RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 11/12/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DECAPEPTYL 0,1 mg, poudre et solvant pour solution injectable (S.C.)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Triptoréline ...................................................................................................................... 100 microgrammes

Pour une dose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable (S.C.).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer de la prostate avec métastases (traitement d'attaque, avant utilisation de la forme à libération prolongée).

Un effet favorable du médicament est d'autant plus net et plus fréquent que le patient n'a pas reçu auparavant un autre traitement hormonal.

Infécondité féminine en traitement complémentaire, en association avec les gonadotrophines (hMG, FSH, hCG) au cours d'une induction de l'ovulation en vue d'une fécondation in vitro suivie d'un transfert d'embryons (FIVETE).

4.2. Posologie et mode d'administration

Cancer de la prostate

Une injection par jour de 0,1 mg de triptoréline par voie sous-cutanée de J1 à J7 avant de prendre le relais avec la forme à libération prolongée.

Infécondité féminine: en association avec les gonadotrophines.

Une injection par jour par voie sous-cutanée à administrer à partir du deuxième jour du cycle menstruel (conjointement au début de la stimulation ovarienne) jusqu'à la veille du jour fixé pour le déclenchement, soit une durée moyenne de 10 à 12 jours par tentative.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la GnRH, aux analogues de la GnRH, ou à l'un des excipients (voir rubrique 4.8).

Grossesse et allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation des agonistes de la GnRH peut provoquer une diminution de la densité minérale osseuse. Chez les hommes, des données préliminaires suggèrent que l’utilisation d’un bisphosphonate en association à l’agoniste de la GnRH peut réduire la perte osseuse. Des précautions particulières sont nécessaires chez les patients qui ont des facteurs de risque d’ostéoporose additionnels (par exemple : alcoolisme chronique, tabagisme, traitements à long terme avec des médicaments qui réduisent la densité minérale osseuse, comme par exemple les anticonvulsivants ou les corticoïdes, antécédents familiaux d’ostéoporose, malnutrition).

Il est indispensable de vérifier l'absence de grossesse avant toute prescription de DECAPEPTYL 0,1 mg.

Rarement, le traitement par les analogues de la GnRH peut révéler la présence jusque là inconnue d’un adénome hypophysaire gonadotrope. Ces patients peuvent présenter une apoplexie pituitaire se caractérisant par l’apparition d’une céphalée soudaine, de vomissements, de troubles visuels et d’une ophtalmoplégie.

Il existe un risque accru de survenue de dépression incidente (potentiellement sévère) chez les patients traités par agonistes de la GnRH, tels que la triptoréline. Les patients doivent être informés en conséquence et traités de façon appropriée si des symptômes apparaissent.

Les patients qui souffrent de dépression doivent faire l’objet d’un suivi adapté pendant le traitement.

DECAPEPTYL 0,1 mg contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol (23 mg) par dose, c’est à dire « sans sodium ».

Cancer de la prostate

Au début du traitement, la triptoréline comme les autres agonistes de la GnRH provoque une augmentation transitoire du taux de testostérone sérique. Cela peut conduire à des cas isolés d’aggravation transitoire des signes et symptômes du cancer de la prostate lors des premières semaines de traitement. Lors de la phase initiale du traitement, l’administration additionnelle d’un anti-androgène adapté devra être considérée afin de neutraliser l’augmentation initiale du taux sérique de testostérone et l’aggravation des symptômes cliniques.

Chez un nombre réduit de patients peuvent survenir une exacerbation de la tumeur avec une aggravation transitoire des signes et symptômes du cancer de la prostate et une augmentation temporaire des douleurs liées au cancer (douleurs métastatiques), qui peuvent être traitées symptomatiquement.

Comme avec les autres agonistes de la GnRH, des cas isolés de compression médullaire ou d’obstruction de l’urètre ont été observés. En cas de compression médullaire ou d’insuffisance rénale, un traitement standard de ces complications devra être institué et dans les cas extrêmes une orchidectomie d’urgence envisagée (castration chirurgicale). Un suivi attentif est nécessaire lors des premières semaines de traitement, en particulier chez les patients souffrant de métastases vertébrales, à haut risque de compression médullaire, et/ou d’obstruction des voies urinaires. Pour la même raison la mise en route du traitement chez les sujets présentant des signes prémonitoires de compression médullaire doit être soigneusement pesée.

Après castration chirurgicale, la triptoréline ne provoque pas de diminution supplémentaire des taux de testostérone.

L’inhibition prolongée de la sécrétion androgénique qu’elle soit induite par orchidectomie bilatérale ou par administration d’analogue de la GnRH est associée à un risque élevé de perte osseuse et peut conduire à une ostéoporose et à un risque accru de fracture osseuse.

De plus, des données épidémiologiques ont mis en évidence que ces patients pouvaient être sujets à des changements métaboliques (par exemple une intolérance au glucose), ou un risque plus élevé de maladie cardiovasculaire pendant le traitement inhibant la sécrétion androgénique. Toutefois, les données prospectives ne confirment pas le lien entre le traitement par analogue de la GnRH et l’augmentation de la mortalité cardiovasculaire. Les patients qui ont un risque élevé de maladies cardiovasculaires ou métaboliques doivent faire l’objet d’une évaluation attentive avant d’instaurer le traitement et d’un suivi adapté pendant le traitement inhibant la sécrétion androgénique.

L’administration de triptoréline aux doses thérapeutiques conduit à une suppression du système gonadotrope hypophysaire. Un retour à la normale est généralement obtenu après l’interruption du traitement. Des tests diagnostiques de la fonction gonadotrope hypophysaire conduits durant le traitement et après l’interruption de la thérapie avec un analogue de la GnRH peuvent donc être erronés.

Une élévation transitoire des phosphatases acides en début de traitement peut être observée.

Il peut être utile de vérifier périodiquement, avec une méthode sensible, la testostéronémie qui ne doit pas être supérieure à 1 ng/ml.

Infécondité féminine

Mises en garde

Il est indispensable de vérifier l'absence de grossesse avant toute prescription de DECAPEPTYL 0,1 mg.

L’utilisation des agonistes de la GnRH est susceptible de provoquer une diminution de la densité minérale osseuse. Cette réduction est d’environ 1% par mois au cours d’un traitement de 6 mois. Une réduction de 10% de la densité minérale osseuse est corrélée à une multiplication du risque de fracture par 2 à 3.

Chez la majorité des femmes, les données actuellement disponibles suggèrent que l’arrêt du traitement s’accompagne d’une récupération de la densité osseuse.

Aucune donnée spécifique n’est disponible chez les patientes qui ont déjà une ostéoporose ou qui ont des facteurs de risque d’ostéoporose (par exemple : alcoolisme chronique, tabagisme, traitements à long terme avec des médicaments qui réduisent la densité minérale osseuse, comme par exemple les anticonvulsivants ou les corticoïdes, antécédents familiaux d’ostéoporose, malnutrition liée par exemple à une anorexie mentale). Comme la réduction de la densité minérale osseuse est susceptible d'être plus néfaste chez ces patientes, l’instauration d’un traitement par la triptoréline devra être soigneusement évaluée au cas par cas en s’assurant que le bénéfice attendu est supérieur au risque. Des mesures supplémentaires visant à limiter la perte de densité minérale osseuse pourront être envisagées.

L'augmentation du recrutement folliculaire induit par l'injection de triptoréline, lorsqu’elle est associée aux gonadotrophines, peut être importante chez certaines patientes prédisposées et en particulier en cas d'ovaires polykystiques.

Comme avec les autres analogues de la GnRH, des cas de syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) ont été rapportés lors du traitement par la triptoréline associée aux gonadotrophines.

La réponse ovarienne à l'association triptoréline-gonadotrophines peut varier avec les mêmes doses d'une patiente à l'autre et, dans certains cas, d'un cycle à l'autre pour une même patiente.

Précautions d'emploi

L'induction de l'ovulation ne doit être réalisée que sous étroite surveillance médicale avec contrôles biologiques et cliniques stricts et réguliers: dosages rapides des œstrogènes plasmatiques, échographies (voir rubrique 4.8).

En cas de réponse ovarienne excessive, il est recommandé d'interrompre le cycle de stimulation, en cessant les injections de gonadotrophines.

Chez les insuffisants rénaux ou les insuffisants hépatiques, la triptoréline a une demi-vie terminale de 7 à 8 heures au lieu de 3 à 5 heures chez les sujets sains. Malgré cette exposition prolongée, la triptoréline ne devrait pas être présente dans la circulation au moment du transfert d'embryon.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

En cas d’association de la triptoréline avec des médicaments qui modifient la sécrétion pituitaire des gonadotrophines, des précautions particulières doivent être prises et il est recommandé de réaliser un suivi attentif avec des dosages hormonaux.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il est indispensable de vérifier l'absence de grossesse avant toute prescription de DECAPEPTYL.

La triptoréline ne doit pas être utilisée pendant la grossesse car l’utilisation des agonistes de la GnRH est associée à un risque théorique d’avortement ou d’anomalie fœtale. Avant traitement les patientes en âge de procréer doivent être examinées attentivement pour vérifier l’absence de grossesse. Des méthodes de contraceptions non hormonales doivent être utilisées pendant le traitement jusqu’au retour des menstruations.

Quand la triptoréline est utilisée dans le cadre d’un traitement de l’infertilité, il n'y a pas de preuves cliniques suggérant un lien de causalité entre la triptoréline, et toute anomalie ultérieure de développement des ovocytes ou de l’issue de la grossesse.

Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour vérifier les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

Allaitement

DECAPEPTYL ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines. Cependant, en raison de son profil pharmacologique la triptoréline est susceptible de ne pas avoir ou d’avoir une influence négligeable sur la capacité du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Données recueillies pendant les essais cliniques

La population adulte incluse dans les essais cliniques et traitée par une forme à libération immédiate de triptoréline était constituée de 127 hommes atteints d’un cancer de la prostate et traités quotidiennement pendant 3 mois et d’environ 1 000 femmes qui ont suivi un protocole de fécondation in vitro. Les données de tolérance supplémentaires détaillées obtenues au cours des études cliniques réalisés avec les formulations 1 mois et 3 mois de triptoréline chez les hommes et les femmes ont également été incluses.

L'analyse globale des données de tolérance recueillies au cours des essais cliniques incluait les effets indésirables de la classe pharmacologiques résultant de l’hypogonadisme hypogonadotrophique ou parfois de la stimulation hypophyso-gonadique initiale.

La fréquence des effets indésirables est classée comme suit : très fréquent (≥ 1 / 10), fréquent (≥ 1 / 100 à <1 / 10); peu fréquent (≥ 1 / 1, 000 à <1 / 100); rare (≥ 1 / 10.000 à <1 / 1, 000), très rare ((<1 / 10, 000).

Tolérance générale chez l’adulte

Très fréquent

Bouffées de chaleur légères à sévères et hyperhidrose qui ne nécessitent généralement pas l'arrêt du traitement.

Tolérance générale chez l'homme

Très fréquent au début du traitement (voir rubrique 4.4)

Une exacerbation des symptômes urinaires, des douleurs osseuses d'origine métastatique ou des symptômes relatifs à une compression médullaire par métastase vertébrale (douleurs dorsales, asthénie, paresthésies des membres inférieurs), est parfois observée lors de l'augmentation initiale et transitoire du taux plasmatique de la testostérone en début de traitement. Ces symptômes sont transitoires et disparaissent généralement en une à deux semaines.

Fréquent en cours de traitement

Changements d‘humeur, dépression. Diminution de la libido, troubles de l’érection liées à l'abaissement des taux plasmatiques de la testostérone, conséquence de l'action pharmacologique du produit, et sont similaires à ceux observés avec les autres analogues de la GnRH.

Tolérance générale chez la femme

Très fréquent au début du traitement

Dans l'infécondité féminine, l'association avec les gonadotrophines peut entraîner un syndrome d’hyperstimulation ovarienne. Une hypertrophie ovarienne, une dyspnée, des douleurs pelviennes et / ou abdominales peuvent être observées (voir rubrique 4.4).

Très fréquent au début du traitement par les formulations 1 mois et 3 mois

Hémorragies génitales incluant des ménorragies ou des métrorragies pouvant apparaître au cours du mois suivant la première injection.

Très fréquent en cours de traitement par les formulations 1 mois et 3 mois

Il existe une tendance générale aux événements hypo-oestrogénique liés au blocage hypophyso-ovarien tels que les troubles du sommeil, trouble de l’humeur, céphalées, sécheresse vaginale, diminution de la libido et dyspareunie.

Fréquent en cours de traitement par les formulations 1 mois

Mastodynie, spasme musculaire, arthralgie, poids augmenté, nausée, douleur/gêne abdominale, asthénie.

Des dépressions ont été rapportées fréquemment lors des traitements de longue durée.

Peu fréquent au cours des traitements de courte durée (dans l’infécondité féminine)

Dépression.

Tolérance locale

Très rare.

Douleur, érythème et inflammation au site d’injection.

Données recueillies après la commercialisation

· Chez la femme :

Des effets indésirables supplémentaires ont été rapportés après la commercialisation chez les femmes traitées par fécondation in vitro. Ils sont classés par système d’organes et par ordre décroissant de fréquence de notification :

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réactions d’hypersensibilité incluant prurit, urticaire, éruption cutanée, œdème angioneurotique (voir rubrique 4.3).

Affections du système nerveux

Céphalée.

Affections oculaires

Épisodes de vision trouble ou troubles visuels.

· Chez l’homme :

Une augmentation des lymphocytes a été rapportée chez des patients traités par des analogues de la GnRH. Cette lymphocytose secondaire est apparemment liée à la castration induite par la GnRH et semble indiquer que les hormones gonadiques sont impliquées dans l’involution thymique.

· Dans les deux sexes :

L'utilisation prolongée des analogues de la GnRH peut induire une perte osseuse, facteur de risque d'une éventuelle ostéoporose. Ces effets ne sont pas observés lors d'un traitement par DECAPEPTYL 0,1 mg de courte durée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

Aucun effet indésirable consécutif à un surdosage n’a été rapporté.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANALOGUE DE L'HORMONE ENTRAINANT LA LIBERATION DE GONADOTROPHINES,

(L02AE04: antinéoplasique et immuno-modulateur).

La triptoréline est un décapeptide de synthèse analogue de la GnRH naturelle (hormone de libération des gonadotrophines).

Les études conduites dans l'espèce humaine comme chez l'animal ont montré, qu'après une stimulation initiale, l'administration prolongée de triptolérine entraîne une inhibition de la sécrétion gonadotrope, supprimant par conséquent, les fonctions testiculaire et ovarienne.

A la suite de certaines études animales, un autre mécanisme d'action a été évoqué: effet gonadique direct par diminution de la sensibilité des récepteurs périphériques à la GnRH.

Cancer de la prostate

L'administration d'une dose quotidienne de triptoréline peut entraîner une élévation initiale des taux sanguins de LH et de FSH (flare-up), ce qui a pour conséquence une augmentation initiale des taux de testostérone. La poursuite du traitement entraîne une diminution des taux de LH et de FSH conduisant les stéroïdes à des taux de castration, dans un délai de 2 à 3 semaines, aussi longtemps que le produit est administré.

Le traitement est susceptible d'entraîner une amélioration des signes fonctionnels et objectifs.

Infécondité féminine

L'administration de triptoréline entraîne une inhibition de la sécrétion gonadotrope (FSH et LH). Ce traitement assure donc la suppression du pic intercurrent de LH endogène et permet une folliculogénèse de meilleure qualité ainsi qu'un recrutement folliculaire augmenté.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Chez le volontaire sain adulte

La résorption de la triptoréline administrée par voie sous-cutanée (0,1 mg) est rapide (t_max = 0,63 ± 0,26 h pour un pic de concentration plasmatique C_max = 1,85 ± 0,23 ng/ml).

Son élimination s'effectue avec une demi-vie biologique de 7,6 ± 1,6 h, après une phase de distribution de 3 à 4 heures.

La clairance plasmatique totale est de: 161 ± 28 ml/min.

Le volume de distribution est de 1562 ± 158 ml/kg.

Chez le patient souffrant d'un cancer de la prostate

Par voie sous-cutanée (0,1 mg) les concentrations plasmatiques oscillent entre les valeurs maximales de 1,28 ± 0,24 ng/ml (C_max) obtenues en général au temps 1 heure suivant l'injection (t_max) et les valeurs minimales de: 0,28 ± 0,15 ng/ml (C_min) obtenues au temps 24 h suivant l'injection.

La demi-vie biologique est en moyenne de 11,7 ± 3,4 h mais varie selon les sujets, et la clairance plasmatique (118 ± 32 ml/mn) reflète un ralentissement d'élimination chez ces patients, alors que les volumes de distribution sont voisins de ceux des sujets sains (1130 ± 210 ml/kg).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicologie animale n'ont pas montré de toxicité spécifique de la molécule.

Les effets observés sont liés aux propriétés pharmacologiques du produit sur le système endocrinien.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol.

Solvant: chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture: le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre) + 1 ml de solvant en ampoule (verre). Boîte de 7.

Poudre en ampoule (verre) + 1 ml de solvant en ampoule (verre). Boîte de 7.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

IPSEN PHARMA

65, quai Georges Gorse

92100 BOULOGNE BILLANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 328 502-6: Poudre en flacon (verre) + 1 ml de solvant en ampoule (verre). Boîte de 7.

· 328 503-2: Poudre en ampoule (verre) + 1 ml de solvant en ampoule (verre). Boîte de 7.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.