RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 11/12/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DECAPEPTYL L.P. 3 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (I.M.) forme à libération prolongée sur 28 jours

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Triptoréline .................................................................................................................................... 3,00 mg*

(Sous forme de pamoate de triptoréline)

Pour une unité de prise.

*Compte tenu des caractéristiques de la forme pharmaceutique, chaque flacon contient une quantité de pamoate de triptoréline correspondant à 4,3 mg de triptoréline.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour suspension injectable (I.M.) à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Cancer de la prostate
Traitement du cancer de la prostate localement avancé, seul ou en traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie.

· Traitement du cancer de la prostate métastatique
Un effet favorable du médicament est d'autant plus net et plus fréquent que le patient n'a pas reçu auparavant un autre traitement hormonal.

· Puberté précoce (avant 8 ans chez la fille, avant 10 ans chez le garçon).

· Endométriose à localisation génitale et extragénitale (du stade I au stade IV)
La durée du traitement est limitée à 6 mois (voir rubrique 4.8). Il n'est pas souhaitable d'entreprendre une seconde cure par la triptoréline ou par un autre analogue de la GnRH.

· Infécondité féminine
Traitement complémentaire, en association avec les gonadotrophines (hMG, FSH, hCG), au cours d'une induction de l'ovulation en vue d'une fécondation in vitro suivie d'un transfert d'embryon (FIVETE).

· Traitement pré-opératoire des fibromes utérins:

o associés à une anémie (avec un taux d'hémoglobine inférieur ou égal à 8 g/dl),

o dans le cas où une réduction de la taille du fibrome est nécessaire pour faciliter ou modifier la technique opératoire: chirurgie endoscopique, chirurgie transvaginale.

La durée du traitement est limitée à 3 mois.

4.2. Posologie et mode d'administration

· Cancer de la prostate :

Deux schémas thérapeutiques peuvent être utilisés :

Une injection sous-cutanée quotidienne de DECAPEPTYL 0,1 mg à libération immédiate pendant sept jours, puis une injection intramusculaire de DECAPEPTYL L.P. 3 mg le 8^ème jour ; cette injection est répétée toutes les 4 semaines, ou d'emblée, une injection intramusculaire de DECAPEPTYL L.P. 3 mg à libération prolongée qui sera renouvelée toutes les 4 semaines.

Durée du traitement voir rubrique 5.1.

· Puberté précoce :

Le traitement doit être supervisé par un endocrinologue pédiatre, un pédiatre ou un endocrinologue spécialisé dans le traitement de la puberté précoce centrale.

Enfants de moins de 20 kg : injection intramusculaire toutes les 4 semaines (28 jours) d’une ½ (demie) dose (soit la moitié du volume de la suspension reconstituée).

Enfants de 20 à 30 kg : injection intramusculaire toutes les 4 semaines (28 jours) de 2/3 (deux tiers) de la dose (soit les 2/3 du volume de la suspension reconstituée).

Enfants de plus de 30 kg : injection intramusculaire toutes les 4 semaines (28 jours) de toute la dose (soit tout le volume de la suspension reconstituée).

· Endométriose :

Une injection intramusculaire de DECAPEPTYL L.P. 3 mg renouvelée toutes les 4 semaines.

Le traitement doit être débuté dans les 5 premiers jours du cycle.

Durée du traitement : elle est fonction de la gravité initiale de l'endométriose et de l'évolution sous traitement de ses manifestations cliniques (fonctionnelles et anatomiques). En principe, elle est de 4 mois au moins et de 6 mois au maximum. Il n'est pas souhaitable d'entreprendre une deuxième cure par la triptoréline ou par les autres analogues de la GnRH.

· Infécondité féminine :

Le schéma thérapeutique habituel est basé sur l'injection intramusculaire d'un flacon de DECAPEPTYL L.P. 3 mg à partir du 2^ème jour du cycle.

L'association aux gonadotrophines débute après l'obtention de la désensibilisation hypophysaire (taux des œstrogènes plasmatiques inférieur à 50 pg/ml), en général une quinzaine de jours après l'injection du DECAPEPTYL L.P 3 mg.

· Traitement pré-opératoire des fibromes utérins :

Une injection intramusculaire de DECAPEPTYL L.P. 3 mg renouvelée toutes les 4 semaines.

Voie intramusculaire uniquement.

Le traitement doit débuter dans les 5 premiers jours du cycle.

La durée du traitement est limitée à 3 mois.

N.B. Il est important que l'injection de la forme à libération prolongée soit pratiquée rigoureusement selon les instructions de la notice. Toute injection défectueuse conduisant à la perte d'une quantité de la suspension supérieure à celle qui reste normalement dans le dispositif utilisé pour l'injection, doit être signalée.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la GnRH, aux analogues de la GnRH, ou à l'un des excipients (voir rubrique 4.8).

Grossesse et allaitement.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation des agonistes de la GnRH peut provoquer une diminution de la densité minérale osseuse. Chez les hommes, des données préliminaires suggèrent que l’utilisation d’un bisphosphonate en association à l’agoniste de la GnRH peut réduire la perte osseuse. Des précautions particulières sont nécessaires chez les patients qui ont des facteurs de risque d’ostéoporose additionnels (par exemple : alcoolisme chronique, tabagisme, traitements à long terme avec des médicaments qui réduisent la densité minérale osseuse, comme par exemple les anticonvulsivants ou les corticoïdes, antécédents familiaux d’ostéoporose, malnutrition).

Il est indispensable de vérifier l'absence de grossesse avant toute prescription de DECAPEPTYL LP 3 mg.

Rarement, le traitement par les analogues de la GnRH peut révéler la présence jusque là inconnue d’un adénome hypophysaire gonadotrope. Ces patients peuvent présenter une apoplexie pituitaire se caractérisant par l’apparition d’une céphalée soudaine, de vomissements, de troubles visuels et d’une ophtalmoplégie.

Il existe un risque accru de survenue de dépression incidente (potentiellement sévère) chez les patients traités par agonistes de la GnRH, tels que la triptoréline. Les patients doivent être informés en conséquence et traités de façon appropriée si des symptômes apparaissent.

Les patients qui souffrent de dépression doivent faire l’objet d’un suivi adapté pendant le traitement.

DECAPEPTYL LP 3 mg contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol (23 mg) par dose, c’est à dire « sans sodium ».

La prudence est requise chez les patients traités par des anticoagulants, en raison du risque potentiel d’hématome au site d’injection.

Cancer de la prostate

Au début du traitement, la triptoréline comme les autres agonistes de la GnRH provoque une augmentation transitoire du taux de testostérone sérique. Cela peut conduire à des cas isolés d’aggravation transitoire des signes et symptômes du cancer de la prostate lors des premières semaines de traitement. Lors de la phase initiale du traitement, l’administration additionnelle d’un anti-androgène adapté devra être considérée afin de neutraliser l’augmentation initiale du taux sérique de testostérone et l’aggravation des symptômes cliniques.

Chez un nombre réduit de patients peuvent survenir une exacerbation de la tumeur avec une aggravation transitoire des signes et symptômes du cancer de la prostate et une augmentation temporaire des douleurs liées au cancer (douleurs métastatiques), qui peuvent être traitées symptomatiquement.

Comme avec les autres agonistes de la GnRH, des cas isolés de compression médullaire ou d’obstruction de l’urètre ont été observés. En cas de compression médullaire ou d’insuffisance rénale, un traitement standard de ces complications devra être institué et dans les cas extrêmes une orchidectomie d’urgence envisagée (castration chirurgicale). Un suivi attentif est nécessaire lors des premières semaines de traitement, en particulier chez les patients souffrant de métastases vertébrales, à haut risque de compression médullaire, et/ou d’obstruction des voies urinaires. Pour la même raison la mise en route du traitement chez les sujets présentant des signes prémonitoires de compression médullaire doit être soigneusement pesée.

Après castration chirurgicale, la triptoréline ne provoque pas de diminution supplémentaire des taux de testostérone.

L’inhibition prolongée de la sécrétion androgénique qu’elle soit induite par orchidectomie bilatérale ou par administration d’analogue de la GnRH est associée à un risque élevé de perte osseuse et peut conduire à une ostéoporose et à un risque accru de fracture osseuse.

De plus, des données épidémiologiques ont mis en évidence que ces patients pouvaient être sujets à des changements métaboliques (par exemple une intolérance au glucose), ou un risque plus élevé de maladie cardiovasculaire pendant le traitement inhibant la sécrétion androgénique. Toutefois, les données prospectives ne confirment pas le lien entre le traitement par analogue de la GnRH et l’augmentation de la mortalité cardiovasculaire. Les patients qui ont un risque élevé de maladies cardiovasculaires ou métaboliques doivent faire l’objet d’une évaluation attentive avant d’instaurer le traitement et d’un suivi adapté pendant le traitement inhibant la sécrétion androgénique.

L’administration de triptoréline aux doses thérapeutiques conduit à une suppression du système gonadotrope hypophysaire. Un retour à la normale est généralement obtenu après l’interruption du traitement. Des tests diagnostiques de la fonction gonadotrope hypophysaire conduits durant le traitement et après l’interruption de la thérapie avec un analogue de la GnRH peuvent donc être erronés.

Une élévation transitoire des phosphatases acides en début de traitement peut être observée.

Il peut être utile de vérifier périodiquement, avec une méthode sensible, la testostéronémie qui ne doit pas être supérieure à 1 nanogramme/ml.

Chez la femme

Il est indispensable de vérifier l’absence de grossesse avant toute prescription de DECAPEPTYL L.P. 3 mg.

L’utilisation des agonistes de la GnRH est susceptible de provoquer une diminution de la densité minérale osseuse. Cette réduction est d’environ 1% par mois, au cours d’un traitement de 6 mois. Une réduction de 10% de la densité minérale osseuse est corrélée à une multiplication du risque de fracture par 2 à 3.

Chez la majorité des femmes, les données actuellement disponibles suggèrent que l’arrêt du traitement s’accompagne d’une récupération de la densité osseuse.

Aucune donnée spécifique n’est disponible chez les patientes qui ont déjà une ostéoporose ou qui ont des facteurs de risque d’ostéoporose (par exemple : alcoolisme chronique, tabagisme, traitements à long terme avec des médicaments qui réduisent la densité minérale osseuse, comme par exemple les anticonvulsivants ou les corticoïdes, antécédents familiaux d’ostéoporose, malnutrition liée par exemple à une anorexie mentale). Comme la réduction de la densité minérale osseuse est susceptible d'être plus néfaste chez ces patientes, l’instauration d’un traitement par la triptoréline devra être soigneusement évaluée au cas par cas en s’assurant que le bénéfice attendu est supérieur au risque. Des mesures supplémentaires visant à limiter la perte de densité minérale osseuse pourront être envisagées.

Infécondité féminine

L'augmentation du recrutement folliculaire induit par l'injection de triptoréline, lorsqu'elle est associée aux gonadotrophines, peut être importante chez certaines patientes prédisposées et en particulier en cas d'ovaires polykystiques. Comme avec les autres analogues de la GnRH des cas de syndrome d’hyperstimulation ovarienne ont été rapportés lors du traitement par la triptoréline associée aux gonadotrophines.

La réponse ovarienne à l'association triptoréline-gonadotrophines peut varier avec les mêmes doses d'une patiente à l'autre et, dans certains cas, d'un cycle à l'autre pour une même patiente.

L'induction de l'ovulation ne doit être réalisée que sous étroite surveillance médicale avec contrôles biologiques et cliniques stricts et réguliers : dosages rapides des œstrogènes plasmatiques, échographies (voir rubrique 4.8).

En cas de réponse ovarienne excessive, il est recommandé d'interrompre le cycle de stimulation en cessant les injections de gonadotrophines.

Chez les insuffisants rénaux ou les insuffisants hépatiques, la triptoréline a une demi-vie terminale de 7 à 8 heures au lieu de 3 à 5 heures chez les sujets sains. Malgré cette exposition prolongée, la triptoréline ne devrait pas être présente dans la circulation au moment du transfert d'embryon.

Endométriose et traitement pré-opératoire des fibromes utérins

L’administration régulière, toutes les quatre semaines d’un flacon de DECAPEPTYL L.P. 3 mg entraîne constamment une aménorrhée hypogonadotrophique.

La survenue de métrorragies au cours du traitement en dehors du premier mois est anormale : elle doit conduire à la vérification du taux d’œstradiol plasmatique et s’il est inférieur à 50 pg/ml, il faut rechercher d’éventuelles lésions organiques associées.

La patiente devra être informée qu’elle doit consulter son médecin en cas de persistance des règles.

Une méthode de contraception non hormonale devra être utilisée tout au long du traitement et jusqu’au retour des règles (voir rubrique 4.6).

Après l’arrêt du traitement, la fonction ovarienne reprend et l’ovulation survient environ 2 mois après la dernière injection.

Au cours du traitement des fibromes utérins, il est recommandé de contrôler régulièrement la taille du fibrome. Quelques cas de saignements ont été rapportés chez des patientes avec des fibromes sous-muqueux. Les saignements survenaient généralement 6 à 10 semaines après le début du traitement.

Puberté précoce

Le traitement des enfants avec une tumeur cérébrale évolutive doit faire l’objet d’une évaluation individuelle attentive du rapport bénéfices risques du traitement.

Au cours du premier mois de traitement chez les filles, la stimulation gonadique initiale peut être responsable d’hémorragies génitales d’intensité légère à modérée.

Après l’arrêt du traitement, le développement pubertaire reprend.

Les données relatives à la fertilité des patientes traitées par les analogues de la GnRH pendant l’enfance sont limitées. Chez la plupart des filles des règles régulières commencent environ 1 an après la fin du traitement.

Les pseudo-pubertés précoces (hyperplasie ou tumeur des glandes surrénales ou des gonades) et les pubertés précoces indépendantes des gonadotrophines (testotoxicose, hyperplasie congénitale des cellules de Leydig) devront être exclues.

Le traitement par les analogues de la GnRH peut entraîner une diminution de la densité minérale osseuse (DMO). Toutefois, après l'arrêt du traitement le bilan ultérieur de la masse osseuse est préservé, et le pic de croissance de la masse osseuse à la fin de l'adolescence ne semble pas être affecté par le traitement.

Une épiphysiolyse de la hanche peut se produire après l’arrêt du traitement. Il se pourrait que ce soit consécutif à l’affaiblissement du cartilage de conjugaison en raison des faibles concentrations en œstrogène pendant le traitement et à l’augmentation de la vitesse de croissance qui se produit après l’arrêt du traitement et qui faciliterait le déplacement des épiphyses.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

En cas d’association de la triptoréline avec des médicaments qui modifient la sécrétion pituitaire des gonadotrophines, des précautions particulières doivent être prises et il est recommandé de réaliser un suivi attentif avec des dosages hormonaux.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il est indispensable de vérifier l'absence de grossesse avant toute prescription de DECAPEPTYL y compris pour le traitement d’une infertilité.

La triptoréline ne doit pas être utilisée pendant la grossesse car l’utilisation des agonistes de la GnRH est associée à un risque théorique d’avortement ou d’anomalie fœtale. Avant traitement les patientes en âge de procréer doivent être examinées attentivement pour vérifier l’absence de grossesse. Des méthodes de contraceptions non hormonales doivent être utilisées pendant le traitement jusqu’au retour des menstruations.

Quand la triptoréline est utilisée dans le cadre d’un traitement de l’infertilité, il n'y a pas de preuves cliniques suggérant un lien de causalité entre la triptoréline, et toute anomalie ultérieure du développement des ovocytes ou de l’issue de la grossesse.

Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour vérifier les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

Allaitement

La triptoréline ne doit pas être utilisée pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines.

Cependant, l’aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines peut être altérée par les sensations vertigineuses, la somnolence, les troubles de la vision, qui sont des effets indésirables possibles du traitement ou qui peuvent résulter de la pathologie traitée.

4.8. Effets indésirables

Tolérance générale chez l’homme (voir rubrique 4.4)

Comme il a été observé avec d’autres agonistes de la GnRH ou après castration chirurgicale, les effets indésirables les plus communément observés lors du traitement avec la triptoréline étaient dus à ses effets pharmacologiques attendus : augmentation initiale des taux de testostérone, suivie d’une suppression presque complète de la testostérone. Ces effets, incluaient des bouffées de chaleur (50%), une dysfonction érectile (4%) et une diminution de la libido (3%).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés et sont considérés comme étant au moins possiblement liés au traitement par la triptoréline. La plupart de ces effets sont connus comme étant liés à une castration biochimique ou chirurgicale.

La fréquence de ces effets indésirables peut être classée comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000). Aucune fréquence ne peut être appliquée aux effets indésirables rapportés après la commercialisation. Ils sont donc rapportés avec la mention « fréquence indéterminée ».

La triptoréline provoque une augmentation transitoire des taux circulants de testostérone durant la première semaine après la première injection de la formulation à libération prolongée. A la suite de l’augmentation initiale des taux circulants de testostérone, un faible pourcentage de patients (≤ 5%) peut présenter une aggravation temporaire des signes et des symptômes de leur cancer de la prostate (exacerbation de la tumeur), se manifestant généralement par une augmentation des symptômes urinaires (< 2%) et des douleurs métastatiques (5%), qui peuvent être traitées de façon symptomatique. Ces symptômes sont transitoires et disparaissent généralement après 1 à 2 semaines.

Des cas isolés d’exacerbation des symptômes liés à la maladie tels qu’une obstruction de l’urètre ou une compression médullaire par des métastases peuvent survenir. C’est pourquoi les patients avec des lésions métastatiques vertébrales et/ou avec une obstruction de l’appareil urinaire doivent faire l’objet d’une surveillance attentive pendant les premières semaines de traitement (voir rubrique 4.4).

L’utilisation des analogues de la GnRH de synthèse dans le traitement du cancer de la prostate peut être associée à une perte osseuse qui peut conduire à une ostéoporose et augmenter le risque de fracture.

Une augmentation des lymphocytes a été rapportée chez des patients traités par des analogues de la GnRH. Cette lymphocytose secondaire est apparemment liée à la castration induite par la GnRH et semble indiquer que les hormones gonadiques sont impliquées dans l’involution thymique.

Les patients traités au long court par analogue de GnRH en association avec la radiothérapie peuvent avoir plus d’effets secondaires en particulier gastro-intestinaux, liés à la radiothérapie.

Tolérance générale chez la femme (voir rubrique 4.4)

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10% des patientes) sont la conséquence de la baisse du taux d’œstrogènes. Il s’agit de céphalées, baisse de la libido, troubles du sommeil, changements d’humeur, dyspareunie, dysménorrhée, hémorragie génitale, syndrome d’hyperstimulation ovarienne, hypertrophie ovarienne, douleur pelvienne, sécheresse vulvovaginale, hyperhidrose, bouffées de chaleur.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés et sont considérés comme étant au moins possiblement liés au traitement par la triptoréline. La plupart de ces effets sont connus comme étant liés à une castration biochimique ou chirurgicale.

La fréquence de ces effets indésirables peut être classée comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100). Aucune fréquence ne peut être appliquée aux effets indésirables rapportés après la commercialisation. Ils sont donc rapportés avec la mention « fréquence indéterminée ».

* traitement de longue durée

** traitement de courte durée

Une exacerbation des symptômes de l’endométriose (douleurs pelviennes, dysménorrhée), peut être observée très fréquemment (≥ 10%) lors de l’augmentation initiale et transitoire du taux plasmatique d’œstradiol et disparaît en une à deux semaines.

La survenue d’hémorragies génitales incluant des métrorragies et des ménorragies peut être observée dans le mois suivant la première injection.

Dans l’infécondité féminine, l’association avec les gonadotrophines peut entraîner une hyperstimulation ovarienne. Une hypertrophie ovarienne, des douleurs pelviennes et/ou abdominales peuvent être observées (voir rubrique 4.4).

L’utilisation prolongée des analogues de la GnRH peut induire une perte osseuse, facteur de risque d’une éventuelle ostéoporose.

Tolérance générale chez l’enfant (voir rubrique 4.4)

La fréquence de ces effets indésirables peut être classée comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10). Aucune fréquence ne peut être appliquée aux effets indésirables rapportés après la commercialisation. Ils sont donc rapportés avec la mention « fréquence indéterminée ».

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, celui-ci sera traité de façon symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANALOGUE DE L'HORMONE ENTRAINANT LA LIBERATION DE GONADOTROPHINES.

(L02AE04: ANTINEOPLASIQUE ET IMMUNO-MODULATEUR).

La triptoréline est un décapeptide de synthèse analogue de la GnRH naturelle (hormone de libération des gonadotrophines).

Les études conduites dans l'espèce humaine comme chez l'animal ont montré, qu'après une stimulation initiale, l'administration prolongée de triptoréline entraîne une inhibition de la sécrétion gonadotrope, supprimant par conséquent, les fonctions testiculaire et ovarienne.

A la suite de certaines études animales, un autre mécanisme d'action a été évoqué: effet gonadique direct par diminution de la sensibilité des récepteurs périphériques à la GnRH.

Cancer de la prostate

L'administration d'une dose quotidienne de triptoréline peut entraîner une élévation initiale des taux sanguins de LH et de FSH, ce qui a pour conséquence une augmentation initiale des taux de testostérone (flare-up). La poursuite du traitement entraîne une diminution des taux de LH et de FSH conduisant les stéroïdes à des taux de castration, dans un délai de 2 à 3 semaines, aussi longtemps que le produit est administré.

Le traitement est susceptible d'entraîner une amélioration des signes fonctionnels et objectifs.

Une étude clinique randomisée de phase III, portant sur 970 patients avec un cancer de la prostate localement avancé (T2c-T4) a recherché si une radiothérapie associée à une privation androgénique courte (6 mois, n=483) était non-inférieure à une radiothérapie associée à une privation androgénique longue (3 ans, n=487). L'agoniste de la GnRH était la triptoréline (62,2 %) ou d'autres agonistes (37,8 %), et l'essai n'était pas stratifié sur le type d'agoniste.

Globalement, la mortalité totale à 5 ans était de 19,0 % et 15,2 %, respectivement dans les groupes « traitement hormonal court » et « traitement hormonal long », soit un risque relatif de 1,42 (lC unilatéral à 95,71 % = 1,79; IC à 95,71 % = [1,09; 1,85]; p=0,65 pour la non infériorité et p=0,0082 pour le test post-hoc de différence entre les groupes de traitement). La mortalité à 5 ans spécifiquement liée à la prostate était de 4,78 % et 3,2 % respectivement dans les groupes « traitement hormonal court » et « traitement hormonal long », soit un risque relatif de 1.71 (IC 95 % [1.14 à 2.57]; P=0.002).

L'analyse post hoc dans le sous groupe triptoréline va dans le même sens de l'avantage du traitement long par rapport au traitement court sur la mortalité globale (risque relatif de 1,28; IC à 95,71 % = [0,89; 1,84]; p=0,38 et p=0,08 respectivement pour les tests post-hoc de non infériorité et de différence entre les groupes de traitement).

Cette étude montre que l'association d'une radiothérapie et d'une privation androgénique longue (de 3 ans) est préférable à l'association d'une radiothérapie et d'une privation androgénique courte (de 6 mois).

Puberté précoce

L'inhibition de l'hyperactivité gonadotrope hypophysaire se manifeste, dans les deux sexes, par la suppression de la sécrétion d'œstradiol ou de testostérone, par l'abaissement du pic de LH et par une amélioration du rapport Age statural/Age osseux.

La stimulation gonadique initiale peut être responsable de petites hémorragies génitales nécessitant le recours à un traitement d'acétate de médroxyprogestérone ou de cyprotérone.

Endométriose

L'administration prolongée de triptoréline entraîne une suppression de la sécrétion d'œstradiol et ainsi une mise au repos du tissu endométriosique.

Infécondité féminine

L'administration de triptoréline entraîne une inhibition de la sécrétion gonadotrope (FSH et LH). Ce traitement assure donc la suppression du pic intercurrent de LH endogène et permet une folliculogénèse de meilleure qualité ainsi qu'un recrutement folliculaire augmenté.

Fibromes utérins

Les études ont démontré une diminution régulière et marquée du volume de certains fibromes utérins. Cette diminution est maximale au troisième mois de traitement.

Le traitement par triptoréline induit une aménorrhée après le premier mois de traitement chez la plupart des patientes. Il permet la correction d'une éventuelle anémie résultante de ménorragies et/ou de métrorragies.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après injection intramusculaire de la forme à libération prolongée, on observe une première phase de libération du principe actif suivie d'une phase de libération régulière qui se poursuit pendant 28 jours.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicologie animale n'ont pas montré de toxicité spécifique de la molécule. Les effets observés sont liés aux propriétés pharmacologiques du produit sur le système endocrinien.

La résorption du produit est complète en 40-45 jours.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Polymère D,L lactide-coglycolide; mannitol; carmellose sodique; polysorbate 80.

Solvant: mannitol; eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l'absence d'étude d'incompatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture: le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre type I) de 4 ml muni d'un bouchon (élastomère) et d'une capsule (aluminium) + 2 ml de solvant en ampoule (verre) avec seringue et aiguilles; boîte de 1 flacon et 1 ampoule avec 1 seringue et 2 aiguilles.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La mise en suspension de la poudre dans le solvant spécifique doit être effectuée immédiatement avant l'injection, en agitant le flacon doucement jusqu'à l'obtention d'un mélange laiteux (lire les instructions d'utilisation dans la notice).

Instructions d'utilisation:

1 - PREPARATION DU PATIENT AVANT RECONSTITUTION DU MEDICAMENT

· Préparer le patient en désinfectant le muscle fessier au site d’injection. Cette étape doit être réalisée en premier car la suspension doit être injectée immédiatement après la reconstruction.

2 – PREPARATION DE L’INJECTION

La présence de bulles au dessus du lyophilisat est un aspect normal du produit.

· Sortez l'ampoule contenant le solvant. Si une partie de la solution est bloquée dans le haut de l’ampoule, la tapoter afin de la faire descendre dans le corps de l’ampoule.

· Sortez le flacon contenant la poudre. La poudre éventuellement accumulée en haut du flacon doit être ramenée au fond du flacon par tapotement.

· Retirer le capuchon en plastique du flacon.

· Visser une aiguille sur la seringue. Ne pas retirer le capuchon de l’aiguille à ce stade.

· Casser le haut de l’ampoule en positionnant le point face à soi.

· Retirer le capuchon de l’aiguille. Insérer l’aiguille dans l’ampoule et prélever la totalité du solvant dans la seringue.

· Enfoncer verticalement l’aiguille à travers le bouchon en plastique du flacon. Injecter le solvant lentement, de façon à, si possible, rincer toute la partie supérieure du flacon.

· Remonter l’aiguille au dessus du niveau du liquide et reconstituer la suspension en balançant doucement le flacon horizontalement.

· Agiter le temps nécessaire à l’obtention d’une suspension homogène et laiteuse.

· Vérifier l’absence d’agglomérats (en cas d’agglomérats poursuivre l’agitation jusqu’à complète homogénéisation).

· Quand la suspension est homogène, descendre l’aiguille et aspirer toute la suspension dans la seringue (sans retourner le flacon). Une petite quantité de suspension restera dans le flacon et devra être éliminée. Un excès de poudre et de solvant est prévu lors de la fabrication pour autoriser cette perte lors de la préparation de la seringue.

· Enlever l’aiguille utilisée pour la reconstitution en la saisissant par l’embout coloré. Fixer l’autre aiguille sur la seringue (visser complètement).

· Enlever le capuchon de l’aiguille.

· Amorcer l’aiguille en vidant l’air contenu dans la seringue immédiatement avant l’injection.

3 - INJECTION INTRAMUSCULAIRE

· Pour éviter que la suspension ne précipite, injecter la suspension reconstituée immédiatement dans le muscle fessier préalablement désinfecté.

4 - APRES UTILISATION

· Jeter les aiguilles dans des containers adaptés.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BEAUFOUR IPSEN PHARMA

24, RUE ERLANGER

75016 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 339 437-6: poudre en flacon (verre) + 2 ml de solvant en ampoule (verre) avec seringue et aiguilles; boîte de 1 flacon et 1 ampoule avec 1 seringue et 2 aiguilles.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.