Résumé des Caractéristiques du Produit

Un comprimé contient 1,669 mg de perindopril soit 2 mg de perindopril tert-butylamine.

Réduction du risque d'événements cardiaques chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

Il est recommandé de prendre PERINDOPRIL EG en une prise quotidienne le matin avant le repas.

La posologie doit être adaptée au profil du patient (voir rubrique 4.4.) et à sa réponse tensionnelle.

PERINDOPRIL EGpeut être utilisé en monothérapie ou en association avec dautres médicaments antihypertenseurs.

Les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est très stimulé (en particulier, une hypertension rénovasculaire, une déplétion hydrosodée, une décompensation cardiaque ou une hypertension sévère) peuvent faire lobjet dune brusque chute tensionnelle après la première prise.

Une posologie initiale de 2 mg est recommandée chez ces patients et linstauration du traitement se fera sous surveillance médicale.

La posologie peut être augmentée à 8 mg une fois par jour après un mois de traitement.

Une hypotension symptomatique peut apparaître après le début du traitement avec PERINDOPRIL EG ; en particulier chez des patients traités par diurétiques. Une attention particulière est recommandée chez ces patients pouvant faire lobjet dune déplétion hydrosodée.

Si possible, le traitement par diurétique devra être interrompu 2 à 3 jours avant linstauration du traitement par PERINDOPRIL EG(voir rubrique 4.4.).

Chez les patients hypertendus pour lesquels le diurétique ne peut être arrêté, le traitement par PERINDOPRIL EG devra être initié à la dose de 2 mg. La fonction rénale et la kaliémie devront être surveillées. La posologie de PERINDOPRIL EG sera ensuite ajustée en fonction de la réponse tensionnelle. Si besoin, le traitement par diurétique sera réintroduit.

Chez les sujets âgés, le traitement sera instauré à une posologie de 2 mg puis il pourra être augmenté progressivement à 4 mg après un mois de traitement puis à 8 mg si nécessaire, suivant létat de la fonction rénale (voir le tableau ci-dessous).

Il est recommandé dinitier le traitement par PERINDOPRIL EG, généralement utilisé en association avec un diurétique non-épargneur de potassium et/ou la digoxine et/ou un bêta-bloquant, sous stricte surveillance médicale, à la posologie initiale de 2 mg en une prise matinale. En fonction de la tolérance, cette posologie peut être augmentée à 4 mg par jour après 2 semaines. La posologie sera adaptée en fonction de la réponse du patient au traitement.

Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque sévère, et chez ceux considérés à haut risque (patients avec une insuffisance rénale et une tendance à avoir des troubles électrolytiques, patients recevant un traitement concomitant par des diurétiques et/ou des vasodilatateurs), le traitement devra être instauré sous stricte surveillance médicale (voir rubrique 4.4.).

Les patients à haut risque dhypotension symptomatique tels que les patients ayant une déplétion hydrosodée avec ou sans hyponatrémie, les patients ayant une hypovolémie ou les patients traités par de fortes doses de diurétiques doivent être équilibrés, si possible avant linstauration du traitement par PERINDOPRIL EG. La pression artérielle, la fonction rénale et la kaliémie doivent être étroitement contrôlées, à la fois avant et pendant le traitement par PERINDOPRIL EG (voir rubrique 4.4.).

Le traitement par PERINDOPRIL EG devra être initié à la dose de 4 mg une fois par jour pendant deux semaines, puis augmenté à 8 mg une fois par jour, selon la fonction rénale et si la dose de 4 mg est bien tolérée. Les patients âgés recevront 2 mg une fois par jour pendant une semaine, puis 4 mg une fois par jour la semaine suivante, puis la dose sera augmentée à 8 mg une fois par jour selon la fonction rénale (voir le Tableau 1 « adaptation posologique en cas dinsuffisance rénale »). La posologie ne sera augmentée que si la dose précédente est bien tolérée.

La posologie chez les insuffisants rénaux doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine comme souligné dans le tableau 1 ci-dessous :

Clairance de la créatinine (ml/min)	Posologie recommandée
ClCR ³ 60	4 mg par jour
30 < Clcr < 60	2 mg parjour
15 < Clcr < 30	2 mg, un jour sur 2
Patients hémodialysés *
ClCR < 15	2 mg les jours de dialyse

^*la clairance de dialyse du perindoprilate est de 70 ml/min. Pour les patients hémodialysés, le médicament doit être pris après la dialyse.

Aucune adaptation posologique nest nécessaire chez les patients atteints dinsuffisance hépatique (voir rubriques 4.4. et 5.2.).

La sécurité demploi et lefficacité de PERINDOPRIL EG nont pas été établies chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique 5.1, mais ne permettent pas détablir une recommandation de posologie

De ce fait, lutilisation chez lenfant et chez ladolescent nest pas recommandée.

Il est recommandé de prendre PERINDOPRIL EG en une prise quotidienne le matin avant le repas.

· Hypersensibilité au perindopril, à l'un des excipients ou à un autre inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC);

Si un épisode dangor instable (majeur ou non) se produit pendant le premier mois de traitement par le perindopril, une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque devra être effectuée avant la poursuite du traitement.

Les I.E.C. peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. Lhypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans complication, mais se produit préférentiellement chez les patients ayant une déplétion volémique, cest-à-dire traités par un diurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements, ou chez ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5. et 4.8.). Une hypotension symptomatique a été observée chez les patients ayant une insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée. Elle se produit préférentiellement chez ces patients qui présentent un degré sévère dinsuffisance cardiaque, en rapport avec lutilisation de fortes doses de diurétiques de lanse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle. Linitiation du traitement et ladaptation posologique devront être réalisées sous stricte surveillance médicale chez les patients à haut risque dhypotension symptomatique (voir rubriques 4.2. et 4.8.). Les mêmes précautions sappliquent aux patients souffrant dischémie cardiaque ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle excessive peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse dune solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). Une hypotension transitoire nest pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être généralement poursuivi sans problème une fois la pression artérielle remontée suite à laugmentation de la volémie.

Une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut se produire avec PERINDOPRIL EG chez certains patients en insuffisance cardiaque, ayant une pression artérielle normale ou basse. Cet effet attendu ne nécessite généralement pas larrêt du traitement. Si lhypotension devient symptomatique, une diminution de la posologie ou larrêt de PERINDOPRIL EG peut être nécessaire.

Comme les autres IEC, PERINDOPRIL EG doit être donné avec précaution chez les patients ayant une sténose de la valve mitrale et une obstruction du débit ventriculaire gauche telle quune sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.

En cas dinsuffisance rénale, (clairance de la créatinine < 60 ml/min) la posologie initiale du perindopril devra être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine du patient (voir rubrique 4.2.) et ensuite en fonction de la réponse du patient au traitement. Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine fait partie des examens de routine chez ces patients (voir rubrique 4.8.).

Une hypotension secondaire à linstauration du traitement par IEC peut conduire à des troubles de la fonction rénale chez les patients en insuffisance cardiaque. Dans de tels cas, une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, a été observée.

Des augmentations de lurée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à larrêt du traitement, ont été observées chez certains patients ayant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de lartère sur rein unique, traités par des IEC. Ceci a notamment été observé chez les insuffisants rénaux. Il existe un risque augmenté dhypotension sévère et dinsuffisance rénale si une hypertension rénovasculaire est aussi présente. Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillance médicale stricte avec une posologie faible et une augmentation progressive de celle-ci. Le traitement par diurétiques étant un facteur supplémentaire de risque, celui-ci doit être arrêté et la fonction rénale surveillée pendant les premières semaines de traitement par PERINDOPRIL EG.

Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux durée sanguine et de créatinine sérique, surtout lorsque PERINDOPRIL EG était associé à un diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sans antécédent de maladie réno-vasculaire. Ceci concerne particulièrement les patients ayant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de la posologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou de PERINDOPRIL EG peut être nécessaire.

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité, et traités concomitamment par un IEC. Il conviendra dutiliser un autre type de membrane de dialyse ou un agent antihypertenseur de classe différente chez ces patients.

Il nexiste pas de données relatives à ladministration de PERINDOPRIL EG chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.

Des angio-dèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rarement signalés chez les patients traités par IEC, PERINDOPRIL EGinclus(voir rubrique 4.8.). Ceci peut se produire à nimporte quel moment du traitement. Dans de tels cas, PERINDOPRIL EGdoit être arrêté immédiatement et le patient doit être surveillé jusquà disparition complète des symptômes. Lorsque ldème nintéresse que la face et les lèvres, lévolution est en général régressive sans traitement, bien que des antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.

Langio-dème associé à un dème laryngé peut être fatal. Lorsquil y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement durgence doit être administré rapidement. Ce dernier peut inclure ladministration dadrénaline et/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu sous surveillance médicale stricte jusquà disparition complète des symptômes.

Les patients ayant un antécédent dangio-dème non lié à la prise dun IEC sont sujets à un risque accru de faire un angio-dème sous IEC (voir rubrique 4.3.).

Un angio-dème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par inhibiteur de lenzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, ce nétait pas précédé dun angio-dème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors dune chirurgie et les symptômes ont disparu à larrêt de lIEC. Langio-dème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)

Ont rarement été rapportées, des ré actions anaphylactoïdes menaçant la vie du patient chez ceux recevant des IEC pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par lIEC avant chaque aphérèse.

Certains patients sous IEC pendant un traitement de désensibilisation (par exemple avec du venin dhyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes. Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompant transitoirement les IEC lors de la désensibilisation, mais elles sont réapparues lors de la reprise par inadvertance du traitement.

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome nest pas élucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et bénéficier dune surveillance médicale appropriée (voir rubrique 4.8.).

Des neutropénie/agranulocytose/thrombocytopénie et anémie ont été rapportées chez certains patients sous IEC. Chez les patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée. Le perindopril doit être utilisé avec une extrême précaution chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire, chez les patients sous immunosuppresseur, chez les patients traités par allopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients présentant une association de ces facteurs de risque, tout particulièrement en cas dinsuffisance rénale pré-existante. Certains de ces patients ont développé des infections sérieuses, qui, dans quelques cas, nont pas répondu à un traitement antibiotique intensif.

Si le perindopril est utilisé chez ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patients doivent être informés afin de signaler tout signe dinfection (par exemple mal de gorge, fièvre).

Les IEC provoquent un plus grand taux dangio-dème chez les patients de race noire.

De même que pour les autres IEC, le perindopril peut être moins efficace sur la diminution de la pression artérielle chez les patients de race noire, en raison de la possibilité dune plus grande prévalence de faibles taux de rénine dans ce type de population.

Une toux a été rapportée avec lutilisation des IEC. Dune façon caractéristique, la toux est non-productive, persistante et disparaît à larrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie du diagnotic différentiel de la toux.

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou une anesthésie par des agents provoquant une hypotension, PERINDOPRIL EG peut bloquer la production de langiotensine II secondaire à la libération de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant lintervention. Si une hypotension se produit et quelle est attribuée à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une augmentation de la volémie.

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont périndopril. Les facteurs de risque dhyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, lâge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : spironolactone, eplerenone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise dautres traitements augmentant la kaliémie (par exemple : héparine). Lutilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. Lhyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si lutilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique 4.5.).

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabiétiques oraux ou par linsuline, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillé pendant le premier mois de traitement par lIEC (voir rubrique 4.5.).

Lassociation du lithium et du perindopril nest généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5.).

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments en potassium ou substituts contenant des sels de potassium

Lassociation du perindopril et de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques ou de substituts contenant des sels de potassium nest généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5.).

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

En raison de la présence de lactose, les patients présentant une galactosémie congénitale, une malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en lactase ne doivent pas prendre ce traitement.

Les patients sous diurétiques, et particulièrement ceux ayant une déplétion hydrosodée, peuvent présenter une forte hypotension après le début du traitement par un IEC. Leffet hypotenseur peut être diminué en interrompant le diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant dinitier le traitement par de faibles doses du perindopril et daugmenter la posologie du perindopril progressivement.

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments en potassium ou substituts contenant des sels de potassium

Bien que la kaliémie reste habituellement dans les normes, une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités par le perindopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (comme triamtérène et amiloride), les suppléments potassiques et les substituts contenant des sels de potassium peuvent conduire à une augmentation significative de la kaliémie.

De ce fait, lassociation du perindopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus nest pas recommandée (voir rubrique 4.4.). Si une utilisation concomitante est indiquée en cas dhypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit être effectué.

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et donc de sa toxicité ont été rapportées pendant ladministration concomitante de lithium avec des IEC. Lutilisation simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter le risque de toxicité du lithium et accroître ce risque déjà augmenté par la prise dIEC. Lutilisation du perindopril avec le lithium nest pas recommandée, mais si lassociation savère nécessaire, un suivi attentif des taux de lithémie devra être réalisé (voir rubrique 4.4.).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant laspirine ³ 3 g/jour :

Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de leffet antihypertenseur peut se produire.

La prise concomitante dIEC et dAINS peut conduire à un risque accru daggravation de la fonction rénale, incluant un risque dinsuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération pré-existante de la fonction rénale. Lassociation doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement.

Lutilisation concomitante de ces agents peut augmenter les effets hypotenseurs du perindopril.

Lutilisation concomitante de nitroglycérine et dautres dérivés nitrés, ou autres vasodilatateurs, peut diminuer la pression artérielle.

Des études épidémiologiques ont suggéré que lutilisation concomitante dIEC et dantidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une majoration de leffet hypoglycémiant avec un risque dhypoglycémie. Ce phénomène semble sêtre produit préférentiellement au cours des premières semaines lors dassociation de traitements et chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Le perindopril peut être utilisé en association avec lacide acétylsalicylique (utilisé comme thrombolytique), les thrombolytiques, les bêta-bloquants et/ou les dérivés nitrés.

Lutilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut conduire à une accentuation de la diminution de la pression artérielle (voir rubrique 4.4.).

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections dor (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont périndopril) de façon concomitante.

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une ftotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie ftale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3et 4.4).

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de PERINDOPRIL EG au cours de l'allaitement, PERINDOPRIL EG est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

PERINDOPRIL EG n'affecte pas directement la vigilance, mais des sensations de vertiges ou de fatigue en relation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients.

Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10000, <1/1000); très rare (<1/10000); inconnu (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).

Une diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite, une thrombocytopénie, leucopénie/neutropénie, et des cas d'agranulocytose ou de pancytopénie ont été très rarement rapportés. Chez les patients ayant un déficit congénital en G6-PDH, de très rares cas d'anémie hémolytique ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Très rare: arythmie, angine de poitrine et infarctus du myocarde, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir rubrique 4.4.).

Très rare: accident vasculaire cérébral, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir rubrique 4.4).

Fréquent: nausées, vomissements, douleurs abdominales, dysgueusie, dyspepsie, diarrhée, constipation.

Peu fréquent: angio-dème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx, urticaire (voir rubrique 4.4).

Des augmentations d'urémie et de créatininémie plasmatique, une hyperkaliémie réversible à l'arrêt du traitement peuvent se produire, en particulier en présence d'insuffisance rénale, d'insuffisance cardiaque sévère et d'hypertension rénovasculaire. Une élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubinémie a rarement été rapportée.

Pendant la période de randomisation de l'étude EUROPA, seuls les effets indésirables graves ont été collectés. Peu de patients ont présenté des effets indésirables graves: 16 (0,3 %) des 6 122 patients sous perindopril et 12 (0,2 %) des 6 107 patients sous placebo. Chez les patients traités par le perindopril, une hypotension a été observée chez 6 patients, un angio-dème chez 3 patients et un arrêt cardiaque chez 1 patient. L'arrêt du traitement en raison d'une toux, d'une hypotension ou d'une autre intolérance a été observé chez plus de patients sous perindopril que sous placebo, respectivement 6 % (n= 366) versus 2,1 % (n=129).

Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l'homme. Les symptômes associés à un surdosage peuvent comprendre une hypotension, un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, une bradycardie, des vertiges, de l'anxiété et de la toux.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, une perfusion intraveineuse d'angiotensine II et/ou de catécholamines peut aussi être réalisée.

Le perindopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique 4.4.). Un pacemaker est indiqué lors d'une bradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être continuellement contrôlés.

Classe pharmacothérapeutique : INHIBITEURS DE LENZYME DE CONVERSION (IEC) SEULS

Le perindopril est un inhibiteur de lenzyme qui transforme langiotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de lAngiotensine, ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de langiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. Linhibition de lECA induit une diminution de langiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation de lactivité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion daldostérone. Comme lECA inactive la bradykinine, linhibition de lECA conduit aussi à une augmentation de lactivité des systèmes kallikreine-kinine locaux et circulant (et par conséquent aussi à une activation du système prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à laction hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).

Le perindopril agit par lintermédiaire de son métabolite actif, le perindoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas dinhibition de lECA in vitro.

Le perindopril est actif à tous les stades de lhypertension artérielle : légère, modérée, sévère ; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.

Le perindopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.

Lactivité anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de lordre de 87 - 100 %.

La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient pendant le premier mois de traitement, et se maintient sans échappement.

Larrêt du traitement ne saccompagne pas dun effet rebond sur la pression artérielle.

Chez lhomme, les propriétés vasodilatatrices du perindopril ont été confirmées. Il améliore lélasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.

Lassociation à un diurétique thiazidique produit une synergie additive. Lassociation dun IEC et dun thiazidique diminue aussi le risque dhypokaliémie induit par le traitement diurétique.

PERINDOPRIL EG réduit le travail cardiaque en diminuant la pré-charge et la post-charge.

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de lindex cardiaque.

Dans des études comparatives, la première administration de 2 mg de PERINDOPRIL EG aux patients souffrant dune insuffisance cardiaque légère à modérée na pas été associée à une diminution significative de la pression artérielle par rapport au placebo.

Létude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.

Douze mille deux cent dix-huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés sous perindopril 8 mg (n=6110) ou sous placebo (n=6108).

Les patients de létude présentaient une maladie coronaire sans signe clinique dinsuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient un antécédent dinfarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevaient le traitement étudié en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêta-bloquants.

Le critère principal defficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, linfarctus du myocarde non fatal et/ou larrêt cardiaque récupéré. Le traitement par le perindopril à la dose de 8 mg une fois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critère principal de 1,9 % (Réduction du Risque de 20 %, IC 95 % [9,4 ; 28,6] - p<0,001).

Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à un RRR de
22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] - p<0,001) du critère principal a été observée chez les patients ayant un antécédent dinfarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

La sécurité demploi et lefficacité du périndopril nont pas été établies chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Dans une étude clinique en ouvert, non comparative, 62 enfants hypertendus âgés de 2 à 15 ans et ayant un débit de filtration glomérulaire > 30 ml/min/1.73 m2 ont reçu du périndopril à la dose moyenne de 0.07 mg/kg.

La dose était adaptée pour chaque patient en fonction de son profil et de sa réponse tensionnelle jusquà une dose maximale de 0.135 mg/kg/jour.

59 patients ont terminé la phase initiale des 3 mois de traitement et 36 patients ont terminé la phase dextension de létude, correspondant à un suivi dau moins 24 mois (duré moyenne de létude : 44 mois).

La pression artérielle systolique et diastolique est restée stable de linclusion à la dernière évaluation chez les patients précédemment traités par dautres traitements antihypertenseurs et a diminué chez les patients nayant jamais reçu de traitement antihypertenseurs.

Plus de 75% des enfants avaient une pression artérielle systolique et diastolique inférieure au 95ème percentile lors de leur dernière évaluation.

La sécurité demploi était conforme au profil de sécurité demploi connu du périndopril.

Après administration orale, l'absorption de perindopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique de périndopril est de 1 heure.

Perindopril est une pro drogue. Vingt sept pour cent du perindopril administré atteint la circulation sanguine en tant que métabolite actif, le perindoprilate. En plus du perindoprilate actif, perindopril est à l'origine de 5 autres métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du perindoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d'aliments diminuant la transformation en perindoprilate, et donc sa biodisponibilité, perindopril tert-butylamine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de perindopril administrée et l'exposition plasmatique.

Le volume de distribution est d'approximativement 0,2 l/kg pour la forme libre du perindoprilate. La liaison du perindoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, mais est concentration-dépendante.

Le perindoprilate est éliminé par voie urinaire et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.

L'élimination du perindoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques ou rénaux. Une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré d'altération (clairance de la créatinine).

Les cinétiques de perindopril sont modifiées chez les patients cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de perindoprilate formée n'est pas diminuée et, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale du perindopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.

Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ou in vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du ftus, conduisant à une mort ftale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées.

Aucune carcinogénicité n'a été observée lors des études à long terme chez les rats et les souris.

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, silice colloïdale hydrophobe, stéarate de magnésium.

7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 112, 120 ou 500 comprimés par boîte.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 389 082-7 ou 34009 389 082 7 5: comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boîte de 7.

· 389 083-3 ou 34009 389 083 3 6: comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boîte de 10.

· 389 085-6 ou 34009 389 085 6 5: comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boîte de 14.

· 389 086-2 ou 34009 389 086 2 6: comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boîte de 15.

· 389 087-9 ou 34009 389 087 9 4: comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boîte de 20.

· 389 088-5 ou 34009 389 088 5 5: comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boîte de 28.

· 389 089-1 ou 34009 389 089 1 6: comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boîte de 30.

· 389 091-6 ou 34009 389 091 6 6: comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boîte de 50.

· 389 092-2 ou 34009 389 092 2 7: comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boîte de 56.

· 389 093-9 ou 34009 389 093 9 5: comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boîte de 60.

· 389 094-5 ou 34009 389 094 5 6: comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boîte de 84.

· 389 095-1 ou 34009 389 095 1 7: comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boîte de 90.

· 389 096-8 ou 34009 389 096 8 5: comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boîte de 100.

· 389 097-4 ou 34009 389 097 4 6: comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boîte de 112.

· 389 098-0 ou 34009 389 098 0 7: comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boîte de 120.

· 573 771-6 ou 34009 573 771 6 8: comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boîte de 500.