Epoétine alfa 40 000 UI/ml (336,0 microgrammes par ml), produite sur cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technique de lADN recombinant.
Une seringue préremplie de 0,5 ml contient 20 000 UI (168,0 microgrammes) dépoétine alfa.
Une seringue préremplie de 0,75 ml contient 30 000 UI (252,0 microgrammes) dépoétine alfa.
Une seringue préremplie de 1,0 ml contient 40 000 UI (336,0 microgrammes) dépoétine alfa.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, cest-à-dire quil est essentiellement « sans sodium ».
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
·chez les adultes et les enfants âgés de 1 à 18 ans hémodialysés et chez les patients adultes en dialyse péritonéale,
·chez les adultes insuffisants rénaux non encore dialysés pour le traitement de l'anémie sévère d'origine rénale accompagnée de symptômes cliniques chez les patients.
EPREX est indiqué chez les adultes traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, un lymphome malin ou un myélome multiple, et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple, état cardiovasculaire, anémie pré‑existante au début de la chimiothérapie) pour le traitement de l'anémie et la réduction des besoins transfusionnels.
EPREX est indiqué chez les adultes participant à un programme de transfusions autologues différées pour augmenter les dons de sang autologue. Le traitement doit être uniquement administré aux patients présentant une anémie modérée (concentration dhémoglobine comprise entre 10 et 13 g/dl [soit 6,2 - 8,1 mmol/l], sans carence martiale) sil nexiste pas ou peu de méthodes dépargne du sang lorsquune intervention chirurgicale majeure programmée nécessite de grandes quantités de sang (4 unités de sang ou plus chez les femmes et 5 unités de sang ou plus chez les hommes).
EPREX est indiqué chez les adultes, sans carence martiale, devant avoir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée, ayant un risque présumé important de complications transfusionnelles pour réduire l'exposition aux transfusions de sang homologue. L'utilisation devra être réservée aux patients ayant une anémie modérée (par exemple, concentration dhémoglobine comprise entre 10 et 13 g/dl) qui n'ont pas accès à un programme de transfusions autologues différées et chez lesquels on sattend à des pertes de sang modérées (900 à 1800 ml).
Toutes les autres causes danémie (carences en fer, folates ou vitamine B12, intoxication à laluminium, infection ou inflammation, pertes sanguines, hémolyse et fibrose médullaire quelle quen soit lorigine) doivent être évaluées et traitées avant dinstaurer un traitement par époétine alfa, et de décider daugmenter la posologie. Pour garantir une réponse optimale à lépoétine alfa, des réserves en fer suffisantes doivent être assurées et une supplémentation en fer doit être administrée si besoin (voir rubrique 4.4).
Traitement de lanémie symptomatique chez les patients adultes en insuffisance rénale chronique :
Les symptômes et conséquences de lanémie peuvent varier avec lâge, le sexe et les comorbidités ; une évaluation par le médecin de létat de santé et de lévolution clinique du patient est nécessaire.
Lintervalle recommandé pour la concentration dhémoglobine désirée est compris entre 10 g/dl et 12 g/dl (6,2 à 7,5 mmol/l). EPREX doit être administré afin daugmenter lhémoglobine à un taux ne dépassant pas 12 g/dl (7,5 mmol/l). Une augmentation du taux dhémoglobine supérieure à 2 g/dl (1,25 mmol/l) sur une période de quatre semaines doit être évitée. Si cela se produit, une adaptation appropriée de la dose doit être réalisée comme indiqué.
En raison de la variabilité intra-patient, des valeurs individuelles et occasionnelles du taux dhémoglobine au-dessus et au-dessous de lintervalle de concentrations dhémoglobine désiré peuvent être observées chez un même patient. La variabilité du taux dhémoglobine doit être prise en compte par ladaptation de la posologie en tenant compte de lintervalle de la concentration dhémoglobine allant de 10 g/dl (6,2 mmol/l) à 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Un taux dhémoglobine prolongé supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) doit être évité. Si le taux dhémoglobine augmente de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois, ou si le taux dhémoglobine prolongé dépasse 12 g/dl (7,5 mmol/l), réduire la dose dEPREX de 25 %. Si le taux dhémoglobine dépasse 13 g/dl (8,1 mmol/l), interrompre le traitement jusquà ce que le taux sabaisse en dessous de 12 g/dl (7,5 mmol/l) et reprendre le traitement par EPREX à une dose de 25 % inférieure à la dose précédente.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de sassurer que la dose dEPREX la plus faible soit utilisée pour obtenir un contrôle adéquat de lanémie et des symptômes de lanémie.
Le traitement par EPREX est divisé en deux phases : une phase correctrice et une phase dentretien.
Patients adultes en hémodialyse :
Chez les patients en hémodialyse, lorsque la voie intraveineuse est déjà disponible, ladministration par la voie intraveineuse est préférable.
·Phase correctrice
La posologie initiale est de 50 UI/kg 3 fois par semaine.
Si nécessaire, augmenter ou diminuer la dose de 25 UI/kg (3 fois par semaine) jusquà atteindre lintervalle de concentrations dhémoglobine désiré, compris entre 10 g/dl et 12 g/dl (6,2 mmol/l à 7,5 mmol/l) (ceci doit être réalisé par palier d'au moins 4 semaines).
·Phase d'entretien
La dose totale recommandée par semaine est comprise entre 75 UI/kg et 300 UI/kg.
Une adaptation appropriée de la dose devra être réalisée pour maintenir les valeurs de lhémoglobine dans lintervalle de concentrations désiré, compris entre 10 g/dl et 12 g/dl (6,2 à 7,5 mmol/l).
Les patients avec un taux d'hémoglobine à linstauration très bas (< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) peuvent avoir besoin de doses d'entretien plus élevées que les patients dont l'anémie à linstauration est moins sévère (> 8 g/dl ou > 5 mmol/l).
Patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés
Lorsque la voie intraveineuse nest pas encore disponible, EPREX peut être administré par voie sous-cutanée.
·Phase correctrice
La posologie initiale est de 50 UI/kg 3 fois par semaine, suivie si nécessaire d'une augmentation de dose de 25 UI/kg (3 fois par semaine) jusqu'à atteindre le but désiré (ceci doit être réalisé par palier d'au moins 4 semaines).
·Phase d'entretien
Lors de la phase dentretien, EPREX peut être administré 3 fois par semaine ou, dans le cas dune administration par voie sous-cutanée, une fois par semaine ou une fois toutes les deux semaines.
Une adaptation appropriée de la dose et de lintervalle dadministration devra être réalisée pour maintenir les valeurs de l'hémoglobine au taux désiré : hémoglobine entre 10 g/dl et 12 g/dl (6,2 à 7,5 mmol/l). Une prolongation de lintervalle dadministration peut nécessiter une augmentation de la dose.
La posologie maximale ne doit pas excéder 150 UI/kg 3 fois par semaine, 240 UI/kg (jusquà un maximum de 20 000 UI) une fois par semaine, ou 480 UI/kg (jusquà un maximum de 40 000 UI) une fois toutes les deux semaines.
Patients adultes en dialyse péritonéale
Lorsque la voie intraveineuse nest pas encore disponible, EPREX peut être administré par voie sous-cutanée.
·Phase correctrice
La posologie initiale est de 50 UI/kg 2 fois par semaine.
·Phase d'entretien
La dose dentretien recommandée est comprise entre 25 UI/kg et 50 UI/kg, 2 fois par semaine en 2 injections identiques.
Une adaptation appropriée de la dose devra être réalisée pour maintenir les valeurs de l'hémoglobine au taux désiré, entre 10 g/dl et 12 g/dl (6,2 à 7,5 mmol/l).
Traitement des patients adultes ayant une anémie induite par la chimiothérapie
Les symptômes et conséquences de lanémie peuvent varier avec lâge, le sexe et limpact global de la maladie; une évaluation par le médecin de létat de santé et de lévolution clinique du patient est nécessaire.
EPREX doit être administré aux patients ayant une anémie (par exemple, une concentration dhémoglobine ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)).
La dose initiale est de 150 UI/kg administrée par voie sous-cutanée 3 fois par semaine.
Alternativement, EPREX peut être administré par voie sous-cutanée à la dose initiale de 450 UI/kg une fois par semaine.
Une adaptation appropriée de la dose devra être réalisé pour maintenir les valeurs de l'hémoglobine dans lintervalle de concentrations désiré, compris entre 10 g/dl et 12 g/dl (6,2 à 7,5 mmol/l).
En raison de la variabilité intra-patient, des concentrations individuelles et occasionnelles du taux dhémoglobine au-dessus et au-dessous de lintervalle de concentrations dhémoglobine désiré peuvent être observées chez un même patient. La variabilité du taux dhémoglobine doit être prise en compte par ladaptation de la posologie en tenant compte de lintervalle de concentrations dhémoglobine désiré, compris entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) et 12 g/dl (7,5 mmol/l). Une concentration dhémoglobine prolongée supérieure à 12 g/dl (7,5 mmol/l) doit être évitée ; des recommandations sur ladaptation posologique appropriée lorsque les concentrations dhémoglobine dépassent 12 g/dl (7,5 mmol/l) sont décrites ci-dessous.
Si la concentration d'hémoglobine a augmenté d'au moins 1 g/dl (0,62 mmol/l), ou si le nombre de réticulocytes a augmenté dau moins 40 000 cellules/µl par rapport aux valeurs initiales après 4 semaines de traitement, la dose doit être maintenue à 150 UI/kg 3 fois par semaine ou 450 UI/kg 1 fois par semaine.
Si l'augmentation de la concentration d'hémoglobine est inférieure à 1 g/dl (inférieure à 0,62 mmol/l) et si le nombre de réticulocytes a augmenté de moins de 40 000 cellules/µl par rapport aux valeurs initiales, augmenter la dose à 300 UI/kg 3 fois par semaine. Si après 4 semaines supplémentaires de traitement à 300 UI/kg 3 fois par semaine, la concentration d'hémoglobine a augmenté dau moins 1 g/dl (au moins 0,62 mmol/l) ou le nombre de réticulocytes a augmenté dau moins 40 000 cellules/µl, la dose de 300 UI/kg 3 fois par semaine doit être maintenue.
Si la concentration d'hémoglobine a augmenté de moins de 1 g/dl (moins de 0,62 mmol/l) et le nombre de réticulocytes a augmenté de moins de 40 000 cellules/µl par rapport aux valeurs initiales, la réponse est improbable et le traitement doit être arrêté.
Adaptation de la posologie pour maintenir les concentrations dhémoglobine entre 10 g/dl et 12 g/dl
Si la concentration dhémoglobine augmente de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois, ou si la concentration dhémoglobine dépasse 12 g/dl (7,5 mmol/l), réduire la dose dEPREX denviron 25 % à 50%.
Si la concentration dhémoglobine dépasse 13 g/dl (8,1 mmol/l), interrompre le traitement jusquà ce que la concentration baisse en dessous de 12 g/dl (7,5 mmol/l) et reprendre le traitement par EPREX à une dose de 25 % inférieure à la dose précédente.
Le schéma posologique recommandé est décrit ci-après :
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de sassurer que la dose dAgent Stimulant lErythropoïèse (ASE) la plus faible soit utilisée pour obtenir un contrôle adéquat des symptômes de lanémie.
Le traitement par EPREX doit être poursuivi jusquà un mois après larrêt de la chimiothérapie.
Traitement des patients adultes en chirurgie participant à un programme de transfusions autologues différées
La posologie d'EPREX chez les patients ayant une anémie modérée (hématocrite entre 33 et 39 %) qui doivent donner au moins 4 unités de sang, est de 600 UI/kg par voie intraveineuse 2 fois par semaine pendant 3 semaines avant l'intervention. EPREX doit être administré après la fin de procédure du don de sang.
Traitement des patients adultes devant avoir une chirurgie orthopédique majeure programmée
La dose recommandée dEPREX est de 600 UI/kg administrée par voie sous-cutanée une fois par semaine pendant les 3 semaines (jour -21, -14, -7) précédant l'intervention chirurgicale et le jour de l'intervention.
Si pour des raisons médicales la période avant l'intervention doit être réduite à moins de 3 semaines, EPREX doit être administré par voie sous-cutanée à la dose de 300 UI/kg tous les jours, pendant 10 jours consécutifs avant l'intervention, le jour de l'intervention et pendant les 4 jours suivant l'intervention.
Si la concentration d'hémoglobine atteint 15 g/dl ou plus pendant la période pré-opératoire, l'administration d'EPREX doit être arrêtée et les doses ultérieures initialement prévues ne doivent pas être administrées.
Population pédiatrique
Traitement de lanémie symptomatique chez les patients insuffisants rénaux chroniques hémodialysés
Les symptômes et conséquences de lanémie peuvent varier avec lâge, le sexe et les co-morbidités ; une évaluation par le médecin de létat de santé et de lévolution clinique du patient est nécessaire.
Chez les enfants, lintervalle de concentrations dhémoglobine recommandé est compris entre 9,5 g/dl et 11 g/dl (5,9 et 6,8 mmol/l). EPREX doit être administré afin daugmenter lhémoglobine à un taux ne dépassant pas 11 g/dl (6,8 mmol/l). Une augmentation du taux dhémoglobine supérieure à 2 g/dl (1,25 mmol/l) sur une période de quatre semaines doit être évitée. Si cela se produit, une adaptation appropriée de la dose doit être réalisée comme indiqué.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de sassurer que la dose dEPREX la plus faible soit utilisée pour obtenir un contrôle adéquat de lanémie et des symptômes de lanémie.
Le traitement par EPREX est divisé en deux phases : une phase correctrice et une phase dentretien.
Chez les enfants hémodialysés, lorsque la voie intraveineuse est déjà disponible, ladministration par la voie intraveineuse est préférable.
·Phase correctrice
La posologie initiale est de 50 UI/kg 3 fois par semaine par voie intraveineuse.
Si nécessaire, augmenter ou diminuer la dose de 25 UI/kg (3 fois par semaine) jusqu'à atteindre lintervalle de concentrations dhémoglobine désiré, compris entre 9,5 g/dl et 11 g/dl (5,9 à 6,8 mmol/l) (ceci doit être réalisé par palier dau moins 4 semaines).
·Phase d'entretien
Une adaptation appropriée de la dose devra être réalisée afin de maintenir un taux dhémoglobine dans lintervalle de concentrations désiré, compris entre 9,5 g/dl et 11 g/dl (5,9 et 6,8 mmol/l).
Généralement les enfants de moins de 30 kg nécessitent des doses dentretien plus importantes que ceux de plus de 30 kg et que les adultes.
Les enfants avec un taux d'hémoglobine à linstauration très bas (< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) peuvent avoir besoin de doses d'e ntretien plus importantes que ceux dont le taux d'hémoglobine à linstauration est plus élevé (>6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l).
Traitement des enfants ayant une anémie induite par la chimiothérapie
La sécurité et lefficacité dEPREX chez les enfants recevant une chimiothérapie nont pas encore été établies.
Traitement des enfants en chirurgie participant à un programme de transfusions autologues différées
La sécurité et lefficacité dEPREX chez les enfants nont pas encore été établies. Aucune donnée nest disponible.
Traitement des enfants devant avoir une chirurgie orthopédique majeure programmée
La sécurité et lefficacité dEPREX chez les enfants nont pas encore été établies. Aucune donnée nest disponible.
Mode dadministration
Précautions à prendre avant la manipulation et ladministration du médicament :
Avant utilisation, laisser reposer la seringue dEPREX jusquà ce quelle atteigne la température ambiante. Ceci prend habituellement 15 à 30 minutes.
Traitement de lanémie symptomatique chez les patients adultes insuffisants rénaux chroniques
Chez les patients en insuffisance rénale chronique dont laccès à la voie intraveineuse est déjà disponible (patients hémodialysés), ladministration dEPREX par voie intraveineuse est préférable.
Lorsque laccès à la voie intraveineuse nest pas encore disponible (patients non encore dialysés et patients en dialyse péritonéale), EPREX peut être administré par injection sous-cutanée.
Traitement des patients adultes ayant une anémie induite par la chimiothérapie
EPREX doit être administré par injection sous-cutanée.
Traitement des patients adultes en chirurgie participant à un programme de transfusions autologues différées
EPREX doit être administré par voie intraveineuse.
Traitement des patients adultes devant avoir une chirurgie orthopédique majeure programmée
EPREX doit être administré par injection sous-cutanée.
Traitement de lanémie symptomatique chez les enfants insuffisants rénaux chroniques hémodialysés
Chez les enfants en insuffisance rénale chronique dont laccès à la voie intraveineuse est déjà disponible (patients hémodialysés), ladministration dEPREX par voie intraveineuse est préférable.
Administration intraveineuse
Administrer en une à cinq minutes au moins, selon la dose totale. Chez les patients en hémodialyse, une injection en bolus peut être réalisée pendant la séance de dialyse dans le site d'injection approprié situé au niveau du retour veineux de la ligne de dialyse. Autrement, linjection peut être faite à la fin de la séance de dialyse dans l'aiguille à fistule, en la faisant suivre d'un rinçage par 10 ml de solution saline isotonique afin d'assurer le bon passage du produit dans la circulation (voir rubrique Posologie, Patients adultes en hémodialyse).
Une administration plus lente est préférable chez les patients qui auraient présenté des symptômes pseudo‑grippaux (voir rubrique 4.8).
Ne pas administrer EPREX en perfusion intraveineuse, ni en mélange avec d'autres solutions de médicaments.
Administration sous-cutanée
Un volume maximal de 1 ml par site d'injection ne doit généralement pas être dépassé. En cas de volume plus important, utiliser plus d'un site pour l'injection.
Les injections se font au niveau des membres ou de la paroi abdominale antérieure.
Dans le cas où le médecin décide que le patient ou le personnel soignant peut administrer EPREX par voie sous-cutanée de manière sûre et efficace, des instructions pour un bon dosage et une bonne administration doivent être fournies.
Comme avec les autres médicaments injectables, assurez-vous de labsence de particules dans la solution ou dun changement de couleur.
·Les patients ayant développé une érythroblastopénie à la suite d'un traitement par une érythropoiétine ne doivent pas être traités par EPREX ou par toute autre érythropoiétine (voir rubrique 4.4 Erythroblastopénie).
·Hypertension non contrôlée.
·Toutes les contre-indications associées à un programme de transfusions autologues différées doivent être respectées chez les patients qui reçoivent EPREX au cours d'un tel programme.
·L'utilisation d'EPREX, chez les patients devant avoir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée et ne participant pas à un programme de transfusions autologues différées, est contre‑indiquée chez les patients présentant une pathologie vasculaire sévère coronarienne, des artères périphériques, carotidienne, ou cérébrales, y compris chez les patients présentant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral.
·Les patients en chirurgie qui, quelle qu'en soit la raison, ne peuvent pas recevoir une prophylaxie antithrombotique appropriée.
Chez tous les patients traités par époétine alfa, la pression artérielle doit être suivie étroitement et contrôlée de façon appropriée. Epoétine alfa doit être utilisée avec précaution en présence d'une hypertension non ou insuffisamment traitée ou difficilement contrôlable. Il peut être nécessaire dinstaurer ou d'augmenter le traitement anti‑hypertenseur. Si la pression artérielle ne peut être contrôlée, le traitement par époétine alfa doit être interrompu.
Des crises hypertensives avec encéphalopathie et convulsions, nécessitant l'attention immédiate d'un médecin et la prise en charge en soins intensifs, sont également survenues pendant le traitement par époétine alfa chez des patients dont la pression artérielle était précédemment normale ou basse. Une attention particulière devra être accordée aux céphalées violentes pseudo-migraineuses dapparition brutale, comme un possible signal d'alarme (voir rubrique 4.8).
Lépoétine alfa doit être utilisée avec précaution chez les patients épileptiques, ayant des antécédents de convulsions, ou ayant des pathologies associées à une prédisposition aux convulsions, comme les infections du SNC et les métastases cérébrales.
Lépoétine alfa doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique chronique. La sécurité de lépoétine alfa na pas été établie chez les patients ayant un dysfonctionnement hépatique.
Une augmentation de lincidence des événements vasculaires thrombotiques (EVT) a été observée chez les patients recevant des ASE (voir rubrique 4.8). Ces événements incluent les thromboses veineuses ou artérielles et les embolies (dont certaines avec une issue fatale), tels que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose rétinienne et infarctus du myocarde. En outre, des accidents vasculaires cérébraux (incluant infarctus cérébral, hémorragie cérébrale et accidents ischémiques transitoires) ont été rapportés.
Le risque rapporté dEVT doit être soigneusement évalué au regard du bénéfice du traitement par époétine alfa, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risque préexistants dEVT, incluant obésité et antécédents dEVT (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, et accident vasculaire cérébral).
Chez tous les patients, les taux dhémoglobine doivent être étroitement surveillés en raison du risque potentiel augmenté dévènements thrombo-emboliques et dévolutions fatales lorsque les patients sont traités à des taux dhémoglobine supérieurs à lintervalle de concentration correspondant à lindication utilisée.
Lors d'un traitement par époétine alfa, une augmentation modérée et dose-dépendante de la numération plaquettaire, dans les limites de la normale, peut être observée. Celle-ci régresse avec la poursuite du traitement. De plus, des cas de thrombocytémie supérieurs au taux normal ont été rapportés. Il est conseillé de surveiller la numération plaquettaire à intervalles réguliers pendant les 8 premières semaines de traitement.
Toutes les autres causes d'anémie (carences en fer, folates ou vitamine B12, intoxication à laluminium, infection ou inflammation, pertes sanguines, hémolyse et fibrose médullaire quelle quen soit lorigine) doivent être évaluées et traitées avant d'instaurer le traitement par époétine alfa et de décider daugmenter la posologie. Dans la plupart des cas, les taux de ferritine sérique chutent parallèlement à l'augmentation de l'hématocrite. Pour garantir une réponse optimale à lépoétine alfa, des réserves en fer suffisantes doivent être assurées et une supplémentation en fer doit être administrée si besoin (voir rubrique 4.2) :
·Pour les patients ayant une insuffisance rénale chronique, une supplémentation en fer (dose de fer élément par voie orale comprise entre 200 et 300 mg/jour chez les adultes, et entre 100 et 200 mg/jour chez les enfants) est recommandée si les taux de ferritine sérique sont inférieurs à 100 ng/ml.
·Pour les patients atteints dun cancer, une supplémentation en fer (dose de fer élément par voie orale comprise entre 200 et 300 mg/jour) est recommandée si le coefficient de saturation de transferrine est inférieur à 20 %.
·Pour les patients participant à un programme de transfusions autologues différées, une supplémentation en fer (dose de fer élément de 200 mg/jour par voie orale) doit être administrée plusieurs semaines en amont de linstauration du prélèvement autologue afin de constituer des réserves en fer élevées avant dinstaurer le traitement par époétine alfa, et pendant toute la durée du traitement par époétine alfa.
·Pour les patients devant avoir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée, une supplémentation en fer (dose de fer élément de 200 mg/jour par voie orale) devra être administrée pendant toute la durée du traitement par époétine alfa. Si possible, la supplémentation en fer doit être instaurée avant de commencer le traitement par époétine alfa pour constituer des réserves en fer suffisantes.
Lapparition ou laggravation dune porphyrie a été très rarement observée chez les patients traités par époétine alfa. Lépoétine alfa doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints de porphyrie.
Afin daméliorer la traçabilité des ASE, le nom commercial de lASE administré doit être clairement enregistré (ou spécifié) dans le dossier du patient.
Les patients ne peuvent voir leur traitement modifié dun ASE à un autre que sous une surveillance adaptée.
Erythroblastopénies
Des érythroblastopénies avec anticorps ont été rapportées après plusieurs mois ou années de traitement par époétine par voie sous-cutanée, principalement chez des patients en insuffisance rénale chronique. Des cas ont également été rapportés chez des patients atteints dhépatite C et traités par interféron et ribavirine lors de lutilisation concomitante dASE. Lépoétine alfa nest pas approuvée dans la prise en charge de lanémie associée à une hépatite C.
Chez les patients présentant une perte soudaine defficacité définie par une baisse de lhémoglobine (de 1 à 2 g/dl par mois) avec une augmentation des besoins transfusionnels, une numération des réticulocytes doit être réalisée et les causes habituelles de non réponse (carences en fer, folates ou vitamine B12, intoxication à laluminium, infection ou inflammation, pertes sanguines, hémolyse et fibrose médullaire quelle quen soit lorigine) doivent être recherchées.
Une diminution paradoxale du taux dhémoglobine et le développement dune anémie sévère associée à un faible taux de réticulocytes imposent larrêt immédiat du traitement par lépoétine alfa et une recherche des anticorps anti-érythropoïétine. Une ponction médullaire doit aussi être envisagée pour confirmer le diagnostic dérythroblastopénie.
Aucun traitement par un autre ASE ne devra être débuté en raison du risque de réaction croisée.
Traitement de lanémie symptomatique chez ladulte et lenfant en insuffisance rénale chronique:
Chez les patients en insuffisance rénale chronique traités par époétine alfa, les taux d'hémoglobine doivent être régulièrement mesurés jusqu'à ce qu'un taux stable soit atteint, puis périodiquement ensuite.
Chez les patients insuffisants rénaux chroniques, le taux d'hémoglobine doit augmenter d'environ 1 g/dl (0,62 mmol/l) par mois et ne pas dépasser 2 g/dl/mois (1,25 mmol/l) afin de minimiser les risques d'hypertension.
Chez les patients en insuffisance rénale chronique, la concentration dhémoglobine dentretien ne doit pas dépasser la limite supérieure de lintervalle des concentrations dhémoglobine telle que recommandée dans la rubrique 4.2. Dans les études cliniques, un risque augmenté de décès et dévènements cardiovasculaires graves a été observé lorsque les ASE étaient administrés afin dobtenir un taux dhémoglobine supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Les études cliniques contrôlées nont pas montré de bénéfices significatifs attribuables à ladministration dépoétines lorsque la concentration dhémoglobine est augmentée au-delà du taux nécessaire pour contrôler les symptômes de lanémie et pour éviter une transfusion sanguine.
Les patients en insuffisance rénale chronique traités par époétine alfa par voie sous-cutanée devront être suivis régulièrement afin de rechercher une perte defficacité, définie par labsence de réponse ou une diminution de la réponse au traitement par époétine alfa chez des patients antérieurement répondeurs à ce traitement. Cette perte defficacité est caractérisée par une diminution constante de lhémoglobine malgré laugmentation des doses dépoétine alfa (voir rubrique 4.8).
Certains patients ayant un intervalle dadministration dépoétine alfa plus long (supérieur à une semaine) peuvent ne pas maintenir un taux dhémoglobine approprié (voir rubrique 5.1) et peuvent nécessiter une augmentation de la dose dépoétine alfa. Les taux dhémoglobine doivent être surveillés régulièrement.
Des thromboses de la fistule artério-veineuse sont survenues chez les patients hémodialysés, particulièrement chez ceux ayant une tendance à l'hypotension ou présentant des complications au niveau de leur fistule (par exemple sténoses, anévrysmes, etc.). Une révision précoce de la fistule artério-veineuse et une prophylaxie anti-thrombotique par administration dacide acétylsalicylique, par exemple, sont recommandées chez ces patients.
Une hyperkaliémie a été observée dans des cas isolés, bien que le lien de causalité nait pas été établi. L'ionogramme sanguin doit être surveillé chez les patients insuffisants rénaux chroniques. En cas d'hyperkaliémie ou d'augmentation de la kaliémie, l'arrêt d'époétine alfa jusqu'à correction du taux sérique de potassium peut être envisagé en plus du traitement approprié de lhyperkaliémie.
Lors d'un traitement par époétine alfa, l'augmentation de l'hématocrite rend souvent nécessaire d'augmenter les doses d'héparine pendant l'hémodialyse. Lobstruction du système de dialyse peut survenir si l'héparinisation n'est pas optimale.
D'après les données disponibles à ce jour, la correction de l'anémie par époétine alfa chez les patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés n'accélère pas l'évolution de l'insuffisance rénale.
Traitement des patients ayant une anémie induite par la chimiothérapie :
Chez les patients atteints dun cancer traités par époétine alfa, les taux d'hémoglobine doivent être régulièrement mesurés jusqu'à ce qu'un taux stable soit atteint, puis périodiquement ensuite.
Les époétines sont des facteurs de croissance qui stimulent essentiellement la production de globules rouges. Des récepteurs à lérythropoïétine peuvent être présents à la surface de diverses cellules malignes. Comme pour tout facteur de croissance, la possibilité que les époïétines puissent stimuler la croissance des tumeurs ne peut pas être exclue. Dans plusieurs études contrôlées, les époétines nont pas montré damélioration de la survie globale ou de diminution du risque de progression tumorale chez les patients présentant une anémie associée à un cancer.
Dans des études cliniques contrôlées, lutilisation dépoétine alfa et dautres ASE a montré :
·une diminution du contrôle loco-régional chez des patients atteints dun cancer de la tête et du cou avancé recevant une radiothérapie lorsque ladministration visait un taux dhémoglobine supérieur à 14 g/dl (8,7 mmol/l),
·un raccourcissement de la survie globale et une augmentation du nombre de décès attribués à la progression de la maladie à 4 mois chez des patients atteints dun cancer du sein métastatique recevant une chimiothérapie lorsque ladministration visait un taux dhémoglobine de 12 à 14 g/dl (7,5 à 8,7 mmol/l),
·une augmentation du risque de décès lorsque ladministration visait un taux dhémoglobine de 12 g/dl (7,5 mmol/l) chez des patients ayant une maladie maligne active ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie. Les ASE ne sont pas indiqués pour une utilisation dans cette population de patients.
Au vu des informations ci-dessus, dans certaines situations cliniques, la transfusion sanguine devrait être le traitement privilégié de lanémie des patients atteints de cancer. La décision dadministrer une érythropoïétine recombinante doit être déterminée sur une évaluation du bénéfice/risque prenant en compte lavis du patient dans son contexte clinique spécifique. Les facteurs à considérer dans cette évaluation doivent inclure le type de tumeur et son stade, le degré de lanémie, lespérance de vie, lenvironnement dans lequel le patient est traité et la préférence du patient (voir rubrique 5.1).
Lorsque l'on évalue le caractère approprié d'un traitement par époétine alfa chez les patients atteints dun cancer recevant une chimiothérapie (patient à risque d'être transfusé), il faut tenir compte du fait que l'apparition des globules rouges suit l'administration de lASE avec un délai de 2 à 3 semaines.
Patients adultes en chirurgie participant à un programme de transfusions autologues différées
Toutes les mises en garde et précautions particulières d'emploi associées à un programme de transfusions autologues différées doivent être respectées, en particulier le remplacement en routine du volume prélevé.
Patients devant avoir une chirurgie orthopédique majeure programmée
Les bonnes pratiques de gestion du sang doivent toujours être appliquées dans le cadre péri-opératoire. Les patients devant bénéficier d'une chirurgie orthopédique majeure programmée, doivent recevoir une prophylaxie antithrombotique appropriée, dans la mesure où des événements thrombotiques et vasculaires peuvent survenir chez ces patients, particulièrement chez ceux ayant une pathologie cardio-vasculaire sous-jacente. De plus, des précautions particulières doivent être prises chez les patients à risque de développer des thromboses veineuses profondes. Enfin, chez les patients ayant un taux initial d'hémoglobine supérieur à 13 g/dl, la possibilité que le traitement par époétine alfa soit associé à un risque accru d'événements thrombotiques/vasculaires post-opératoires, ne peut être exclue. En conséquence, l'époétine alfa ne doit pas être utilisée chez les patients qui ont un taux d'hémoglobine initial supérieur à 13 g/dl.
Etant donné que la ciclosporine se lie aux érythrocytes, une interaction demeure possible. Si l'époétine alfa est administrée en association avec la ciclosporine, les taux sanguins de ciclosporine doivent être surveillés et la dose de ciclosporine ajustée en fonction de l'augmentation de l'hématocrite.
Il n'existe pas de données indiquant une interaction entre lépoétine alfa et le G-CSF ou le GM-CSF en ce qui concerne la différentiation ou la prolifération hématologique des échantillons de biopsies tumorales in vitro.
Chez les patientes adultes ayant un cancer du sein métastatique, la co-administration par voie sous-cutanée de 40 000 UI/ml dépoétine alfa et de 6 mg/kg de trastuzumab na pas eu deffet sur la pharmacocinétique du trastuzumab.
Il n'existe aucune étude spécifique et contrôlée chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
En conséquence, l'époétine alfa ne doit être utilisée en cas de grossesse que si le bénéfice escompté justifie le risque potentiel pour le ftus.
L'utilisation d'époétine alfa n'est pas recommandée chez les patientes enceintes participant à un programme de transfusions autologues différées avant une chirurgie.
Allaitement
Il na pas été établi si lépoétine alfa exogène est excrétée dans le lait humain. Lépoétine alfa doit être utilisée avec précaution chez la femme qui allaite. La décision de continuer/interrompre lallaitement ou de continuer/interrompre le traitement par époétine alfa doit être prise en prenant en compte le bénéfice de lallaitement pour lenfant au regard du bénéfice du traitement par époétine alfa pour la mère.
L'utilisation d'époétine alfa n'est pas recommandée chez les patientes allaitant participant à un programme de transfusions autologues différées avant une chirurgie.
Fertilité
Il nexiste aucune étude évaluant leffet potentiel de lépoétine alfa sur la fertilité masculine ou féminine.
L'effet indésirable le plus fréquent lors du traitement par époétine alfa est une augmentation dose‑dépendante de la pression artérielle ou une aggravation d'une hypertension pré‑existante. Une surveillance de la pression artérielle doit être réalisée, en particulier en début de traitement (voir rubrique 4.4).
Les effets indésirables survenant le plus fréquemment lors des études cliniques conduites avec lépoétine alfa sont diarrhées, nausées, vomissements, pyrexie et céphalée. Un syndrome grippal peut survenir, en particulier en début de traitement.
Une congestion des voies respiratoires, incluant des évènements de congestion des voies respiratoires supérieures, des congestions nasales et des rhinopharyngites, ont été rapportés lors détudes chez des patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés traités avec un intervalle dadministration prolongé.
Une augmentation de lincidence des événements vasculaires thrombotiques (EVT) a été observée chez les patients recevant des ASE (voir rubrique 4.4).
Liste tabulée des effets indésirables
Sur un total de 3 262 sujets ayant participé à 23 études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo ou un traitement de référence, le profil global de sécurité demploi dEPREX a été évalué chez 1 992 sujets anémiques. Etaient inclus 228 sujets atteints dIRC traités par époétine alfa dans 4 études conduites dans linsuffisance rénale chronique (2 études en prédialyse [N = 131 sujets IRC exposés] et 2 études en dialyse [N = 97 sujets IRC exposés]) ; 1 404 sujets atteints dun cancer exposés dans 16 études conduites dans lanémie chimio-induite, 147 sujets exposés dans 2 études relatives au programme de transfusions autologues différées et 213 sujets exposés dans 1 étude en période péri-opératoire. Les effets indésirables rapportés chez ≥ 1 % des sujets traités par époétine alfa dans ces études sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Classes de systèmes d'organes
Fréquence
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique
Erythroblastopénie induite par un anticorps anti-érythropoïétine1, 4
Thrombocytémie1
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hyperkaliémie2
Affection du système immunitaire
Réaction anaphylactique4
Hypersensibilité4
Affections du système nerveux
Céphalée
Convulsions
Affections vasculaires
Thromboses veineuses et artérielles3
Hypertension
Crise hypertensive4
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Pyrexie
Frissons, Syndrome grippal, Réaction au site dinjection, dème périphérique
Traitement inefficace4
1 Identifié après la commercialisation et catégorie de fréquence estimée à partir des taux de notification spontanée
2 Fréquent en dialyse
3 Inclut les événements artériels et veineux, dissue fatale et non fatale, tels que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose rétinienne, thrombose artérielle (y compris infarctus du myocarde), accidents vasculaires cérébraux (y compris infarctus cérébral et hémorragie cérébrale), accidents ischémiques transitoires, et thrombose d'une dérivation artério-veineuse (y compris la fistule de dialyse) et thrombose au niveau danévrismes de dérivations artérioveineuses
4 Présenté dans la sous-rubrique ci-dessous et/ou dans la rubrique 4.4.
Descriptions deffets indésirables particuliers
Des réactions d'hypersensibilité, incluant des cas de rash (y compris urticaire), de réactions anaphylactiques et ddème angioneurotique ont été rapportées (voir rubrique 4.4).
Des crises hypertensives avec encéphalopathie et convulsions, nécessitant l'attention immédiate d'un médecin et la prise en charge en soins intensifs, sont également survenues pendant le traitement par époétine alfa chez des patients dont la pression artérielle était préalablement normale ou basse. Une attention particulière devra être accordée aux céphalées violentes pseudo-migraineuses dapparition brutale comme un possible signal d'alarme (voir rubrique 4.4).
Des cas dérythroblastopénies avec anticorps ont été rapportés très rarement chez moins dun cas pour 10 000 patients-années après des mois ou années de traitement par EPREX (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique en insuffisance rénale chronique et hémodialysée
Lexposition chez les enfants insuffisants rénaux chroniques hémodialysés, dans les essais cliniques et après la commercialisation, est limitée. Aucun effet indésirable spécifique de la population pédiatrique non mentionné dans le tableau ci-dessus, ou non cohérent avec la pathologie sous-jacente na été rapporté dans cette population.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet:www.ansm.sante.fr.
La marge thérapeutique d'époétine alfa est très large. Un surdosage d'époétine alfa peut entraîner une exacerbation des effets pharmacologiques de l'hormone. Une saignée peut être pratiquée si un taux excessif d'hémoglobine est atteint. Tout autre traitement médical nécessaire doit être mis en place.
Lérythropoïétine (EPO) est une hormone glycoprotéique produite principalement par le rein en réponse à une hypoxie et constitue le facteur clé de la régulation de la production dérythrocytes. LEPO est impliquée dans toutes les phases de lérythropoïèse, et exerce son principal effet au niveau des précurseurs érythroïdes. Après sêtre fixée sur ses récepteurs à la surface des cellules, lEPO active les voies de transduction du signal qui interfèrent avec lapoptose et stimule la prolifération des cellules érythroïdes. LEPO recombinante humaine (époétine alfa), synthétisée par des cellules ovariennes de hamster chinois, a une séquence de 165 acides aminés identique à celle de lEPO urinaire humaine ; les analyses fonctionnelles ne permettent pas de distinction entre les deux. Le poids moléculaire apparent de lérythropoïétine est de 32 000 à 40 000 daltons.
Lérythropoïétine est un facteur de croissance qui stimule principalement la production de globules rouges. Les récepteurs de lérythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules malignes.
Effets pharmacodynamiques
Volontaires sains
Après ladministration de doses uniques (doses de 20 000 à 160 000 UI par voie sous-cutanée) dépoétine alfa, une réponse dose-dépendante a été observée sur les marqueurs pharmacodynamiques étudiés, incluant les réticulocytes, les érythrocytes et lhémoglobine. Un profil défini de concentrations en fonction du temps, avec un pic et un retour aux valeurs initiales, a été observé pour les modifications des réticulocytes exprimées en pourcentage. Un profil moins défini a été observé pour les érythrocytes et lhémoglobine. De façon générale, tous les marqueurs pharmacodynamiques ont augmenté de manière linéaire avec la dose, la réponse maximale étant obtenue aux doses les plus élevées.
Dautres études pharmacodynamiques ont comparé la posologie de 40 000 UI une fois par semaine versus 150 UI/kg 3 fois par semaine. Malgré des différences dans les profils de concentrations en fonction du temps, la réponse pharmacodynamique (mesurée par les modifications en pourcentage des réticulocytes, de lhémoglobine et du nombre total dérythrocytes) a été similaire entre ces schémas de traitement. Dautres études ont comparé la posologie de 40 000 UI dépoétine alfa une fois par semaine à des doses comprises entre 80 000 et 120 000 UI une fois toutes les deux semaines par voie sous-cutanée. Globalement, daprès les résultats de ces études pharmacodynamiques conduites chez des sujets sains, le schéma posologique à 40 000 UI une fois par semaine semble plus efficace sur la production dérythrocytes que le schéma à une fois toutes les deux semaines, malgré une similitude observée entre ces deux schémas sur la production de réticulocytes.
Insuffisance rénale chronique
Lépoétine alfa a montré stimuler lérythropoïèse chez les patients IRC anémiques, incluant les patients en pré-dialyse et les patients dialysés. Le premier signe de réponse à lépoétine alfa est une augmentation de la numération des réticulocytes dans les 10 jours, suivie dune augmentation de la numération érythrocytaire, de lhémoglobine et de lhématocrite, généralement dans les 2 à 6 semaines. La réponse de lhémoglobine varie selon les patients et peut être influencée par les réserves en fer et la présence de pathologies médicales concomitantes.
Anémie induite par la chimiothérapie
Lépoétine alfa administrée 3 fois par semaine ou une fois par semaine a montré augmenter lhémoglobine et diminuer les besoins transfusionnels après le premier mois de traitement chez les patients anémiques atteints dun cancer et recevant une chimiothérapie.
Dans une étude comparant le schéma posologique de 150 UI/kg, 3 fois par semaine à celui de 40 000 UI une fois par semaine chez des sujets sains et des sujets anémiques atteints dun cancer, les profils temporels des modifications en pourcentage des réticulocytes, de lhémoglobine et du nombre total dérythrocytes ont été similaires entre les deux schémas posologiques, aussi bien chez les sujets sains que chez les sujets anémiques atteints dun cancer. Les ASC des différents paramètres pharmacodynamiques étaient similaires entre le schéma posologique de 150 UI/kg, 3 fois par semaine et celui de 40 000 UI, une fois par semaine chez les sujets sains ainsi que chez les sujets anémiques atteints dun cancer.
Patients adultes en chirurgie participant à un programme de transfusions autologues différées
Lépoétine alfa a montré stimuler la production dérythrocytes pour augmenter les dons de sang autologue, et limiter la diminution de lhémoglobine chez les patients adultes devant avoir une intervention chirurgicale majeure programmée pour lesquels il nest pas attendu que les prélèvements autologues couvrent complètement leurs besoins transfusionnels péri-opératoires. Les effets les plus importants sont observés chez les patients ayant un taux dhémoglobine bas (≤ 13 g/dl).
Traitement des patients adultes devant avoir une chirurgie orthopédique majeure programmée
Chez les patients devant avoir d'une chirurgie orthopédique majeure programmée et ayant un taux d'hémoglobine avant traitement > 10 et ≤ 13 g/dl, lépoétine alfa a montré diminuer le risque de transfusions homologues et accélérer la récupération érythroïde (augmentation des taux dhémoglobine, dhématocrite et du nombre de réticulocytes).
Efficacité et sécurité clinique
Insuffisance rénale chronique
Lépoétine alfa a été étudiée dans des essais cliniques chez des patients adultes IRC anémiques, incluant des patients hémodialysés et des patients en pré-dialyse, pour traiter lanémie et maintenir lhématocrite dans lintervalle de concentration cible allant de 30 à 36 %.
Dans les essais cliniques conduits avec des doses initiales allant de 50 à 150 UI/kg, trois fois par semaine, environ 95 % de lensemble des patients ont répondu par une augmentation cliniquement significative de lhématocrite. Après environ deux mois de traitement, quasiment tous les patients étaient indépendants des transfusions. Une fois le taux cible dhématocrite atteint, la dose dentretien a été individualisée pour chaque patient.
Dans les trois plus grands essais cliniques conduits chez les patients adultes dialysés, la dose dentretien médiane nécessaire pour maintenir le taux dhématocrite entre 30 et 36 % était denviron 75 UI/kg administrée 3 fois par semaine.
Dans une étude multicentrique, contrôlée versus placebo, en double aveugle, évaluant la qualité de vie de patients IRC hémodialysés, une amélioration cliniquement et statistiquement significative de létat fatigue, des symptômes physiques, des relations sociales et de la dépression (Kidney Disease Questionnaire) a été mise en évidence après 6 mois de traitement chez les patients traités par époétine alfa comparée aux patients sous placebo. Les patients du bras traité par époétine alfa ont également été recrutés dans une étude dextension en ouvert qui a montré un maintien de lamélioration de leur qualité de vie pendant 12 mois supplémentaires.
Patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés
Dans les essais cliniques conduits chez des patients IRC non dialysés traités par époétine alfa, la durée moyenne du traitement était presque de cinq mois. Ces patients ont répondu au traitement par époétine alfa dune manière similaire à celle observée chez les patients dialysés. Les patients IRC non dialysés ont présenté une augmentation dose-dépendante et prolongée de lhématocrite lorsque lépoétine alfa était administrée soit par voie intraveineuse soit par voie sous-cutanée. Des taux similaires daugmentation de lhématocrite ont été observés quelle que soit la voie dadministration de lépoétine alfa. En outre, ladministration de doses dépoétine alfa comprises entre 75 et 150 UI/kg par semaine ont montré maintenir le taux dhématocrite entre 36 et 38 % pendant une période allant jusquà six mois.
Dans deux études au cours desquelles EPREX était administré avec un intervalle prolongé (3 fois par semaine, une fois par semaine, une fois toutes les deux semaines et une fois toutes les 4 semaines), certains patients traités avec des intervalles dadministration prolongés nont pas maintenu un taux dhémoglobine approprié et ont atteint le taux limite dhémoglobine défini dans le protocole comme critère de sortie détude (0% dans le groupe une fois par semaine, 3,7% dans le groupe une fois toutes les 2 semaines et 3,3% dans le groupe une fois toutes les 4 semaines).
Une étude prospective randomisée (CHOIR) a été conduite chez 1 432 patients anémiques en insuffisance rénale chronique qui nétaient pas dialysés. Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par époétine alfa ciblant un taux dhémoglobine dentretien de 13,5 g/dl (supérieur à la concentration dhémoglobine recommandée) ou de 11,3 g/dl. Un événement cardiovasculaire majeur (décès, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive) est survenu chez 125 (18 %) des 715 patients du bras correspondant à lhémoglobine élevée, comparativement à 97 (14 %) des 717 patients du bras à lhémoglobine faible (hazard ratio [HR] 1,3, IC à 95 % : 1,0, 1,7 ; p = 0,03).
Traitement des patients ayant une anémie induite par la chimiothérapie
Lépoétine alfa a été étudiée dans des essais cliniques chez des patients adultes, anémiques, atteints dun cancer avec des tumeurs lymphoïdes et solides, et des patients sous divers traitements chimiothérapeutiques, avec ou sans platine. Dans ces études, il a été montré que lépoétine alfa administrée 3 fois par semaine et une fois par semaine augmente lhémoglobine et diminue les besoins transfusionnels après le premier mois de traitement chez les patients anémiques traités pour un cancer. Dans certaines études, la phase en double aveugle a été suivie dune phase en ouvert pendant laquelle tous les patients ont reçu de lépoétine alfa et un maintien de leffet a été observé.
Les données disponibles suggèrent que les patients ayant des cancers hématologiques et des tumeurs solides répondent de manière équivalente au traitement par époétine alfa, et que les patients avec ou sans une infiltration tumorale de la moelle osseuse répondent de manière équivalente au traitement par époétine alfa. Dans les études conduites avec une chimiothérapie, une intensité comparable de la chimiothérapie dans les bras sous époétine alfa et sous placebo a été démontrée par une aire sous la courbe des neutrophiles en fonction du temps similaire chez les patients traités par époétine alfa et chez les patients traités par placebo, ainsi que par une proportion similaire de patients dont le nombre absolu de neutrophiles a baissé en dessous de 1 000 et 500 cellules/µl dans les bras traités par époétine alfa et placebo.
Dans une étude prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, conduite chez 375 patients anémiques recevant une chimiothérapie sans platine pour diverses hémopathies malignes de type non myéloïdes, il a été observé une diminution significative des conséquences de l'anémie (par exemple : fatigue, baisse d'énergie et réduction de l'activité) mesurées par les instruments et échelles suivantes : Echelle générale d'évaluation fonctionnelle du traitement de l'anémie du cancer FACT-an, échelle de fatigue FACT-an, et échelle analogue linéaire du cancer (CLAS). Deux autres études, randomisées, contrôlées versus placebo, d'effectif plus réduit n'ont pas permis de montrer une amélioration significative des paramètres de qualité de vie sur les échelles EORTC-QLQ-C30 et CLAS respectivement.
La survie et la progression tumorale ont été étudiées dans cinq larges études contrôlées incluant un total de 2833 patients dont quatre étaient des études contrôlées contre placebo en double aveugle et une était une étude ouverte. Les études ont soit recruté des patients qui étaient traités par chimiothérapie (deux études) soit utilisé des populations de patients chez lesquelles les ASE nétaient pas indiqués : anémie chez des patients atteint dun cancer ne recevant pas de chimiothérapie, et patients avec des cancers de la tête et du cou recevant une radiothérapie. La concentration dhémoglobine cible désirée dans deux études était >13 g/dl ; dans les trois autres études elle était comprise entre 12 et 14 g/dl. Dans létude ouverte il ny a pas eu de différence de la survie globale entre les patients traités par lérythropoïétine recombinante humaine et les groupes contrôles. Dans les quatre études contrôlées contre placebo les rapports de risques pour la survie globale ont été compris entre 1,25 et 2,47 en faveur des groupes contrôles. Ces études ont montré de façon cohérente un excès de mortalité inexpliqué, statistiquement significatif, chez les patients qui avaient une anémie associée à différents types de cancers fréquents qui recevaient une érythropoïétine recombinante humaine par comparaison aux groupes contrôles. Les résultats de survie globale dans les études ne pouvaient pas être expliqués de façon satisfaisante par les différences dincidence de thromboses et complications associées entre ceux recevant une érythropoïétine recombinante humaine et ceux du groupe contrôle.
Une analyse des données individuelles a également été réalisée sur plus de 13 900 patients atteints dun cancer (traités par chimio, radio, radio et chimiothérapie ou non traités) participant à 53 études contrôlées conduites avec plusieurs époétines. La méta-analyse des données de survie globale a montré un risque relatif estimé à 1,06 en faveur du groupe contrôle (IC 95% : 1,00, 1,12 ; 53 études et 13 933 patients) et pour les patients atteints dun cancer traités par chimiothérapie, le risque relatif pour la survie globale a été de 1,04 (IC 95% : 0,97, 1,11 ; 38 études et 10 441 patients). Les méta-analyses ont également montré une augmentation significative constante du risque relatif dévènements thromboemboliques chez les patients atteints dun cancer recevant une érythropoïétine recombinante humaine (voir rubrique 4.4).
Programme de transfusions autologues différées
Leffet de lépoétine alfa pour faciliter les dons de sang autologues chez les patients ayant un taux dhématocrite faible (≤ 39 % en labsence dune anémie sous-jacente due à une carence martiale) et devant avoir une intervention chirurgicale orthopédique majeure a été évalué dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 204 patients et une étude en simple aveugle, contrôlée versus placebo chez 55 patients.
Dans létude en double aveugle, les patients étaient traités par voie intraveineuse par de lépoétine alfa à la dose de 600 UI/kg ou par un placebo une fois par jour tous les 3 à 4 jours pendant 3 semaines (total de 6 doses). En moyenne, les patients traités par époétine alfa ont été en mesure deffectuer significativement plus de dons de sang (4,5 unités) comparativement aux patients sous placebo (3,0 unités).
Dans létude en simple aveugle, les patients ont été traités par voie intraveineuse par de lépoétine alfa à la dose de 300 UI/kg ou 600 UI/kg ou par un placebo une fois par jour tous les 3 à 4 jours pendant 3 semaines (total de 6 doses). Les patients traités par de lépoétine alfa ont également été en mesure deffectuer significativement plus de dons de sang (époétine alfa 300 UI/kg = 4,4 unités ; époétine alfa 600 UI/kg = 4,7 unités) comparativement aux patients sous placebo (2,9 unités).
Le traitement par époétine alfa a diminué de 50 % le risque dexposition à des transfusions de sang homologue comparativement aux patients ne recevant pas dépoétine alfa.
Leffet de lépoétine alfa (300 UI/kg ou 100 UI/kg) sur lexposition aux transfusions de sang homologue a été évalué dans un essai clinique en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des patients adultes non carencés en fer devant avoir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée de la hanche ou du genou. Lépoétine alfa a été administrée par voie sous-cutanée pendant 10 jours avant lintervention chirurgicale, le jour de la chirurgie et pendant quatre jours après lintervention chirurgicale. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur taux initial dhémoglobine (≤ 10 g/dl, > 10 à ≤ 13 g/dl et > 13 g/dl).
Lépoétine alfa à la dose de 300 UI/kg a significativement réduit le risque de transfusions de sang homologue chez les patients ayant un taux dhémoglobine avant traitement compris entre > 10 et ≤ 13g/dl. Seize pourcent des patients sous époétine alfa à la dose de 300 UI/kg, 23 % des patients sous époétine alfa à la dose de 100 UI/kg et 45 % des patients sous placebo ont eu besoin dune transfusion.
Un essai en ouvert, à groupes parallèles, conduit chez des sujets adultes non carencés en fer ayant un taux dhémoglobine avant traitement compris entre ≥ 10 et ≤ 13 g/dl et devant avoir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée de la hanche ou du genou, a comparé le traitement par époétine alfa à la dose de 300 UI/kg administrée par voie sous-cutanée quotidiennement pendant 10 jours avant lintervention chirurgicale, le jour de la chirurgie et pendant quatre jours après lintervention, au traitement par époétine alfa à la dose de 600 UI/kg administrée par voie sous-cutanée une fois par semaine pendant 3 semaines avant lintervention chirurgicale et le jour de la chirurgie.
De la période avant le traitement à la période avant la chirurgie, laugmentation moyenne du taux dhémoglobine dans le bras recevant lépoétine alfa à la dose de 600 UI/kg par semaine (1,44 g/dl) était deux fois plus élevée que celle observée dans le bras à la dose de 300 UI/kg par jour (0,73 g/dl). Les taux moyens dhémoglobine étaient similaires pour les deux bras de traitement pendant toute la période post-opératoire.
La réponse érythropoïétique observée dans les deux bras de traitement a abouti à des taux similaires de transfusion (16 % dans le bras sous 600 UI/kg par semaine et 20 % dans le bras sous 300 UI/kg par jour).
Population pédiatrique
Insuffisance rénale chronique
Lépoétine alfa a été évaluée dans une étude clinique de recherche de doses en ouvert, non randomisée, dune durée de 52 semaines, chez des patients pédiatriques IRC en hémodialyse. Lâge médian des patients recrutés dans létude était de 11,6 ans (intervalle de 0,5 à 20,1 ans).
Lépoétine alfa a été administrée à une dose de 75 UI/kg/semaine par voie intraveineuse fractionnées en 2 ou 3 doses, après la dialyse, avec une augmentation de 75 UI/kg/semaine à intervalles de 4 semaines (jusquà un maximum de 300 UI/kg/semaine), pour atteindre une augmentation de lhémoglobine d1 g/dl/mois. Lintervalle de concentrations dhémoglobine désiré était de 9,6 à 11,2 g/dl. Quatre-vingt-un pourcent des patients ont atteint la concentration cible dhémoglobine. Le délai médian pour atteindre cette cible était de 11 semaines et la dose médiane au taux cible était de 150 UI/kg/semaine. Parmi les patients ayant atteint le taux cible, 90 % recevaient le traitement 3 fois par semaine.
Après 52 semaines, 57 % des patients restaient dans létude et recevaient une dose médiane de 200 UI/kg/semaine.
Après injection sous‑cutanée, les taux sériques d'époétine alfa atteignent un pic entre 12 et 18 heures suivant ladministration. Il n'y a pas eu d'accumulation après ladministration par voie sous-cutanée de doses multiples de 600 UI/kg par semaine.
La biodisponibilité absolue de lépoétine alfa injectée par voie sous‑cutanée est dapproximativement 20% chez les sujets sains.
Distribution
Le volume moyen de distribution était de 49,3 ml/kg après ladministration par voie intraveineuse de doses de 50 et 100 UI/kg chez des sujets sains. Après ladministration intraveineuse dépoétine alfa chez des sujets en insuffisance rénale chronique, le volume de distribution était compris respectivement entre 57 et 107 ml/kg après une dose unique (12 UI/kg) et entre 42 et 64 ml/kg après des doses multiples (48 à 192 UI/kg). Par conséquent, le volume de distribution est légèrement supérieur à lespace plasmatique.
Élimination
La demi-vie de lépoétine alfa après ladministration par voie intraveineuse de doses multiples est denviron 4 heures chez les sujets sains. La demi-vie pour la voie sous-cutanée est estimée à environ 24 heures chez les sujets sains.
sujets anémiques atteints dun cancer a été Le Cl/F moyen pour les schémas posologiques à 150 UI/kg 3 fois par semaine et 40 000 UI une fois par semaine chez des sujets sains a été de 31,2 et 12,6 ml/h/kg respectivement. Le Cl/F moyen pour les schémas posologiques à 150 UI/kg 3 fois par semaine et 40 000 UI une fois par semaine chez des de 45,8 et 11,3 ml/h/kg respectivement. Chez la plupart des sujets anémiques atteints dun cancer recevant une chimiothérapie cyclique, le Cl/F était inférieur après ladministration par voie sous-cutanée de doses de 40 000 UI une fois par semaine et de 150 UI/kg, 3 fois par semaine comparativement aux valeurs recueillies chez les sujets sains.
Linéarité/Non linéarité
Chez les sujets sains, une augmentation dose-proportionnelle des concentrations sériques dépoétine alfa a été observée après ladministration par voie intraveineuse de 150 et 300 UI/kg, 3 fois par semaine. Ladministration de doses uniques de 300 à 2 400 UI/kg dépoétine alfa par voie sous-cutanée a abouti à une relation linéaire entre la Cmax moyenne et la dose, et entre lASC moyenne et la dose. Une relation inverse entre la clairance apparente et la dose a été observée chez les sujets sains.
Dans les études étudiant lallongement de lintervalle dadministration (40 000 UI une fois par semaine et 80 000, 100 000 et 120 000 UI une fois toutes les deux semaines), une relation linéaire mais non proportionnelle à la dose a été observée à létat déquilibre entre la Cmax moyenne et la dose, et entre lASC moyenne et la dose.
Relations PK/PD
Lépoétine alfa montre un effet lié à la dose sur les paramètres hématologiques, indépendamment de la voie dadministration.
Population pédiatrique
Une demi-vie denviron 6,2 à 8,7 heures a été rapportée chez les sujets pédiatriques en insuffisance rénale chronique après ladministration par voie intraveineuse de doses multiples dépoétine alfa. Le profil pharmacocinétique de lépoétine alfa chez les enfants et les adolescents semble similaire à celui des adultes.
Insuffisance rénale
Chez les patients en insuffisance rénale chronique, la demi-vie de lépoétine alfa administrée par voie intraveineuse, denviron 5 heures, est légèrement plus longue, que celle des sujets sains.
Lépoétine alfa ninduit pas de mutations génétiques chez les bactéries (test dAmes), ni daberrations chromosomiques dans les cellules de mammifères, ni de micronoyaux chez la souris ou de mutation génétique au locus HGPRT.
Des études de carcinogénicité à long terme n'ont pas été réalisées. Des rapports contradictoires dans la littérature, basés sur des conclusions in vitro d'échantillons de tumeur humaine, suggèrent que les érythropoïétines puissent jouer un rôle de proliférateurs de tumeur. Ces résultats sont d'une signification incertaine en clinique.
Dans des cultures de cellules humaines de moelle osseuse, lépoétine alfa stimule spécifiquement lérythropoïèse et naffecte pas la leucopoïèse. Aucune action cytotoxique de lépoétine alfa sur les cellules de moelle osseuse na pu être détectée.
Dans les études chez l'animal, l'époétine alfa a montré diminuer le poids ftal, retarder l'ossification et augmenter la mortalité ftale à une dose hebdomadaire denviron 20 fois celle recommandée chez lHomme. Ces modifications sont considérées comme secondaires à la diminution de la prise de poids chez la mère, et la signification chez lHomme est inconnue compte-tenu des doses thérapeutiques.
Pour lusage ambulatoire, le médicament peut être sorti du réfrigérateur, sans y être replacé, pour une période de 3 jours maximum à une température ne dépassant pas 25°C. Si le médicament na pas été utilisé à la fin de cette période, il doit être jeté.
0,5 ml (20 000 UI) de solution injectable en seringue préremplie (verre type I) avec un piston (recouvert de teflon), une aiguille avec un capuchon protecteur daiguille (en caoutchouc recouvert de polypropylène) et un dispositif de protection daiguille PROTECS (polycarbonate) attaché à la seringue boîtes de 1, 4 et 6.
0,75 ml (30 000 UI) de solution injectable en seringue préremplie (verre type I) avec un piston (recouvert de teflon), une aiguille avec un capuchon protecteur daiguille (en caoutchouc recouvert de polypropylène) et un dispositif de protection daiguille PROTECS (polycarbonate) attaché à la seringue boîtes de 1, 4 et 6.
1,0 ml (40 000 UI) de solution injectable en seringue préremplie (verre type I) avec un piston (recouvert de teflon), une aiguille avec un capuchon protecteur daiguille (en caoutchouc recouvert de polypropylène) et un dispositif de protection daiguille PROTECS (polycarbonate) attaché à la seringue boîtes de 1, 4 et 6.
·si le liquide est coloré ou si vous pouvez voir des particules en suspension,
·si vous savez ou pensez que le produit a été accidentellement congelé, ou
·s'il y a eu une panne du réfrigérateur.
Ce produit est à usage unique seulement. Utiliser une seule dose dEPREX de chaque seringue en éliminant la quantité de solution non désirée avant linjection. Voir la rubrique 3. Comment utiliser EPREX (instructions pour lauto-injection dEPREX) de la notice.
Les seringues préremplies sont équipées dun dispositif de protection daiguille PROTECS afin déviter les piqûres accidentelles après linjection. La notice contient les instructions complètes pour lutilisation et la manipulation des seringues préremplies équipées dun dispositif de protection daiguille PROTECS.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
·369 919-9 ou 34009 369 919 9 6 : 0,5 ml (20 000 UI), solution injectable en seringue préremplie (verre type I) avec un piston (recouvert de teflon), une aiguille avec un capuchon protecteur daiguille (en caoutchouc recouvert de polypropylène) et un dispositif de protection daiguille (polycarbonate) attaché à la seringue boîte de 1.
·369 920-7 ou 34009 369 920 7 8 : 0,5 ml (20 000 UI), solution injectable en seringue préremplie (verre type I) avec un piston (recouvert de teflon), une aiguille avec un capuchon protecteur daiguille (en caoutchouc recouvert de polypropylène) et un dispositif de protection daiguille (polycarbonate) attaché à la seringue boîte de 4.
·369 921-3 ou 34009 369 921 3 9 : 0,5 ml (20 000 UI), solution injectable en seringue préremplie (verre type I) avec un piston (recouvert de teflon), une aiguille avec un capuchon protecteur daiguille (en caoutchouc recouvert de polypropylène) et un dispositif de protection daiguille (polycarbonate) attaché à la seringue boîte de 6.
·383 276-4 ou 34009 383 276 4 9 : 0,75 ml (30 000 UI), solution injectable en seringue préremplie (verre type I) avec un piston (recouvert de teflon), une aiguille avec un capuchon protecteur daiguille (en caoutchouc recouvert de polypropylène) et un dispositif de protection daiguille (polycarbonate) attaché à la seringue boîte de 1.
·383 277-0 ou 34009 383 277 0 0 : 0,75 ml (30 000 UI), solution injectable en seringue préremplie (verre type I) avec un piston (recouvert de teflon), une aiguille avec un capuchon protecteur daiguille (en caoutchouc recouvert de polypropylène) et un dispositif de protection daiguille (polycarbonate) attaché à la seringue boîte de 4.
·383 278-7 ou 34009 383 278 7 8 : 0,75 ml (30 000 UI), solution injectable en seringue préremplie (verre type I) avec un piston (recouvert de teflon), une aiguille avec un capuchon protecteur daiguille (en caoutchouc recouvert de polypropylène) et un dispositif de protection daiguille (polycarbonate) attaché à la seringue boîte de 6.
·369 923-6 ou 34009 369 923 6 8 : 1 ml (40 000 UI), solution injectable en seringue préremplie (verre type I) avec un piston (recouvert de teflon), une aiguille avec un capuchon protecteur daiguille (en caoutchouc recouvert de polypropylène) et un dispositif de protection daiguille (polycarbonate) attaché à la seringue boîte de 1.
·369 924-2 ou 34009 369 924 2 9 : 1 ml (40 000 UI), solution injectable en seringue préremplie (verre type I) avec un piston (recouvert de teflon), une aiguille avec un capuchon protecteur daiguille (en caoutchouc recouvert de polypropylène) et un dispositif de protection daiguille (polycarbonate) attaché à la seringue boîte de 4.
·369 925-9 ou 34009 369 925 9 7 : 1 ml (40 000 UI), solution injectable en seringue préremplie (verre type I) avec un piston (recouvert de teflon), une aiguille avec un capuchon protecteur daiguille (en caoutchouc recouvert de polypropylène) et un dispositif de protection daiguille (polycarbonate) attaché à la seringue boîte de 6.
