RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 14/11/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SERECOR 300 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate d'hydroquinidine ......................................................................................................... 300,0 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires documentés, symptomatiques et invalidants, en l'absence confirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathie avérée. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG.

· Prévention des récidives des tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche.

· Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie active est en général de 1 gélule le matin, 1 gélule le soir à 12 heures d'intervalle.

En cas de contrôle incomplet de l'arythmie, 2 gélules le matin, 2 gélules le soir.

Cette posologie permet d'obtenir une libération régulière d'une quantité d'hydroquinidine efficace, sans surdosage, ni discontinuité d'action et sans entraîner de manifestations notables d'intolérance.

4.3. Contre-indications

Le chlorhydrate d’hydroquinidine NE DOIT JAMAIS ÊTRE UTILISÉ dans les situations suivantes :

· hypersensibilité à l’hydroquinidine ou à la quinidine (voir Rubrique 4.4),

· bloc auriculoventriculaire non appareillé,

· bloc de branche complet, autres troubles marqués de la conduction intraventriculaire,

· troubles de l’automatisme sinusal (maladie de l’oreillette) non appareillés,

· troubles du rythme de l’intoxication digitalique,

· torsades de pointe,

· QT long,

· insuffisance cardiaque,

· association avec les médicaments torsadogènes (sauf antiparasitaires, neuroleptiques et méthadone) :

o les antiarythmiques de classe Ia (quinidine, disopyramide),

o les antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),

o et autres médicaments tels que : arsénieux, cisapride, citalopram, escitalopram, diphémanil, dolasétron IV, dronédarone, érythromycine IV, lévofloxacine, méquitazine, mizolastine, moxifloxacine, prucalopride, spiramycine IV, toréminofène, vandétanib, vincamine IV (voir rubrique 4.5).

· en association aux bêta-bloquants utilisés dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales :

Hypersensibilité/idiosyncrasie :

L’éventualité d’accidents gravissimes en cas d’hypersensibilité (en particulier arrêt cardiocirculatoire inopiné) conduit à tester la sensibilité des patients avant la mise en route d’un traitement par l’hydroquinidine.

· une gélule test est administrée,

· si dans les premières heures après la première prise apparaissent une hypotension, une éruption cutanée, un épisode fébrile, une crise d’asthme, ou si l’intervalle QT s’allonge de 0,04 seconde ou plus ou si le QRS s’élargit de plus de 25 % ou qu’apparaissent des extrasystoles nombreuses et (ou) polymorphes : l’hypersensibilité est vraisemblable et le traitement doit être suspendu,

· par contre, si les modifications électrocardiographiques ne se produisent qu’après 48 heures (et en l’absence des autres signes décrits ci-dessus), il suffira de diminuer les doses,

· l’hydroquinidine pouvant entraîner des torsades de pointe, il est nécessaire de surveiller la kaliémie (l’hypokaliémie favorise ce trouble du rythme ventriculaire grave responsable de syncopes et de mort subite) et de suivre par des ECG réguliers, surtout en début de traitement, les modifications de la durée de l’intervalle QT,

· la survenue d’une fièvre inexpliquée doit conduire à la réalisation d’un bilan hépatique.

Le chlorhydrate d’hydroquinidine EST GÉNÉRALEMENT DÉCONSEILLÉ dans les situations suivantes :

· grossesse, allaitement,

· myasthénie,

· en association avec certains antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes (halofantrine, luméfantrine et pentamidine), certains neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, domperidone, dropéridol, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol), autres neuroleptiques (thioridazine, trifluoperazine), la méthadone, et le fingolimod (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

Précautions particulières d’emploi :

Effets pro-arythmiques

L’hydroquinidine, comme les autres agents anti-arythmiques, peut provoquer la survenue d’une forme plus sévère d’arythmie, augmenter la fréquence d’une arythmie préexistante ou aggraver la sévérité des symptômes. Une variation spontanée du trouble du rythme propre au patient peut se révéler difficile à distinguer d’une aggravation secondaire à l’administration du médicament. L’apparition d’extrasystoles ventriculaires plus nombreuses ou polymorphes doit faire interrompre le traitement.

Modifications électrocardiographiques

· l’hydroquinidine doit être administrée avec précaution chez les patients ayant des anomalies préexistantes de la conduction,

· la survenue sous traitement d’un bloc auriculo-ventriculaire, d’un bloc de branche complet permanent ou d’un bloc sino-auriculaire doit faire interrompre l’hydroquinidine,

· un élargissement de QRS supérieur à 25 % des valeurs de base amènera à réduire la posologie,

· un allongement de QT supérieur à 25 % des valeurs de base entraînera l’arrêt du médicament.

En cas de modification de la posologie de l’hydroquinidine ou des traitements associés pouvant affecter la conduction cardiaque, les patients, notamment ceux présentant des anomalies de la conduction, seront étroitement surveillés par électrocardiogramme.

Perturbations électrolytiques

L’hypokaliémie ou encore l’hypomagnésie peuvent entraîner les effets proarythmiques des anti-arythmiques de classe I et doivent donc être corrigées avant l’administration de chlorhydrate d’hydroquinidine.

Insuffisance rénale

La surveillance électrolytique doit être renforcée (l’hyperkaliémie majore les effets de l’hydroquinidine). En cas de besoin, la posologie sera adaptée en fonction des concentrations plasmatiques.

Porteurs de stimulateurs cardiaques

Prendre en compte la possibilité d’une élévation de seuil.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Médicaments antiarythmiques

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l’automatisme, de la conduction et de la contractilité cardiaques. L’association d’antiarythmiques de classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais s’avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l’ECG. L’association d’antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol…) est contre-indiquée. L’association d’antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf cas exceptionnel, en raison du risque accru d’effets indésirables cardiaques. L’association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de l’ECG.

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (cf. médicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (cf. médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments à l’origine de cet effet indésirable sont notamment les antiarythmiques de classe Ia et III, et certains neuroleptiques. D'autres molécules n’appartenant pas à ces classes sont également en cause.

Pour le dolasétron, l’érythromycine, la spiramycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées par cette interaction. L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale. Toutefois certains d’entre eux, en raison de leur caractère incontournable, font exception à la règle, en étant seulement déconseillés avec les autres torsadogènes. Il s’agit de la méthadone, des antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine, pentamidine) et des neuroleptiques.

Cependant, le citalopram et l’escitalopram ne suivent pas cet assouplissement, et sont contre-indiqués avec tous les torsadogènes.

Médicaments bradycardisants

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C’est le cas notamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêta-bloquants, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, des digitaliques, de la pilocarpine, des anticholinestérasiques…etc.

Associations contre-indiquées :

+ Médicaments torsadogènes (sauf antiparasitaires, neuroleptiques et méthadone) :

· les antiarythmiques de classe Ia (quinidine, disopyramide),

· les antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),

· et autres médicaments tels que : arsénieux, cisapride, citalopram, escitalopram, diphémanil, dolasétron IV, dronédarone, érythromycine IV, lévofloxacine, méquitazine, mizolastine, moxifloxacine, prucalopride, spiramycine IV, toréminofène, vandétanib, vincamine IV.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Bêta-bloquants utilisés dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol)

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs) avec risque de décompensation cardiaque.

Surveillance clinique et ECG.

Associations déconseillées :

+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes (halofantrine, luméfantrine, pentamidine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

+ Neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, domperidone, dropéridol, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol) :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Autres neuroleptiques : thioridazine, trifluoperazine.

+ Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Les bêta-bloquants sont d’autant plus à risque qu’ils empêchent les mécanismes de compensation adrénergique.

Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant la première dose.

+ Méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi :

+ Alcalinisants urinaires (acétazolamide, sodium (bicarbonate de trométamol)

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'hydroquinidine et risque de surdosage (diminution de l'excrétion rénale de l'hydroquinidine par alcalinisation des urines).

Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle des concentrations de l'hydroquinidine ; si besoin, adaptation de la posologie pendant le traitement alcalinisant et après son arrêt.

+ Bêtabloquants (sauf esmolol et sotalol)

Troubles de la contractilité, de l’automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

+ Bradycardisants

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Digoxine

Augmentation de la digoxinémie par diminution de la clairance rénale de la digoxine. De plus, troubles de l'automatisme (bradycardie excessive et troubles de la conduction auriculoventriculaire).

Surveillance clinique et ECG. En cas de réponse inattendue, contrôler la digoxinémie et adapter la posologie.

+ Itraconazole

Risque d'acouphènes et/ou de diminution de l'acuité auditive : cinchonisme lié à une diminution du métabolisme hépatique de l'antiarythmique par l'itraconazole.

Surveillance des concentrations plasmatiques de l'antiarythmique et diminution éventuelle de sa posologie si nécessaire.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatique (carbamazepine, fosphenytoine, phenobarbital, phenytoine, primidone)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'antiarythmique, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique, ECG et contrôle des concentrations plasmatiques ; si besoin, adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Hypokaliémiants

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Esmolol

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'antiarythmique (augmentation de son métabolisme hépatique).

Surveillance clinique, ECG et éventuellement de la concentration plasmatique de l'antiarythmique. Si besoin, adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt (risque de surdosage en antiarythmique).

+ Azithromycine, clarithromycine, roxithromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

+ Hydroxyzine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique pendant l’association.

Associations à prendre en compte :

+ Autres bradycardisants

Risque de bradycardie excessive (addition des effets).

+ Pilocarpine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données fiables de tératogenèse chez l’animal.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de l’hydroquinidine lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse.

En conséquence, l’utilisation de l’hydroquinidine est déconseillée pendant la grossesse.

Allaitement

En raison du passage dans le lait maternel et du profil d’effets secondaires, l’allaitement est à éviter en cas de traitement par l’hydroquinidine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Classification des effets indésirables selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

* Signes de cinchonisme : ces signes peuvent survenir isolément et sur un mode mineur aux posologies usuelles.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage s'observent pour des doses massives (égales ou supérieures à 4 g d'hydroquinidine base); ces symptômes sont les suivants: troubles digestifs, neurosensoriels (visuels, auditifs), respiratoires (apnée), agitation, hypotension.

Les signes électrocardiographiques vont d'un aspect de bloc de branche ou de bi-bloc, de QRS élargi à des troubles rythmiques ventriculaires majeurs: tachycardie ventriculaire, torsades de pointes, fibrillation ventriculaire.

Conduite d'urgence: hospitalisation en milieu spécialisé, lavage gastrique, entraînement électrosystolique, correction d'éventuels troubles hydro-électrolytiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTI-ARYTHMIQUE CLASSE IA, code ATC: C01BA.

L'hydroquinidine possède à un degré renforcé toutes les propriétés de la quinidine et le chlorhydrate améliore sa tolérance digestive.

L'hydroquinidine est le chef de file des antiarythmiques de classe I (sous classe Ia) dits «stabilisants de membrane».

Ces produits modifient la perméabilité membranaire aux ions Na⁺ et K⁺ et agissent ainsi sur la dépolarisation et la repolarisation des cellules myocardiques:

· diminution de l'automaticité (normale et anormale),

· diminution de la vitesse de conduction dans les oreillettes, le système de His-Purkinje et les ventricules (effet dromotrope négatif),

· diminution de l'excitabilité,

· l'hydroquinidine ralentit la repolarisation ce qui entraîne un allongement des périodes réfractaires effectives auriculaires, du système de His-Purkinje et ventriculaires,

· dépression de la contractilité (effet inotrope négatif),

· l'hydroquinidine possède des propriétés anticholinergiques pouvant entraîner une accélération de la conduction dans la jonction auriculo-ventriculaire,

· l'hydroquinidine est vasodilatatrice artérielle, ce qui, en l'absence de mécanismes compensateurs, peut entraîner une hypotension artérielle.
Les propriétés antiarythmiques de l'hydroquinidine s'exercent donc aux deux niveaux supraventriculaire et ventriculaire.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

SERECOR est une forme à libération prolongée d'hydroquinidine dans le tube digestif.

Après absorption intestinale, l'alcaloïde est lié à 80% aux protéines plasmatiques, puis se fixe rapidement et en grande concentration aux protéines tissulaires myocardiques du réticulum sarcoplasmique et des mitochondries.

L'excrétion de l'hydroquinidine se fait dans les urines sous forme de métabolites et d'hydroquinidine. Cette excrétion est ralentie en cas d'alcalinisation des urines et de réduction de la filtration glomérulaire.

La forme galénique de SERECOR permet d'obtenir des taux plasmatiques d'hydroquinidine constants et stables pendant une longue durée.

En effet, par comparaison à l'hydroquinidine simple, il n'existe pas de pic d'hydroquinidinémie élevée suivant la prise orale et la concentration plasmatique maximale se maintient plusieurs heures (la durée de concentration plasmatique supérieure à la moitié de la concentration maximale est de l'ordre de 13 à 14 heures, environ le double de celle obtenue avec l'hydroquinidine simple).

L'étude des concentrations plasmatiques en état d'équilibre (dès le 3e jour) démontre que la moyenne des concentrations a une valeur identique à celle trouvée à la 8e heure après une prise unique et que les variations des taux plasmatiques sont très faibles.

Le taux plasmatique d'hydroquinidine dosé par des méthodes spécifiques (type chromatographie liquide haute pression) ne doit pas dépasser 3 mg/l.

La demi-vie d'élimination plasmatique est de 7 à 9 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Saccharose, povidone, talc, sphères de sucre^*, copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (1: 1) (Eudragit L100).

^*Composition des sphères de sucre: mélange contenant 80% de saccharose et 20% d'amidon de maïs soit 92,7 mg de saccharose et 23,2 mg d'amidon de maïs par gélule.

Enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171), érythrosine (E127), indigotine (E132), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 20 ou 60 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

1-13, boulevard Romain Rolland

75014 Paris

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 324 007-0: 20 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 324 008-7: 60 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I. Prescription initiale réservée aux spécialistes en cardiologie. Renouvellement non restreint.