survenue des effets indésirables, aucune relation na été identifiée avec le sexe, lâge, ou lethnie des patients.
Tableau résumé des effets indésirables
Les effets indésirables survenus plus fréquemment (p ≤ 0,05) au cours du développement clinique chez les patients traités par telmisartan-hydrochlorothiazide que chez les patients sous placebo sont présentés dans le tableau ci-dessous selon la classification système-organe-classe. Les effets indésirables déjà observés pour chacune des substances actives prises individuellement peuvent survenir en cas de traitement par telmisartan/hydrochlorothiazide, même sils nont pas été observés au cours du développement clinique.
Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence en utilisant la classification suivante :
Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100 <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Rare : Bronchites, pharyngites, sinusites.
Affections du système immunitaire
Rare : Exacerbation ou activation du lupus érythémateux disséminé1.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent : Hypokaliémie.
Rare : Hyperuricémie, hyponatrémie.
Affections psychiatriques
Peu fréquent : Anxiété.
Rare : Dépression.
Affections du système nerveux
Fréquent : Sensations vertigineuses.
Peu fréquent : Syncopes, paresthésies.
Rare : Insomnies, troubles du sommeil.
Affections oculaires
Rare : Troubles de la vision, vision floue.
Affections de loreille et du labyrinthe
Peu fréquent : Vertiges.
Affections cardiaques
Peu fréquent : Tachycardie, arythmie.
Affections vasculaires
Peu fréquent : Hypotension, hypotension orthostatique.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent : Dyspnée.
Rare : Détresse respiratoire (incluant pneumonie et dème pulmonaire).
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent : Diarrhée, sècheresse buccale, flatulences.
Rare : Douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, vomissements, gastrite.
Affections hépatobiliaires
Rare : Anomalie de la fonction hépatique / trouble hépatique2.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare : Angioedème (dévolution fatale possible), érythème, prurit, rash, hyperhidrose, urticaire.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent : Douleurs dorsales, spasmes musculaires, myalgies.
Rare : Arthralgies, crampes musculaires, douleurs dans les membres.
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent : Dysfonction érectile.
Troubles généraux et anomalies au site dadministration.
Peu fréquent : Douleurs thoraciques.
Rare : Syndrome pseudo-grippal, douleurs.
Investigations
Peu fréquent : Augmentation de luricémie.
Rare : Elévation du taux de créatinine sanguine, élévation de la créatine phosphokinase sanguine (CPK), élévation des enzymes hépatiques.
1 : Basé sur les études après commercialisation.
2 : pour plus de détails, voir la sous-rubrique Description des effets indésirables sélectionnés.
Informations complémentaires sur les principes actifs pris individuellement
Les effets indésirables rapportés pour chacune des substances actives prises individuellement peuvent potentiellement survenir au cours de traitements par telmisartan/hydrochlorothiazide, même sils nont pas été mis en évidence au cours des essais cliniques.
Telmisartan :
Les effets indésirables sont survenus avec une fréquence similaire chez les patients traités par le telmisartan ou le placebo.
Lincidence globale des effets indésirables observés lors du développement clinique avec le telmisartan (41,4 %) a été comparable à celle observée dans le groupe placebo (43,9 %). Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essais cliniques menés chez des patients traités avec du telmisartan pour une hypertension ou chez des patients âgés de 50 ans et plus présentant un risque élevé dévènements cardiovasculaires.
Infections et infestations
Peu fréquent : Infections hautes de lappareil respiratoire, infections urinaires incluant des cystites.
Rare : Sepsis y compris dévolution fatale3.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent : Anémie.
Rare : Eosinophilie, thrombocytopénie.
Affections du système immunitaire
Rare : Hypersensibilité, réactions anaphylactiques.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent : Hyperkaliémie.
Rare : Hypoglycémie (chez les patients diabétiques).
Affections cardiaques
Peu fréquent : Bradycardie.
Affections du système nerveux
Rare : Somnolence.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent : Toux.
Très rare : Pneumopathie interstitielle3.
Affections gatro-intestinales
Rare : Troubles gastriques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare : Eczéma, éruption dorigine médicamenteuse, éruption toxique cutanée.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Rare : Arthrose, douleur tendineuse.
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent : Insuffisance rénale (dont insuffisance rénale aiguë).
Troubles généraux et anomalies au site dadministration
Peu fréquent : Asthénie.
Investigations
Rare : Baisse du taux dhémoglobine.
3 : Pour plus de détails, voir la sous-rubrique Description des effets indésirables sélectionnés.
Hydrochlorothiazide :
Lhydrochlorothiazide peut induire ou aggraver une hypovolémie pouvant entraîner un déséquilibre électrolytique (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables suivants, dont la fréquence est indéterminée, ont été rapportés lors de traitements par lhydrochlorothiazide seul :
Infections et infestations
Fréquence indéterminée : Sialadénite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence indéterminée : Anémie aplasique, anémie hémolytique, aplasie médullaire, leucopénie, neutropénie, agranulocytose, thrombocytopénie.
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée : Réactions anaphylactiques, hypersensibilité.
Affections du système endocrinien
Fréquence indéterminée : Diabète sucré insuffisamment contrôlé.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée : Anorexie, perte dappétit, déséquilibre éléctrolytique, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hypovolémie.
Affections psychiatriques
Fréquence indéterminée : Agitation.
Affections du système nerveux
Fréquence indéterminée : Etourdissements.
Affections oculaires
Fréquence indéterminée : Xanthopsie, glaucome aigu à angle fermé.
Affections vasculaires
Fréquence indéterminée : Vascularite nécrosante.
Affections gastro-intestinales
Fréquence indéterminée : Pancréatites, troubles gastriques.
Affections hépatobilaires
Fréquence indéterminée : Ictère hépatique, ictère cholestatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée : Réaction de type lupus érythémateux, réactions de photosensibilité, vascularite cutanée, syndrome de Lyell.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquence indéterminée : Faiblesse.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence indéterminée : Néphrite interstitielle, altération de la fonction rénale, glycosurie.
Troubles généraux et anomalies au site dadministration
Fréquence indéterminée : Fièvre.
Investigations
Fréquence indéterminée : Augmentation des triglycérides.
Description des effets indésirables sélectionnés
Anomalie de la fonction hépatique / atteinte hépatique
La plupart des cas danomalie de la fonction hépatique / datteinte hépatique rapportés après la mise sur le marché du telmisartan sont survenus chez des patients japonais. Les patients japonais sont plus susceptibles de présenter ces effets indésirables.
Sepsis
Dans lessai PRoFESS, une incidence plus élevée des sepsis a été observée chez les patients sous telmisartan par rapport aux patients sous placebo. Cet évènement peut être dû au hasard ou lié à un mécanisme actuellement inconnu (voir rubrique 5.1).
Pneumopathie interstitielle
Des cas de pneumopathie interstitielle suite à la prise du telmisartan ont été rapportés après la mise sur le marché. Cependant, une relation de causalité na pas été établie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
Les informations disponibles concernant le surdosage en telmisartan dans lespèce humaine sont limitées. Le degré délimination de lhydrochlorothiazide par hémodialyse na pas été établi.
Symptômes
Les manifestations les plus importantes dun surdosage en telmisartan ont été lhypotension et la tachycardie ; une bradycardie, des étourdissements, des vomissements, une augmentation de la créatinine sérique et une insuffisance rénale aiguë ont également été rapportés. Un surdosage en hydrochlorothiazide induit une déplétion en électrolytes (hypokaliémie, hypochlorémie) et une hypovolémie résultant dune diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus fréquents dun surdosage sont des nausées et une somnolence. Une hypokaliémie peut entraîner des spasmes musculaires et/ou accentuer des troubles du rythme dus à la prise conjointe dun digitalique ou de certains anti-arythmiques.
Traitement
Le telmisartan n'est pas éliminé par hémodialyse. Une surveillance étroite du patient doit être instaurée, ainsi quun traitement symptomatique et de soutien. La prise en charge doit tenir compte du temps écoulé depuis lingestion et de la sévérité des symptômes. Ladministration de médicaments émétiques et/ou un lavage gastrique peuvent être envisagés. Le charbon actif peut savérer utile pour le traitement dun éventuel surdosage. Un bilan électrolytique et un contrôle de la créatininémie doivent être effectués fréquemment. En cas dhypotension, le patient doit être étendu sur le dos, et un traitement par une solution saline de remplissage vasculaire doit être instauré rapidement.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes de langiotensine II et diurétiques.
Code ATC C09DA07.
Le telmisartan/hydrochlorothiazide est une association dun antagoniste des récepteurs de langiotensine II, le telmisartan, et dun diurétique thiazidique, lhydrochlorothiazide. Lassociation de ces principes actifs permet une additivité de leurs effets antihypertenseurs, et une réduction de la pression artérielle plus importante que celle observée avec chaque principe actif pris séparément. Pris quotidiennement, le telmisartan/hydrochlorothiazide entraîne une réduction efficace et progressive de la pression artérielle dans la fourchette des doses thérapeutiques.
Le telmisartan est un antagoniste spécifique du récepteur de type AT1 de langiotensine II, efficace par voie orale. Le telmisartan présente une très forte affinité pour le récepteur AT1 de langiotensine II. Il déplace langiotensine II de son site de fixation sur ce récepteur, responsable des effets connus de langiotensine II. Il na aucun effet agoniste partiel sur le récepteur AT1. Le telmisartan se fixe sélectivement sur le récepteur AT1. La liaison au récepteur est de longue durée. Le telmisartan na pas daffinité pour dautres récepteurs, y compris pour le récepteur AT2 et les autres récepteurs AT moins bien caractérisés. Le rôle fonctionnel de ces récepteurs nest pas connu, de même que leffet produit par une forte stimulation de ces récepteurs par langiotensine II, dont les taux sont augmentés en cas de traitement par le telmisartan. Les taux plasmatiques daldostérone sont abaissés en cas de traitement par le telmisartan. Le telmisartan ninhibe pas la rénine plasmatique humaine et ne bloque pas les canaux ioniques. Le telmisartan ninhibe pas lenzyme de conversion de langiotensine (kininase II), enzyme également responsable de la dégradation de la bradykinine. Il ny a donc pas lieu de craindre une potentialisation des effets indésirables liés à la bradykinine.
Une dose de 80 mg de telmisartan administrée à des volontaires sains inhibe presque totalement laugmentation de pression artérielle médiée par l'angiotensine II. L'effet inhibiteur est maintenu sur 24 heures, et reste mesurable 48 heures après la prise.
Après la première prise de telmisartan, leffet antihypertenseur se manifeste progressivement au cours des 3 premières heures. En général, la réduction maximale de la pression artérielle est obtenue 4 à 8 semaines après le début du traitement. Elle persiste pendant un traitement au long cours.
Les mesures de pression artérielle en ambulatoire montrent que l'effet antihypertenseur persiste au cours des 24 heures suivant l'administration, y compris pendant les quatre dernières heures qui précèdent la prise suivante. Le rapport vallée/pic régulièrement supérieur à 80 %, mesuré pour des doses de 40 et 80 mg au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo, le confirme.
Chez les patients hypertendus, le telmisartan diminue la pression artérielle systolique et diastolique sans modifier la fréquence cardiaque. L'effet antihypertenseur du telmisartan est comparable à celui observé avec des médicaments antihypertenseurs d'autres classes (cette efficacité a été mise en évidence au cours d'essais cliniques comparatifs versus amlodipine, aténolol, énalapril, hydrochlorothiazide et lisinopril).
En cas d'interruption brusque du traitement par le telmisartan, la pression artérielle revient progressivement en quelques jours à sa valeur initiale avant traitement, sans effet rebond.
Au cours des essais cliniques comparant le telmisartan à des inhibiteurs de lenzyme de conversion, lincidence de la toux sèche a été significativement plus faible dans les groupes de patients traités par le telmisartan que dans les groupes de patients traités par les inhibiteurs de lenzyme de conversion.
Dans lessai « Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes » (PRoFESS), mené chez des patients âgés de 50 ans et plus qui avaient récemment présenté un accident vasculaire cérébral (AVC), une incidence plus élevée des sepsis a été observée chez les patients sous telmisartan par rapport aux patients sous placebo, 0,70 % versus 0,49 % (RR 1,43 ; IC 95% [1,00 ; 2,06]) ; lincidence des sepsis dévolution fatale a été plus élevée chez les patients sous telmisartan (0,33 %) par rapport à celle observée chez les patients sous placebo (0,16 %) (RR 2,07 ; IC95% [1,14 ; 3,76]). Lincidence plus élevée des sepsis associés au telmisartan peut être dûe au hasard ou liée à un mécanisme actuellement inconnu.
Les effets du telmisartan sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaire sont actuellement inconnus.
Lhydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de lactivité antihypertensive des diurétiques thiazidiques nest pas totalement connu. Les thiazidiques agissent sur le mécanisme de réabsorption tubulaire des électrolytes en augmentant lexcrétion du sodium et du chlore en quantités comparables. Laction diurétique de lhydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, augmente lactivité de la rénine plasmatique et la sécrétion daldostérone, entraînant une augmentation de lélimination urinaire du potassium et du bicarbonate et une diminution du potassium sérique.
Lassociation avec le telmisartan tend à sopposer à la perte potassique associée au traitement diurétique, vraisemblablement par inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone.
Leffet diurétique apparaît dans les 2 heures suivant ladministration de lhydrochlorothiazide et leffet maximal est observé au bout de 4 heures environ. Leffet persiste environ 6 à 12 heures.
Des études épidémiologiques ont mis en évidence une réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires lors des traitements à long terme par lhydrochlorothiazide.
Les effets de lassociation à doses fixes telmisartan-hydrochlorothiazide sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaire sont actuellement inconnus.
Lutilisation de lassociation dun inhibiteur de lenzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de langiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
Létude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints dun diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. Létude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études nont pas mis en évidence deffet bénéfique significatif sur lévolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors quil a été observé une augmentation du risque dhyperkaliémie, dinsuffisance rénale aiguë et/ou dhypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
Létude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but dévaluer le bénéfice de lajout daliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints dun diabète de type 2 et dune insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison dune augmentation du risque dévénements indésirables. Les décès dorigine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que lhyperkaliémie, lhypotension et linsuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Telmisartan : Après administration par voie orale, les concentrations plasmatiques maximales de telmisartan sont atteintes 30 minutes à 1 heure 30 après la prise. La biodisponibilité absolue du telmisartan pour les doses de 40 et 160 mg est respectivement de 42 et 58 %. La prise de nourriture diminue légèrement la biodisponibilité du telmisartan avec une réduction de la surface sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) d'environ 6 % pour une dose de 40 mg et denviron 19 % pour une dose de 160 mg. A partir de la troisième heure suivant la prise, les concentrations plasmatiques sont similaires, que le telmisartan ait été pris à jeun ou avec un repas.
Cette faible diminution de lASC ne provoque toutefois pas de réduction cliniquement significative de leffet thérapeutique. La pharmacocinétique du telmisartan administré par voie orale nest pas linéaire aux doses comprises entre 20 et 160 mg (augmentation plus importante des concentrations plasmatiques (Cmax et ASC) pour des doses croissantes). Ladministration répétée de telmisartan nentraîne pas daccumulation plasmatique significative.
Hydrochlorothiazide : Après administration orale de telmisartan/hydrochlorothiazide, les concentrations plasmatiques maximales dhydrochlorothiazide sont atteintes 1 à 3 heures après la prise. La biodisponibilité absolue de lhydrochlorothiazide, basée sur lexcrétion rénale cumulée est denviron 60 %.
Distribution
Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (à plus de 99,5 %), essentiellement à lalbumine et à lalpha1-glycoprotéine acide. Le volume apparent de distribution du telmisartan est denviron 500 litres, ce qui indique lexistence dune distribution tissulaire.
Lhydrochlorothiazide est lié à 68 % aux protéines plasmatiques et son volume apparent de distribution est compris entre 0,83 et 1,14 l/kg.
Biotransformation
Le telmisartan est métabolisé par glucuronoconjugaison et forme un dérivé acylglucuronide pharmacologiquement inactif, seul métabolite identifié chez lhomme. Après administration dune dose unique de telmisartan radiomarqué, le glucuronide représente environ 11 % de la radioactivité mesurée au niveau du plasma. Les isoenzymes du cytochrome P450 ne participent pas au métabolisme du telmisartan.
Lhydrochlorothiazide nest pas métabolisé chez lhomme.
Elimination
Telmisartan : Après administration intraveineuse ou orale de telmisartan radiomarqué, la majeure partie de la dose administrée (plus de 97 %) est éliminée par voie fécale, par excrétion biliaire. Seule une quantité minime est éliminée par voie urinaire. La clairance plasmatique totale du telmisartan après administration orale est supérieure à 1500 ml/min. La demi-vie terminale délimination est supérieure à 20 heures.
Lhydrochlorothiazide est excrété presque totalement sous forme inchangée par voie urinaire. Près de 60 % de la dose orale sont éliminés au cours des premières 48 heures. La clairance rénale est denviron 250 à 300 ml/min. La demi-vie terminale délimination de lhydrochlorothiazide est de 10 à 15 heures.
Populations particulières
Personnes âgées
La pharmacocinétique du telmisartan n'est pas modifiée chez le sujet âgé.
Sexe
Les concentrations plasmatiques du telmisartan sont généralement 2 à 3 fois plus élevées chez la femme que chez lhomme. Toutefois, au cours des essais cliniques, aucune modification significative sur la réduction de la pression artérielle ou lincidence des hypotensions orthostatiques na été mise en évidence chez la femme. Aucun ajustement posologique nest nécessaire. Chez la femme, une tendance à des concentrations plasmatiques dhydrochlorothiazide plus élevées que chez lhomme a également été mise en évidence. Cette tendance na pas été jugée cliniquement pertinente.
Insuffisance rénale
Lexcrétion rénale nintervient pas dans la clairance du telmisartan. Daprès lexpérience limitée de lutilisation du telmisartan chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, valeur moyenne 50 ml/min), aucun ajustement posologique nest nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Le telmisartan nest pas éliminé par hémodialyse. Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, le taux délimination de lhydrochlorothiazide est réduit.
Au cours dune étude réalisée chez des patients présentant une clairance de la créatinine moyenne de 90 ml/min, la demi-vie délimination de lhydrochlorothiazide était augmentée. Chez les patients anuriques fonctionnels, la demi-vie délimination est denviron 34 heures.
Insuffisance hépatique
Les études de pharmacocinétique menées chez les patients présentant une insuffisance hépatique ont montré une augmentation de la biodisponibilité absolue jusquà environ 100 %. La demi-vie délimination nest pas modifiée chez les patients souffrant dinsuffisance hépatique.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études précliniques déjà réalisées avec des inhibiteurs de lenzyme de conversion et des antagonistes de langiotensine II ont mis en évidence les anomalies toxicologiques suivantes : diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine et hématocrite), modifications des paramètres hémodynamiques rénaux (augmentation du taux plasmatique durée et de créatinine), augmentation de lactivité rénine plasmatique, hypertrophie/hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires et lésions de la muqueuse gastrique. Les lésions gastriques peuvent être prévenues ou limitées par un apport sodé oral et par le regroupement des animaux. Chez le chien, on a observé une dilatation et une atrophie des tubules rénaux. Ces effets sont considérés comme étant dus à lactivité pharmacologique du telmisartan.
Aucun effet tératogène n'a été clairement identifié, cependant à des doses toxiques de telmisartan un effet sur le développement postnatal de la descendance des animaux, tels quune diminution du poids des petits et un retard de louverture des yeux, a été observé.
Aucun effet mutagène, aucun effet clastogène significatif nont été mis en évidence pour le telmisartan lors des études in vitro, aucun effet cancérogène na été observé lors détudes menées chez le rat et la souris. Les études menées avec lhydrochlorothiazide ont mis en évidence des effets génotoxiques et carcinogènes équivoques dans certains modèles expérimentaux. Toutefois, lexpérience importante de lutilisation de ce principe actif chez lhomme na pas mis en évidence une quelconque augmentation de lincidence des néoplasies chez les patients traités.
Voir la rubrique 4.6 pour les données concernant le potentiel foetotoxique de lassociation telmisartan/hydrochlorothiazide.
Plaquettes (Aluminium/Aluminium) et flacon (PEHD) : 2 ans.
Plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium) : 18 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
Plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium) : A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
1, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 ou 98 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).
1, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 ou 98 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
1, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 ou 98 comprimés en flacon (PEHD) muni dun bouchon (PEBD) avec un dessicant.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
26 AVENUE TONY GARNIER
69007 LYON
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 275 395-6 ou 34009 275 395 6 5 : 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)
· 275 396-2 ou 34009 275 396 2 6 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)
· 275 399-1 ou 34009 275 399 1 6 : 84 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)
· 275 401-6 ou 34009 275 401 6 5 : 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)
· 275 404-5 ou 34009 275 404 5 5 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)
· 275 405-1 ou 34009 275 405 1 6 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)
· 275 408-0 ou 34009 275 408 0 6 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)
· 275 409-7 ou 34009 275 409 7 4 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)
· 275 412-8 ou 34009 275 412 8 5 : 28 comprimés en flacon (PEHD)
· 275 413-4 ou 34009 275 413 4 6 : 30 comprimés en flacon (PEHD)
· 275 416-3 ou 34009 275 416 3 6 : 84 comprimés en flacon (PEHD)
· 275 418-6 ou 34009 275 418 6 5 : 90 comprimés en flacon (PEHD)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.