Résumé des Caractéristiques du Produit

Telmisartan...................................................................................................................................... 80,00 mg

· une maladie cardiovasculaire athérothrombotique connue (antécédents de coronaropathie, daccident vasculaire cérébral, ou dartériopathie périphérique) ou

La dose habituellement efficace est de 40 mg par jour en une prise. Chez certains patients, une posologie quotidienne de 20 mg peut toutefois être suffisante. Dans les cas où la pression artérielle nest pas contrôlée à la posologie usuelle, la dose de telmisartan peut être augmentée jusquà une dose maximale de 80 mg en une prise par jour. Le telmisartan peut également être associé à des diurétiques de type thiazidique, tels que lhydrochlorothiazide, avec lequel une additivité des effets antihypertenseurs a été mise en évidence en association au telmisartan. Avant daugmenter la posologie du telmisartan, il faut tenir compte du fait que leffet antihypertenseur maximal est atteint entre la quatrième et la huitième semaine suivant linitiation du traitement (voir rubrique 5.1).

La dose recommandée est de 80 mg par jour en une prise. Lefficacité de doses inférieures à 80 mg de telmisartan nest pas connue dans la réduction de la morbidité cardiovasculaire. Lors de linitiation dun traitement par telmisartan dans la réduction de la morbidité cardiovasculaire, une surveillance étroite de la pression artérielle est recommandée, et un ajustement des traitements diminuant la pression artérielle peut éventuellement être nécessaire.

Aucun ajustement posologique nest nécessaire en cas dinsuffisance rénale légère à modérée. Lexpérience est limitée chez les patients atteints dinsuffisance rénale sévère ou chez les patients hémodialysés. Chez ces patients, une dose initiale plus faible de 20 mg est recommandée (voir rubrique 4.4).

En cas dinsuffisance hépatique légère à modérée, la posologie quotidienne ne doit pas excéder 40 mg en une prise par jour (voir rubrique 4.4).

Le Telmisartan ne doit pas être utilisé chez lenfant en dessous de 18 ans compte-tenu de labsence de données concernant sa sécurité et son efficacité dans cette population.

Les comprimés de telmisartan sont administrés par voie orale en une prise par jour et doivent être pris avec du liquide, avec ou sans nourriture.

Lassociation de TELMISARTAN CRISTERS à des médicaments contenant de laliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Un traitement par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ne doit pas être instauré au cours de la grossesse. A moins que la poursuite du traitement par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ne soit considérée comme essentielle, il est recommandé de prescrire aux patientes souhaitant débuter une grossesse un autre traitement antihypertenseur au profil de sécurité bien établi chez la femme enceinte. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement antihypertenseur alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Le telmisartan étant éliminé majoritairement par voie biliaire, TELMISARTAN CRISTERS ne doit pas être administré à des patients atteints de cholestase, dobstruction biliaire ou dinsuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). La clairance hépatique du telmisartan est susceptible dêtre réduite chez ces patients. TELMISARTAN CRISTERS doit être administré avec précaution chez les patients atteints dinsuffisance hépatique légère à modérée.

En cas dadministration de médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone à des patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, le risque dhypotension sévère et dinsuffisance rénale est accru.

En cas dadministration de TELMISARTAN CRISTERS à des patients atteints dinsuffisance rénale, une surveillance régulière de la kaliémie et du taux de créatinine sérique est recommandée. Aucune donnée nest disponible concernant ladministration de telmisartan chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.

Une hypotension symptomatique peut survenir, en particulier après la première administration de TELMISARTAN CRISTERS, chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée, à la suite dun traitement diurétique à forte dose, dun régime hyposodé, de diarrhées ou de vomissements. Ces troubles doivent être corrigés avant toute administration de TELMISARTAN CRISTERS. Toute hypovolémie et/ou déplétion sodée doit être corrigée avant linitiation du traitement par TELMISARTAN CRISTERS.

Il est établi que lassociation dinhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC), dantagonistes des récepteurs de langiotensine-II (ARA II) ou daliskiren augmente le risque dhypotension, dhyperkaliémie et daltération de la fonction rénale (incluant le risque dinsuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par lassociation dIEC, ARA II ou daliskiren nest pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance dun spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de lionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints dune néphropathie diabétique.

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent majoritairement de lactivité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients atteints dinsuffisance cardiaque congestive sévère, ou dune atteinte rénale sous-jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par des médicaments agissant sur ce système comme le telmisartan a été associé à des cas dhypotension aiguë, dhyperazotémie, doligurie, ou plus rarement, à des cas dinsuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.8).

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. Lutilisation du telmisartan est donc déconseillée chez ces patients.

Sténose des valves mitrale et aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique :

Comme pour les autres traitements vasodilatateurs, la prudence simpose en cas dadministration du telmisartan chez les patients atteints de sténose mitrale ou aortique ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Lutilisation de médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner une hyperkaliémie. Chez les patients âgés, les patients atteints dinsuffisance rénale, les patients diabétiques, les patients traités de façon concomitante par des médicaments susceptibles daugmenter les taux plasmatiques de potassium et/ou chez les patients présentant des événements intercurrents, une hyperkaliémie peut être fatale.

Avant denvisager lutilisation concomitante de médicaments affectant le système rénine-angiotensine aldostérone, le rapport bénéfice-risque doit être évalué. Les principaux facteurs de risque à considérer pour lhyperkaliémie sont :

· Lassociation avec un ou plusieurs médicaments affectant le système rénine-angiotensine aldostérone et/ou un traitement de supplémentation potassique. Les médicaments ou classes thérapeutiques de médicaments susceptibles dentraîner une hyperkaliémie sont les sels de régime contenant du potassium, les diurétiques dépargne potassique, les IEC, les antagonistes des récepteurs de langiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2), lhéparine, les immunosuppresseurs (cyclosporine ou tacrolimus) et le trimethoprime.

· Les évènements intercurrents, en particulier une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique, une dégradation de la fonction rénale, une dégradation subite de la fonction rénale (par exemple épisodes infectieux), une lyse cellulaire (par exemple, ischémie aiguë dun membre, rhabdomyolyse, traumatisme étendu).

Chez les patients à risque, un contrôle étroit du potassium sérique est recommandé (voir rubrique 4.5).

De même que les inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine, le telmisartan et les autres antagonistes des récepteurs de langiotensine II semblent présenter une moindre efficacité antihypertensive dans la population noire que dans les autres populations. Cette caractéristique pourrait être liée à une prévalence plus importante de sujets hypertendus avec un taux de rénine bas dans la population noire par rapport aux autres populations.

Comme pour tout traitement antihypertenseur, une réduction importante de la pression artérielle chez des patients atteints dune cardiomyopathie ischémique ou dune maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Comme pour les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, le telmisartan peut entraîner une hyperkaliémie (voir rubrique 4.4). Le risque augmente en cas dassociation avec dautres médicaments pouvant aussi entraîner une hyperkaliémie (sels de régime contenant du potassium, diurétiques dépargne potassique, IEC, antagonistes des récepteurs de langiotensine II, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2), héparine, immunosuppresseurs (ciclosporine ou tacrolimus) et trimethoprime).

Lapparition dune hyperkaliémie dépend des facteurs de risque associés. Les associations médicamenteuses mentionnées ci-dessus augmentent le risque. Le risque est particulièrement élevé pour les associations avec les diurétiques dépargne potassique et lors dassociation avec les sels de régime contenant du potassium. Lassociation avec les IEC ou les AINS, par exemple, présente un risque moins important si les précautions dutilisation sont strictement suivies.

+ Diurétiques dépargne potassique et traitements de supplémentation potassique

Les antagonistes des récepteurs de langiotensine II comme le telmisartan atténuent la perte potassique induite par les diurétiques. Les diurétiques dépargne potassique dont la spironolactone, léplérénone, le triamtérène, ou lamiloride, les traitements de supplémentation potassique ou les sels de régime contenant du potassium peuvent augmenter significativement le potassium sérique. Si lassociation ne peut être évitée en raison dune hypokaliémie justifiée, leur utilisation doit être prudente et le potassium sérique devra être surveillé fréquemment.

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été observées au cours de traitements concomitants par du lithium et des inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine ainsi quavec des antagonistes des récepteurs de langiotensine II, y compris le telmisartan. Si lassociation ne peut être évitée, une surveillance de la lithémie est recommandée.

Les AINS (par exemple acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires, les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non-sélectifs) peuvent diminuer leffet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de langiotensine II.

Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par exemple les patients déshydratés ou les patients âgés dont la fonction rénale est altérée), lassociation dantagonistes des récepteurs de langiotensine II et dagents inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut entraîner une dégradation supplémentaire de la fonction rénale, notamment une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible. Par conséquent, principalement chez les patients âgés, lassociation devra être utilisée avec prudence. Les patients devront être hydratés correctement et une surveillance de la fonction rénale sera mise en place à linitiation du traitement concomitant puis périodiquement par la suite.

Dans une étude, la co-administration du telmisartan et du ramipril a conduit à une augmentation dun facteur 2,5 de lAUC_0-24et de la Cmax du ramipril et du ramiprilate. La pertinence clinique de cette observation nest pas connue.

Un traitement antérieur par des diurétiques à forte dose comme le furosémide (diurétique de lanse) et lhydrochlorothiazide (diurétique thiazidique) peut entraîner une déplétion volémique et un risque dhypotension lors de linitiation dun traitement avec du telmisartan.

Leffet du telmisartan sur la baisse de la pression artérielle peut être accentué par lutilisation concomitante dautres médicaments antihypertenseurs.

Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, le baclofène et lamifostine peuvent potentialiser les effets hypotenseurs de tous les antihypertenseurs, y compris ceux du telmisartan. De plus, lalcool, les barbituriques, les narcotiques ou les antidépresseurs peuvent potentialiser le risque dhypotension orthostatique.

Lutilisation dantagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). Lutilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Il nexiste pas de données suffisantes concernant lutilisation de TELMISARTAN CRISTERS chez la femme enceinte. Les études chez lanimal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il nexiste pas détudes épidémiologiques disponibles concernant lutilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement antihypertenseur alternatif sera débuté.

Lexposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard dossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (Voir rubrique 5.3). En cas dexposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveaux nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Aucune information nétant disponible concernant lutilisation du telmisartan au cours de lallaitement, son administration nest pas recommandée. Il est conseillé dutiliser des traitements alternatifs ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de lallaitement, en particulier pour lallaitement des nouveau-nés et des prématurés.

Dans des études pré-cliniques, aucun effet du telmisartan na été observé sur la fécondité des mâles et des femelles.

Aucune étude na été menée afin dévaluer les effets du telmisartan sur laptitude à la conduite automobile ou à l'utilisation de machines. Les patients qui sont amenés à conduire des véhicules ou à utiliser des machines doivent toutefois prendre en compte que des vertiges ou une somnolence peuvent survenir au cours de traitements par des agents anti-hypertenseurs.

Les effets indésirables graves incluent des réactions anaphylactiques et des angio-oedèmes qui peuvent survenir à une fréquence rare (moins de 1 cas pour 1 000 patients), et des insuffisances rénales aiguës.

Lincidence globale des événements indésirables rapportés avec le telmisartan a été comparable à celle observée dans le groupe placebo (41,4 % vs 43,9 %) dans les études cliniques contrôlées menées chez des patients traités pour de lhypertension. Lincidence de ces événements indésirables nétait pas liée à la dose et aucune corrélation na été mise en évidence avec le sexe, lâge ou lorigine ethnique des patients. Le profil de sécurité du telmisartan chez les patients traités pour la réduction de la morbidité cardiovasculaire était cohérent avec celui obtenu chez les patients hypertendus.

Les effets indésirables présentés ci-dessous proviennent des essais cliniques contrôlés menés chez des patients traités pour de lhypertension et des notifications post-autorisation. La liste prend également en compte les évènements indésirables graves ainsi que les évènements indésirables ayant entraîné larrêt du traitement, rapportés dans trois essais cliniques menés au long cours ayant inclus 21642 patients traités par du telmisartan pour la réduction de la morbidité cardiovasculaire sur une période allant jusquà 6 ans.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence en utilisant la classification suivante :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1000) ; très rare (< 1/10 000).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Peu fréquent : Infection urinaire incluant des cystites, infection haute de lappareil respiratoire telles que pharyngite et sinusite

Peu fréquent : Douleurs abdominales, diarrhées, dyspepsie, flatulences, vomissements

Rare : Angio-oedème (dévolution fatale possible), eczéma, érythème, urticaire, éruption dorigine médicamenteuse, éruption toxique cutanée

Peu fréquent : Douleurs dorsales (par exemple sciatique), spasmes musculaires, myalgie

Rare : Arthralgie, douleurs dans les extrémités, douleur tendineuse (symptômes de type tendinite)

Rare : Baisse du taux dhémoglobine, augmentation de luricémie, élévation des enzymes hépatiques, élévation de la créatine phosphokinase (CPK)

Dans lessai PRoFESS, une incidence plus élevée des sepsis a été observée chez les patients sous telmisartan par rapport aux patients sous placebo. Cet évènement peut être dû au hasard ou lié à un mécanisme actuellement inconnu (voir rubrique 5.1).

Cet effet indésirable a été rapporté comme fréquent chez les patients dont la pression artérielle était contrôlée et qui étaient traités par du telmisartan pour la réduction de la morbidité cardiovasculaire en plus des traitements standards.

La plupart des cas danomalie de la fonction hépatique / datteinte hépatique rapportés après la mise sur le marché sont survenus chez des patients japonais. Les patients japonais sont plus susceptibles de présenter ces effets indésirables.

Les informations disponibles concernant le surdosage dans lespèce humaine sont limitées.

Symptômes : Les manifestations les plus importantes de surdosage en telmisartan ont été lhypotension et la tachycardie ; une bradycardie, des étourdissements, une augmentation de la créatinine sérique et une insuffisance rénale aiguë ont également été rapportés.

Traitement : Le telmisartan n'est pas éliminé par hémodialyse. Une surveillance étroite du patient doit être instaurée, ainsi quun traitement symptomatique et de soutien. La prise en charge doit tenir compte du temps écoulé depuis lingestion et de la sévérité des symptômes. Ladministration de médicaments émétiques et/ou un lavage gastrique peuvent être envisagés. Le charbon actif peut savérer utile pour le traitement dun éventuel surdosage. Un bilan électrolytique et un contrôle de la créatininémie doivent être effectués fréquemment. En cas dhypotension, le patient doit être mis en position allongée, et un traitement par une solution saline de remplissage vasculaire doit être instauré rapidement.

Le telmisartan est un antagoniste spécifique du récepteur de langiotensine II (type AT1), actif par voie orale. Le telmisartan présente une très forte affinité pour le récepteur AT1 de langiotensine II. Il déplace langiotensine II de son site de fixation sur ce récepteur, responsable des effets connus de langiotensine II. Il na aucun effet agoniste partiel sur le récepteur AT1. Le telmisartan se fixe sélectivement sur le récepteur AT1. La liaison au récepteur est de longue durée. Le telmisartan na pas daffinité pour dautres récepteurs, y compris pour le récepteur AT2 et les autres récepteurs AT moins bien caractérisés. Le rôle fonctionnel de ces récepteurs nest pas connu, de même que leffet produit par une forte stimulation de ces récepteurs par langiotensine II, dont les taux sont augmentés en cas de traitement par le telmisartan. Les taux plasmatiques daldostérone sont abaissés en cas de traitement par le telmisartan. Le telmisartan ninhibe pas la rénine plasmatique humaine et ne bloque pas les canaux ioniques. Le telmisartan ninhibe pas lenzyme de conversion de langiotensine (kininase II), enzyme également responsable de la dégradation de la bradykinine. Il ny a donc pas lieu de craindre une potentialisation des effets indésirables liés à la bradykinine.

Chez l'humain, une dose de 80 mg de telmisartan inhibe presque totalement laugmentation de pression artérielle médiée par l'angiotensine II. L'effet inhibiteur est maintenu sur 24 heures, et reste mesurable 48 heures après la prise.

Après la première prise de telmisartan, leffet antihypertenseur se manifeste progressivement au cours des 3 premières heures. En général, la réduction maximale de la pression artérielle est obtenue de 4 à 8 semaines après le début du traitement. Elle persiste pendant un traitement au long cours.

Les mesures de pression artérielle en ambulatoire montrent que l'effet antihypertenseur persiste au cours des 24 heures suivant l'administration, y compris pendant les quatre dernières heures qui précèdent la prise suivante. Le rapport vallée/pic régulièrement supérieur à 80 %, mesuré pour des doses de 40 et 80 mg au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo, le confirme. Il semble exister une tendance à une relation entre la dose et le délai de retour aux valeurs initiales en ce qui concerne la pression artérielle systolique (PAS). Cependant, les données obtenues sur la pression artérielle diastolique (PAD) ne confirment pas cette éventuelle relation.

Chez les patients hypertendus, le telmisartan diminue la pression artérielle systolique et diastolique sans modifier la fréquence cardiaque. Les éventuels effets diurétiques et natriurétiques du médicament, pouvant contribuer à son activité antihypertensive, restent à confirmer. L'effet antihypertenseur du telmisartan est comparable à celui observé avec des médicaments antihypertenseurs d'autres classes (cette efficacité a été mise en évidence au cours d'essais cliniques comparatifs versus amlodipine, atenolol, enalapril, hydrochlorothiazide et lisinopril).

En cas d'interruption brusque du traitement par le telmisartan, la pression artérielle revient progressivement en quelques jours à sa valeur initiale avant traitement, sans effet rebond. Au cours des essais cliniques comparant le telmisartan à des inhibiteurs de lenzyme de conversion, lincidence de la toux sèche a été significativement plus faible dans les groupes de patients traités par le telmisartan que dans les groupes de patients traités par les inhibiteurs de lenzyme de conversion.

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a comparé les effets du telmisartan, du ramipril et de lassociation de telmisartan et de ramipril sur les évènements cardiovasculaires chez 25620 patients âgés de 55 ans ou plus avec des antécédents de coronaropathie, daccident vasculaire cérébral, dAIT, dartériopathie périphérique ou un diabète de type 2 associé à une atteinte dorgane cible documentée (par exemple rétinopathie, hypertrophie ventriculaire gauche, macro- ou microalbuminurie), ce qui représente une population à risque dévènements cardiovasculaires.

Les patients étaient randomisés dans un des trois groupes de traitement suivants : telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), ou association de telmisartan 80 mg et de ramipril 10 mg (n = 8502), et ont été suivis sur une durée moyenne dobservation de 4,5 ans.

Le telmisartan a montré un effet similaire au ramipril sur la réduction du critère principal composite comprenant le décès de cause cardiovasculaire, linfarctus du myocarde non fatal, laccident vasculaire cérébral non fatal ou lhospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive. Lincidence du critère principal était similaire dans les groupes telmisartan (16,7 %) et ramipril (16,5 %). Le hazard ratio pour le telmisartan par rapport au ramipril était de 1,01 (IC97, 5 % [0,93 ; 1,10], p (non infériorité) = 0,0019 par rapport à la borne de non infériorité de 1,13). Le taux de mortalité global était de 11,6 % et de 11,8 % chez les patients traités respectivement par telmisartan et ramipril.

Le telmisartan sest montré defficacité similaire au ramipril sur le critère secondaire pré-défini comprenant le décès dorigine cardiovasculaire, linfarctus du myocarde non fatal, et laccident vasculaire cérébral non fatal [0,99 (IC97, 5 % [0,90 ; 1,08], p (non-infériorité) = 0,0004)], correspondant au critère principal dévaluation dans létude de référence HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) qui avait étudié leffet du ramipril par rapport au placebo.

TRANSCEND a randomisé des patients intolérants aux IEC, ayant par ailleurs les même critères dinclusion que ceux de létude ONTARGET, dans les groupes telmisartan 80 mg (n = 2954) ou placebo (n = 2972), les deux traitements étaient donnés en ajout des traitements standards. La durée moyenne de suivi était de 4 ans et 8 mois. Aucune différence statistiquement significative dans lincidence du critère principal composite (décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive) na été trouvée [15,7 % dans le groupe telmisartan et 17,0 % dans le groupe placebo avec un hazard ratio de 0,92 (IC95 % [0,81 ; 1,05], p = 0,22)]. Il a été montré un bénéfice du telmisartan par rapport placebo sur le critère secondaire composite pré-défini comprenant le décès dorigine cardiovasculaire, au linfarctus du myocarde non fatal, et laccident vasculaire cérébral non fatal [0,87 (IC95% [0,76 ; 1,00], p = 0,048)]. Il na pas été démontré de bénéfice sur la mortalité cardiovasculaire (hazard ratio 1,03, IC95 % [0,85 ; 1,24]).

La toux et les angio-oedèmes ont été moins fréquemment rapportés chez les patients traités par telmisartan par rapport aux patients traités par ramipril, alors que lhypotension a été plus fréquemment rapportée avec le telmisartan.

Lassociation de telmisartan et de ramipril na pas apporté de bénéfice supplémentaire comparé au ramipril ou au telmisartan seuls. La mortalité cardiovasculaire et la mortalité globale étaient numériquement plus importantes avec lassociation. De plus, lincidence dhyperkaliémie, dinsuffisance rénale, dhypotension et de syncope était significativement plus élevée dans le groupe prenant lassociation. Par conséquent, lutilisation de lassociation de telmisartan et de ramipril nest pas recommandée dans cette population.

Dans lessai « Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes » (PRoFESS), mené chez des patients âgés de 50 ans et plus qui avaient récemment présenté un accident vasculaire cérébral (AVC), une incidence plus élevée des sepsis a été observée chez les patients sous telmisartan par rapport aux patients sous placebo, 0,70% versus 0,49% (RR 1,43 ; IC 95% [1,00 ; 2,06]) ; lincidence des sepsis dévolution fatale a été plus élevée chez les patients sous telmisartan (0,33%) par rapport à celle observée chez les patients sous placebo (0,16%) (RR 2,07 ; IC95% [1,14 ; 3,76]). Lincidence plus élevée des sepsis associés au telmisartan peut être dûe au hasard ou liée à un mécanisme actuellement inconnu.

Lutilisation de lassociation dun inhibiteur de lenzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de langiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

Létude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints dun diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. Létude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études nont pas mis en évidence deffet bénéfique significatif sur lévolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors quil a été observé une augmentation du risque dhyperkaliémie, dinsuffisance rénale aiguë et/ou dhypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Létude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but dévaluer le bénéfice de lajout daliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints dun diabète de type 2 et dune insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison dune augmentation du risque dévénements indésirables. Les décès dorigine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que lhyperkaliémie, lhypotension et linsuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Labsorption du telmisartan est rapide, mais la quantité absorbée est variable. La biodisponibilité absolue moyenne du telmisartan est denviron 50 %. Lors de la prise de telmisartan avec de la nourriture, laire sous la courbe des concentrations plasmatiques de telmisartan en fonction du temps (AUC 0-∞) varie d'environ 6% pour une dose de 40 mg à environ 19% pour une dose de 160 mg. A partir de la troisième heure suivant la prise, les concentrations plasmatiques sont similaires, que le telmisartan ait été pris à jeûn ou avec un repas.

Cette faible diminution de lAUC ne provoque toutefois pas de réduction cliniquement significative de leffet thérapeutique. Il ny a pas de relation linéaire entre la dose et les taux plasmatiques. La Cmax, et dans une moindre mesure lAUC, augmentent de façon non proportionnelle à partir dune dose de 40 mg.

Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99,5%), essentiellement à lalbumine et à lalpha1-glycoprotéine acide. Le volume moyen apparent de distribution à létat déquilibre (Vdss) est denviron 500 litres.

Le telmisartan est métabolisé par glucuronoconjugaison de la molécule-mère. Aucune activité pharmacologique n'a été mise en évidence pour le dérivé conjugué.

La cinétique délimination du telmisartan est bi-exponentielle, avec une demi-vie délimination terminale de plus de 20 heures. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et, dans une moindre mesure, laire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC), augmentent de façon non proportionnelle avec l'accroissement de la dose. L'administration quotidienne de telmisartan à la dose recommandée n'entraîne pas d'accumulation cliniquement notable. Les concentrations plasmatiques se sont avérées plus élevées chez la femme que chez lhomme, mais ce paramètre n'a pas d'influence sur l'efficacité. Après administration orale (et intraveineuse), le telmisartan est presque exclusivement éliminé par voie fécale, essentiellement sous forme inchangée. Lélimination urinaire cumulée représente moins d'un pour cent de la dose. La clairance plasmatique totale (Cltot) est élevée (environ 1000 ml/min) par rapport au débit sanguin hépatique (environ 1500 ml/min).

Des différences de concentrations plasmatiques ont été observées, les valeurs de la Cmax et de lAUC étant augmentées approximativement dun facteur 3 et dun facteur 2 respectivement chez la femme par rapport à lhomme.

La pharmacocinétique du telmisartan ne diffère pas entre le patient âgé et le patient de moins de 65 ans.

Chez les patients atteints dinsuffisance rénale légère à modérée et chez les patients atteints dinsuffisance rénale sévère, on a observé un doublement des concentrations plasmatiques. Toutefois, chez des insuffisants rénaux traités par dialyse, on a observé une diminution des concentrations plasmatiques. Le telmisartan est fortement lié aux protéines plasmatiques chez les insuffisants rénaux et ne peut pas être éliminé par dialyse. La demi-vie délimination nest pas modifiée chez les patients souffrant dinsuffisance rénale.

Des études de pharmacocinétique menées chez des insuffisants hépatiques ont montré une augmentation de la biodisponibilité absolue de près de 100%. La demi-vie délimination nest pas modifiée chez les patients souffrant dinsuffisance hépatique.

Dans les études précliniques de sécurité, des doses produisant une exposition comparable à celle observée dans la fourchette des doses utilisées en clinique ont induit une diminution des paramètres érythrocytaires (nombre dérythrocytes, hémoglobine et hématocrite), des modifications de lhémodynamique rénale (augmentation du taux durée sanguine et de créatinémie) et une augmentation de la kaliémie chez des animaux normotendus. Chez le chien, on a observé une dilatation et une atrophie des tubules rénaux. Chez le rat et le chien, on a en outre observé des lésions de la muqueuse gastrique (érosions, ulcères ou inflammation). Ces effets indésirables, liés à lactivité pharmacologique, déjà observés dans les études précliniques des inhibiteurs de lenzyme de conversion et des autres antagonistes des récepteurs de langiotensine II, ont été prévenus par un apport sodé oral.

Dans les deux espèces, on a observé une augmentation de lactivité rénine plasmatique et une hypertrophie/hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires rénales. Ces modifications, qui correspondent aussi à un effet de classe des inhibiteurs de lenzyme de conversion et des autres antagonistes des récepteurs de langiotensine II, ne semblent pas avoir dincidence cliniquement significative.

Aucun effet tératogène na été identifié, toutefois, les études animales ont mis en évidence un risque potentiel sur le développement post-natal de la descendance des animaux traités par le telmisartan tels quune diminution du poids des petits, une ouverture des yeux retardée et une mortalité plus importante.

Aucun effet mutagène et aucun effet clastogène significatif nont été mis en évidence lors des études in vitro et aucun effet cancérogène na été observé lors détudes menées chez le rat et la souris.

Boîte de 28, 30, 84, 90, 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

Boîte de 28, 30, 84, 90, 98 comprimés en flacon (PEHD) muni dun bouchon (PEBD) contenant un dessicant.

· 419 796-2 ou 34009 419 796 2 0 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 419 797-9 ou 34009 419 797 9 8 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 419 798-5 ou 34009 419 798 5 9 : 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 419 799-1 ou 34009 419 799 1 0 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 419 801-6 ou 34009 419 801 6 9 : 28 comprimés en flacon (PEHD) muni d'un bouchon (PEBD).

· 419 802-2 ou 34009 419 802 2 0 : 30 comprimés en flacon (PEHD) muni d'un bouchon (PEBD).

· 419 803-9 ou 34009 419 803 9 8 : 84 comprimés en flacon (PEHD) muni d'un bouchon (PEBD).

· 419 804-5 ou 34009 419 804 5 9 : 90 comprimés en flacon (PEHD) muni d'un bouchon (PEBD).

· 580 482-6 ou 34009 580 482 6 5 : 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).

· 580 483-2 ou 34009 580 483 2 6 : 98 comprimés en flacon (PEHD) muni d'un bouchon (PEBD).