Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 12/12/2014

PERINDOPRIL BIOGARAN 8 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Périndopril .................................................................................................................................... 6,676 mg

Sous forme de périndopril tert-butylamine ............................................................................................... 8 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension:

Traitement de l'hypertension artérielle.

Maladie coronaire stable:

Réduction du risque d'événements cardiaques chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

4.2. Posologie et mode d'administration

Il est recommandé de prendre PERINDOPRIL BIOGARAN 8 mg, comprimé en une prise quotidienne le matin avant le repas.

La posologie doit être adaptée au profil du patient (voir rubrique 4.4) et à sa réponse tensionnelle.

Hypertension artérielle:

PERINDOPRIL BIOGARAN 8 mg, comprimé peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments antihypertenseurs.

La dose initiale recommandée est de 4 mg par jour en une prise matinale.

Les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est très stimulé (en particulier, une hypertension rénovasculaire, une déplétion hydrosodée, une décompensation cardiaque ou une hypertension sévère) peuvent faire l'objet d'une brusque chute tensionnelle après la première prise.

Une posologie initiale de 2 mg est recommandée chez ces patients et l'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale.

La posologie peut être augmentée à 8 mg une fois par jour après un mois de traitement.

Une hypotension symptomatique peut apparaître après le début du traitement avec PERINDOPRIL BIOGARAN 8 mg, comprimé; en particulier chez des patients traités par diurétiques. Une attention particulière est recommandée chez ces patients pouvant faire l'objet d'une déplétion hydrosodée.

Si possible, le traitement par diurétique devra être interrompu 2 à 3 jours avant l'instauration du traitement par PERINDOPRIL BIOGARAN 8 mg, comprimé (voir rubrique 4.4).

Chez les patients hypertendus pour lesquels le diurétique ne peut être arrêté, le traitement par PERINDOPRIL BIOGARAN, comprimé devra être initié à la dose de 2 mg. La fonction rénale et la kaliémie devront être surveillées. La posologie de PERINDOPRIL BIOGARAN, comprimé sera ensuite ajustée en fonction de la réponse tensionnelle. Si besoin, le traitement par diurétiques sera réintroduit.

Chez les sujets âgés, le traitement sera instauré à une posologie de 2 mg puis, il pourra être augmenté progressivement à 4 mg après un mois de traitement puis à 8 mg si nécessaire, suivant l'état de la fonction rénale (voir le tableau ci-dessous).

Maladie coronaire stable:

Le traitement par PERINDOPRIL BIOGARAN devra être initié à la dose de 4 mg une fois par jour pendant deux semaines, puis augmenté à 8 mg une fois par jour, selon la fonction rénale et si la dose de 4 mg est bien tolérée. Les patients âgés recevront 2 mg une fois par jour pendant une semaine, puis 4 mg une fois par jour la semaine suivante, puis la dose sera augmentée à 8 mg une fois par jour selon la fonction rénale (voir le Tableau 1 « adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale »). La posologie ne sera augmentée que si la dose précédente est bien tolérée.

Adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale

La posologie chez les insuffisants rénaux doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine comme souligné dans le tableau 1 ci-dessous:

Tableau 1: adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale

Clairance de la créatinine (ml/min)	Posologie recommandée
Cl_cr ≥ 60	4 mg par jour
30 < Cl_cr < 60	2 mg par jour
15 < Cl_cr < 30	2 mg, 1 jour sur 2
Patients hémodialysés*
Cl_cr < 15	2 mg les jours de dialyse

*La clairance de dialyse du perindoprilate est de 70 ml/min. Pour les patients hémodialysés, le médicament doit être pris après la dialyse.

Adaptation posologique en cas d'insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité demploi et lefficacité de PERINDOPRIL BIOGARAN nont pas été établies chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique 5.1, mais ne permettent pas détablir une recommandation de posologie.

De ce fait, lutilisation chez lenfant et chez ladolescent nest pas recommandée.

Mode dadministration

Voie orale

Il est recommandé de prendre PERINDOPRIL BIOGARAN en une prise quotidienne le matin avant le repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au perindopril, à l'un des excipients ou à un autre inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) ;

· Antécédent d'angio-dème lié à la prise d'un IEC ;

· Angio-dème héréditaire ou idiopathique ;

· 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (cf. rubriques 4.4 et 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Maladie coronaire stable :

Si un épisode d'angor instable (majeur ou non) se produit durant le premier mois de traitement par le perindopril, une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque devra être effectuée avant la poursuite du traitement.

Hypotension

Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L'hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans complication, mais se produit préférentiellement chez les patients ayant une déplétion volémique c'est à dire traités par un diurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements, ou chez ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (cf. 4.5 « Interactions avec d'autres médicaments ou autre forme d'interaction » et 4.8 « Effets indésirables »). Une hypotension symptomatique a été observée chez les patients ayant une insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée. Elle se produit préférentiellement chez ces patients qui présentent un degré sévère d'insuffisance cardiaque, en rapport avec l'utilisation de fortes doses de diurétiques de l'anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle.

L'initiation du traitement et l'adaptation posologique devront être réalisées sous stricte surveillance médicale chez les patients à haut risque d'hypotension symptomatique (cf. 4.2 « Posologie et mode d'administration » et 4.8 « Effets indésirables »). Les mêmes précautions s'appliquent aux patients souffrant d'ischémie cardiaque ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle excessive peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, rec evoir une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium isotonique. Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être généralement poursuivi sans problème une fois la pression artérielle remontée suite à l'augmentation de la volémie.

Une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut se produire avec PERINDOPRIL BIOGARAN 8 mg chez certains patients en insuffisance cardiaque, ayant une pression artérielle normale ou basse. Cet effet attendu ne nécessite généralement pas l'arrêt du traitement. Si l'hypotension devient symptomatique, une diminution de la posologie ou l'arrêt de PERINDOPRIL BIOGARAN 8 mg peut être nécessaire.

Sténose des valves aortique et mitrale / cardiomyopathie hypertrophique

Comme avec les autres IEC, PERINDOPRIL BIOGARAN 8 mg doit être donné avec précaution chez les patients ayant une sténose de la valve mitrale et une obstruction du débit ventriculaire gauche telle qu'une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, (clairance de la créatinine < 60 ml/min) la posologie initiale du périndopril devra être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine du patient (cf. 4.2 « Posologie et mode d'administration ») et ensuite en fonction de la réponse du patient au traitement. Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine fait partie des examens de routine chez ces patients (cf. 4.8 « Effets indésirables »).

Une hypotension secondaire à l'instauration du traitement par IEC peut conduire à des troubles de la fonction rénale chez les patients en insuffisance cardiaque. Dans de tels cas, une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, a été observée.

Des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées chez certains patients ayant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l'artère sur rein unique, traités par des IEC. Ceci a notamment été observé chez les insuffisants rénaux. Il existe un risque augmenté d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale si une hypertension rénovasculaire est aussi présente. Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillance médicale stricte avec une posologie faible et une augmentation progressive de celle-ci. Le traitement par diurétiques étant un facteur supplémentaire de risque, celui-ci doit être arrêté et la fonction rénale surveillée pendant les premières semaines de traitement par PERINDOPRIL BIOGARAN 8 mg.

Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d'urée sanguine et de créatinine sérique, surtout lorsque PERINDOPRIL BIOGARAN 8 mg était associé à un diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sans antécédent de maladie réno-vasculaire. Ceci concerne particulièrement les patients ayant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de la posologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou de PERINDOPRIL BIOGARAN 8 mg peut être nécessaire.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité, et traités concomitamment par un IEC. Il conviendra d'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou un agent antihypertenseur de classe différente chez ces patients.

Transplantation rénale

Il n'existe pas de données relatives à l'administration de PERINDOPRIL BIOGARAN 8 mg chez les patients ayant subit une transplantation rénale récente.

Hypersensibilité/Angio-oedème

Des angio-oedèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rarement signalés chez les patients traités par un IEC, PERINDOPRIL BIOGARAN 8 mg inclus (cf. 4.8 « Effets indésirables »). Ceci peut se produire à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, PERINDOPRIL BIOGARAN 8 mg doit être arrêté immédiatement et le patient doit être surveillé jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsque l'dème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que des antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-dème associé à un dème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d'urgence doit être administré rapidement. Ce dernier peut inclure l'administration d'adrénaline et/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu sous surveillance médicale stricte jusqu'à disparition complète des symptômes.

Les IEC provoquent un taux plus élevé d'angio-dème chez les patients noirs.

Les patients ayant un antécédent d'angio-dème non lié à la prise d'un IEC sont sujets à un risque accru de faire un angio-dème sous IEC (cf. 4.3 « Contre-indications »).

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)

Ont rarement été rapportées, des réactions anaphylactoïdes menaçant la vie du patient chez ceux recevant des IEC pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du sulfate de dextran.

Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par l'IEC avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation

Certains patients sous IEC pendant un traitement de désensibilisation (par exemple avec du venin d'hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes. Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompant transitoirement les IEC lors de la désensibilisation, mais elles sont réapparues lors de la reprise par inadvertance du traitement.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas élucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée (cf. 4.8 « Effets indésirables).

Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie

Des neutropénie/agranulocytose thrombocytopénie et anémie ont été rapportées chez certains patients sous IEC. Chez les patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée Le périndopril doit être utilisé avec une extrême précaution chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire, chez les patients sous immunosuppresseur, chez les patients traités par allopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients présentant une association de ces facteurs de risque, tout particulièrement en cas d'insuffisance rénale pré-existante.

Certains de ces patients ont développé des infections sérieuses, qui, dans quelques cas, n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si le périndopril est utilisé chez ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patients doivent être informés afin de signaler tout signe d'infection.

Race

Les IEC provoquent un plus grand taux d'angio-oedème chez les patients noirs.

De même que pour les autres IEC, le périndopril peut être moins efficace sur la diminution de la pression artérielle chez les patients noirs, en raison de la possibilité d'une plus grande prévalence de faibles taux de rénine dans ce type de population.

Toux

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. D'une façon caractéristique, la toux est non-productive, persistante et disparaît à l'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie du diagnostic différentiel de la toux.

Intervention chirurgicale/Anesthésie

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou une anesthésie par des agents provoquant une hypotension, PERINDOPRIL BIOGARAN 8 mg peut bloquer la production de l'angiotensine II secondaire à la libération de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l'intervention. Si une hypotension se produit et qu'elle est attribuée à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une augmentation de la volémie.

Hyperkaliémie

Des augmentations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités par IEC, périndopril inclus. Les patients présentant un risque d'hyperkaliémie sont les insuffisants rénaux, les diabétiques non contrôlés, ou les patients utilisant concomitamment des diurétiques épargneurs de potassium, des suppléments potassiques ou des substituts contenant des sels potassiques ; ou des patients prenant d'autres médicaments qui augmentent la kaliémie (comme l'héparine). Si l'utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est considérée comme appropriée, un suivi régulier de la kaliémie est recommandé.

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou par l'insuline, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillé pendant le premier mois de traitement par l 'IEC. (cf. 4.5 « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, antidiabétiques »).

Lithium

L'association du lithium et du périndopril n'est généralement pas recommandée (cf. 4.5 « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »).

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments en potassium ou substituts contenant des sels de potassium

L'association du périndopril et de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques ou de substituts contenant des sels de potassium n'est généralement pas recommandée (cf. 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Excipients

En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de galactosémie, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

+ Diurétiques

Les patients sous diurétiques, et particulièrement ceux ayant une déplétion hydrosodée, peuvent présenter une forte hypotension après le début du traitement par un IEC. L'effet hypotenseur peut être diminué en interrompant le diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d'initier le traitement par de faibles doses de perindopril et augmenter la posologie de perindopril progressivement.

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments en potassium ou substituts contenant des sels de potassium

Bien que la kaliémie reste habituellement dans les normes, une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités par perindopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (comme spironolactone, triamtérène et amiloride), les suppléments potassiques et les substituts contenant des sels de potassium peuvent conduire à une augmentation significative de la kaliémie. De ce fait, l'association de perindopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si une utilisation concomitante est indiquée en cas d'hypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit être effectué.

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et donc de sa toxicité ont été rapportées pendant l'administration concomitante de lithium avec des IEC. L'utilisation simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter le risque de toxicité du lithium et accroître ce risque déjà augmenté par la prise d'IEC. L'utilisation de perindopril avec le lithium n'est pas recommandée, mais si l'association s'avère nécessaire, un suivi attentif des taux de lithémie devra être réalisé (voir rubrique 4.4).

+ Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) y compris l'aspirine ≥ 3 g/jour

L'administration d'AINS peut réduire l'effet anti-hypertenseur des IEC. De plus, les AINS et les IEC exercent un effet additif sur l'augmentation de la kaliémie pouvant conduire à une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles. Rarement, une insuffisance rénale aiguë peut se produire, essentiellement chez les patients ayant une fonction rénale altérée comme les sujets âgés ou déshydratés.

+ Antihypertenseurs et vasodilatateurs

L'utilisation concomitante de ces agents peut augmenter les effets hypotenseurs de perindopril.

L'utilisation concomitante de nitroglycérine et d'autres dérivés nitrés, ou autres vasodilatateurs, peut diminuer la pression artérielle.

+ Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l'utilisation concomitante d'IEC et d'antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une majoration de l'effet hypoglycémiant avec un risque d'hypoglycémie. Ce phénomène semble s'être produit préférentiellement au cours des premières semaines lors d'association de traitements et chez les patients présentant une insuffisance rénale.

+ Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, beta-bloquants, dérivés nitrés

Perindopril peut être utilisé en association avec l'acide acétylsalycilique (utilisé comme thrombolytique), thrombolytiques, béta-bloquants et/ou dérivés nitrés.

+ Antidépresseurs tricycliques/Antipsychotiques/Anesthésiques

L'utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut conduire à une accentuation de la diminution de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à IEC à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie ftale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de PERINDOPRIL BIOGARAN 8 mg, comprimé au cours de l'allaitement, PERINDOPRIL BIOGARAN 8 mg, comprimé est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation de vertiges ou de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitement par perindopril et sont classés en fonction de leur fréquence.

Très fréquent (>1/10); fréquent (>1/100, <1/10); peu fréquent (>1/1000, <1/100); rare (>1/10000, <1/1000); très rare (<1/10000), incluant les cas isolés.

Troubles psychiatriques:

Peu fréquents: troubles de l'humeur ou du sommeil.

Troubles du système nerveux:

Fréquents: céphalée, étourdissement, vertige, paresthésie.

Très rarement: confusion.

Troubles oculaires:

Fréquents: troubles visuels.

Troubles auditifs:

Fréquents: acouphène.

Troubles cardiovasculaires:

Fréquents: hypotension et effets liés à l'hypotension

Très rares: arythmie, angine de poitrine, infarctus du myocarde et AVC, éventuellement consécutifs à une forte hypotension chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Fréquents: toux, dyspnée

Peu fréquents: bronchospasme

Très rares: pneumonie éosinophile, rhinite

Troubles gastro-intestinaux:

Fréquents: nausées, vomissements, douleurs abdominales, dysgueusie, dyspepsia, diarrhée, constipation

Peu fréquents: sécheresse buccale

Très rares: pancréatite

Troubles hépato-biliaires:

Très rares: hépatite cytolytique ou cholestatique (voir rubrique section 4.4).

Affections cutanées et tissulaires:

Fréquents: rash, prurit

Peu fréquents: angio-dème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx, urticaire (voir rubrique 4.4).

Très rare: érythème multiforme.

Troubles musculaires, du tissu conjonctif et osseux:

Fréquents: crampes musculaires.

Troubles rénaux et urinaires:

Peu fréquent: insuffisance rénale

Très rare: insuffisance rénale aiguë.

Troubles du système reproducteur:

Peu fréquent: impuissance.

Troubles généraux:

Fréquent: asthénie

Peu fréquent: transpiration.

Troubles sanguins et du système lymphatique:

Une diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite, une thrombocytopénie, leucopénie/neutropénie, et des cas d'agranulocytose ou de pancytopénie, ont très rarement été rapportés. Chez les patients ayant un déficit congénital en G6P -DH, de très rares cas d'anémie hémolytique ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Examens biologiques:

Des augmentations d'urémie et de créatininémie plasmatique, une hyperkaliémie réversible à l'arrêt du traitement peuvent se produire, en particulier en présence d'insuffisance rénale, d'insuffisance cardiaque sévère et d'hypertension rénovasculaire. Une élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubinémie a rarement été rapportée.

Essais cliniques:

Pendant la période de randomisation de l'étude EUROPA, seuls les effets indésirables graves ont été collectés. Peu de patients ont présenté des effets indésirables graves: 16 (0,3 %) des 6 122 patients sous perindopril et 12 (0,2 %) des 6 107 patients sous placebo. Chez les patients traités par le perindopril, une hypotension a été observée chez 6 patients, un angio-dème chez 3 patients et une arrêt cardiaque chez 1 patient. L'arrêt du traitement en raison d'une toux, d'une hypotension ou d'une autre intolérance a été observé chez plus de patients sous perindopril que sous placebo, respectivement 6 % (n= 366) versus 2,1 % (n=129).

4.9. Surdosage

Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l'homme. Les symptômes associés à un surdosage peuvent comprendre une hypotension, un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, de la bradycardie, des vertiges, de l'anxiété et de la toux.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse d'une solution isotonique de chlorure de sodium. Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, une perfusion intraveineuse d'angiotensine II et/ou de catécholamines peut aussi être réalisée. Le perindopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique 4.4, patients hémodialysés »). Un pacemaker est indiqué lors d'une bradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être continuellement contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION (IEC) SEULS

Code ATC: C09AA04

Le perindopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l'Angiotensine ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif.

L'inhibition de l'ECA induit une diminution de l'angiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation de l'activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Comme l'ECA inactive la bradykinine, l'inhibition de l'ECA conduit aussi à une augmentation de l'activité des systèmes kallikreine-kinine locaux et circulant (et par conséquent aussi à une activation du système prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l'action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).

Le perindopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le perindoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d'inhibition de l'ECA in vitro.

Hypertension:

Le perindopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère, modérée, sévère; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.

Le perindopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.

L'activité anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient pendant au moins 24 heures: le ratio vallée/pic est de l'ordre de 87 - 100 %.

La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premier mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un effet rebond sur la pression artérielle.

Le perindopril réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l'homme, les propriétés vasodilatatrices de perindopril ont été confirmées. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.

L'association à un diurétique thiazidique produit une synergie additive. L'association d'un IEC et d'un thiazidique diminue aussi le risque d'hypokaliémie induit par le traitement diurétique.

Patients atteints d'une maladie coronaire stable:

L'étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.

Douze mille deux cent dix-huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés sous perindopril 8 mg (n=6110) ou sous placebo (n=6108).

Les patients de l'étude présentaient une maladie coronaire sans signe clinique d'insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevaient le traitement étudié en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêta-bloquants.

Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et/ou l'arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par le perindopril à la dose de 8 mg une fois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critère principal de 1,9 % (Réduction du Risque de 20 %, IC 95 % [9,4; 28,6] - p<0,001).

Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à un RRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0; 31,6] - p<0,001) du critère principal a été observée chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

Utilisation pédiatrique

La sécurité demploi et lefficacité du périndopril nont pas été établies chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Dans une étude clinique en ouvert, non comparative, 62 enfants hypertendus âgés de 2 à 15 ans et ayant un débit de filtration glomérulaire > 30 ml/min/1.73 m2 ont reçu du périndopril à la dose moyenne de 0.07 mg/kg.

La dose était adaptée pour chaque patient en fonction de son profil et de sa réponse tensionnelle jusquà une dose maximale de 0.135 mg/kg/jour.

59 patients ont terminé la phase initiale des 3 mois de traitement et 36 patients ont terminé la phase dextension de létude, correspondant à un suivi dau moins 24 mois (duré moyenne de létude : 44 mois).

La pression artérielle systolique et diastolique est restée stable de linclusion à la dernière évaluation chez les patients précédemment traités par dautres traitements antihypertenseurs et a diminué chez les patients nayant jamais reçu de traitement antihypertenseurs.

Plus de 75% des enfants avaient une pression artérielle systolique et diastolique inférieure au 95ème percentile lors de leur dernière évaluation.

La sécurité demploi était conforme au profil de sécurité demploi connu du périndopril

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration orale, l'absorption de perindopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La biodisponibilité est de 65 à 70 %.

Environ 20 % de la quantité totale de perindopril absorbé est transformé en perindoprilate, le métabolite actif. En plus du perindoprilate actif, perindopril produit 5 métabolites, tous inactifs. La demi-vie plasmatique du perindopril est de 1 heure. Le pic de concentration plasmatique du perindoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d'aliment diminuant la transformation en perindoprilate, et donc sa biodisponibilité, PERINDOPRIL BIOGARAN 8 mg, comprimé doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du perindoprilate. La liaison aux protéines est faible (la liaison du perindoprilate à l'enzyme de conversion de l'angiotensine est inférieure à 30 %) mais elle est concentration-dépendante.

Le perindoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie de la fraction libre est d'environ 3 à 5 heures.

La dissociation du perindoprilate lié à l'enzyme de conversion conduit à une élimination « efficace » en 25 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.

Après administration répétée, aucune accumulation de perindopril n'est observée.

L'élimination du perindoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux. Une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine).

La clairance de dialyse du perindoprilate est de 70 ml/min.

Les cinétiques de perindopril sont modifiées chez les cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de perindoprilate formée n'est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique sections 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de perindopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.

Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ou in vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du ftus, conduisant à une mort ftale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées.

Aucune carcinogénicité n'a été observée lors des études à long terme chez les rats et les souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, silice colloïdale hydrophobe, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 15, 20, 30, 60, 90, 100, 120 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).