RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 22/10/2014
DETOPANXINE 20 mg, comprimé pelliculé sécable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Paroxétine base ............................................................................................................. 20,00 mg
sous forme de chlorhydrate de paroxétine anhydre.
Pour un comprimé pelliculé sécable
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimés pelliculés sécables, biconvexes, blancs à blanc cassé, avec une barre de cassure sur les deux faces et gravés «P » sur une face et « 20 » sur lautre face.
Le comprimé peut être divisé en doses égales.
4.1. Indications thérapeutiques
· Episode dépressif majeur.
· Troubles Obsessionnels Compulsifs.
· Trouble Panique avec ou sans agoraphobie.
· Trouble Anxiété Sociale / Phobie sociale.
· Trouble Anxiété Généralisée.
· Etat de stress post-traumatique.
4.2. Posologie et mode d'administration
Les comprimés doivent être avalés plutôt que croqués.
EPISODE DEPRESSIF MAJEUR
La posologie recommandée est de 20 mg par jour.
En général, lamélioration du patient débute après une semaine de traitement mais peut ne devenir manifeste quà partir de la deuxième semaine.
Comme avec tous les médicaments antidépresseurs, la posologie doit être revue et ajustée si nécessaire au cours des 3 à 4 semaines suivant le début du traitement et par la suite si cela est cliniquement justifié.
Chez certains patients présentant une réponse insuffisante sous 20 mg, la posologie peut être augmentée graduellement par paliers de 10 mg en fonction de la réponse thérapeutique, jusquà un maximum de 50 mg par jour.
Les patients souffrant de dépression doivent être traités pendant une période suffisante dau moins 6 mois afin dassurer la disparition des symptômes.
TROUBLES OBSESSIONNELS COMPULSIFS
La posologie recommandée est de 40 mg par jour. Le traitement sera débuté à la dose de 20 mg par jour, qui pourra être augmentée progressivement par paliers de 10 mg jusquà la dose recommandée.
En cas de réponse insuffisante après plusieurs semaines de traitement à la dose recommandée, certains patients peuvent tirer bénéfice dune augmentation progressive de dose, jusquà un maximum de 60 mg par jour.
Les patients souffrant de troubles obsessionnels compulsifs doivent être traités pendant une période suffisante afin dassurer la disparition des symptômes. Cette période peut durer plusieurs mois voire même plus longtemps (voir rubrique 5.1).
TROUBLE PANIQUE
La posologie recommandée est de 40 mg par jour. Le traitement sera débuté à la dose de 10 mg par jour, qui pourra être augmentée progressivement par paliers de 10 mg en fonction de la réponse thérapeutique jusquà la dose recommandée.
Une faible dose initiale est recommandée afin de minimiser laggravation potentielle des symptômes du trouble panique, pouvant survenir en début de traitement. En cas de réponse insuffisante après plusieurs semaines de traitement à la dose recommandée, certains patients peuvent tirer bénéfice dune augmentation progressive de dose, jusquà un maximum de 60 mg par jour.
Les patients atteints de trouble panique doivent être traités pendant une période suffisante afin dassurer la disparition des symptômes. Cette période peut durer plusieurs mois voire même plus longtemps (voir rubrique 5.1).
TROUBLE ANXIETE SOCIALE/PHOBIE SOCIALE
La posologie recommandée est de 20 mg par jour. En cas de réponse insuffisante après plusieurs semaines de traitement à la dose recommandée, certains patients peuvent tirer bénéfice dune augmentation progressive de dose par paliers de 10 mg, jusquà un maximum de 50 mg par jour.
Lutilisation à long terme doit être régulièrement évaluée (voir rubrique 5.1).
TROUBLE ANXIETE GENERALISEE
La posologie recommandée est de 20 mg par jour. En cas de réponse insuffisante après plusieurs semaines de traitement à la dose recommandée, certains patients peuvent tirer bénéfice dune augmentation progressive de dose par paliers de 10 mg, jusquà un maximum de 50 mg par jour.
Lutilisation à long terme doit être régulièrement évaluée (voir rubrique 5.1).
ETAT DE STRESS POST-TRAUMATIQUE
La posologie recommandée est de 20 mg par jour. En cas de réponse insuffisante après plusieurs semaines de traitement à la dose recommandée, certains patients peuvent tirer bénéfice dune augmentation progressive de dose par palier de 10 mg par semaine, jusquà un maximum de 50 mg par jour.
Lutilisation à long terme doit être régulièrement évaluée (voir rubrique 5.1).
INFORMATIONS GENERALES
SYMPTOMES DE SEVRAGE OBSERVES LORS DE LARRET DE LA PAROXETINE
Un arrêt brutal du traitement doit être évité (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Le schéma utilisé au cours des essais cliniques comportait une interruption progressive de traitement avec diminution de la dose journalière par palier de 10 mg par semaine.
La survenue de symptômes gênants lors de la diminution de la dose ou à larrêt du traitement pourra nécessiter la reprise de la dose précédemment prescrite. Le médecin pourra ensuite poursuivre la diminution de la dose à un rythme plus progressif.
Populations particulières
Sujets âgés
Une augmentation des concentrations plasmatiques est observée chez les sujets âgés mais elles demeurent cependant dans les limites de celles observées chez les patients plus jeunes. La posologie initiale est la même que chez ladulte. Une augmentation de dose pourra être utile chez certains patients, mais la dose maximale ne devra pas excéder 40 mg par jour.
Enfants et adolescents (7-17 ans)
La paroxétine est déconseillée chez lenfant et ladolescent, des études cliniques contrôlées ayant montré que la paroxétine était associée à un risque accru de comportement suicidaire et dhostilité. De plus, lefficacité de la paroxétine na pas été suffisamment démontrée dans ces essais (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Enfants âgés de moins de 7 ans
Lutilisation de la paroxétine na pas été étudiée chez lenfant de moins de 7 ans. La paroxétine est déconseillée tant que son efficacité et sa sécurité demploi nont pas été démontrées dans cette tranche dâge.
Insuffisance hépatique ou rénale
Une augmentation des concentrations plasmatiques de la paroxétine est observée chez l'insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ainsi que chez l'insuffisant hépatique. La posologie recommandée la plus faible ne devrait donc pas être dépassée chez ces patients.
Hypersensibilité connue à la paroxétine ou à lun des excipients.
La paroxétine est contre-indiquée en association aux Inhibiteurs de la Monoamine Oxydase (IMAO). Dans des circonstances exceptionnelles, le linézolide (un antibiotique IMAO non sélectif réversible) peut être utilisé en association avec la paroxétine à condition dêtre en mesure dassurer une surveillance étroite permettant de détecter les symptômes évocateurs dun syndrome sérotoninergique et un suivi de la pression artérielle (voir rubrique 4.5)).
Le traitement avec la paroxétine pourra être instauré :
· 2 semaines après larrêt dun traitement par un IMAO irréversible, ou,
· au moins 24 heures après larrêt dun IMAO réversible (ex : moclobémide, linézolide, chlorure de méthylthioninium (bleu de méthylène ; agent de marquage préopératoire qui est un IMAO non sélectif réversible).
Respecter un délai dau moins une semaine entre larrêt de la paroxétine et le début du traitement par un IMAO.
La paroxétine ne doit pas être utilisée en association avec la thioridazine. En effet, comme les autres inhibiteurs du CYP450 2D6, elle est susceptible daugmenter les concentrations plasmatiques de thioridazine (voir rubrique 4.5). Ladministration de thioridazine seule peut conduire à un allongement de lintervalle QTc associé à des arythmies ventriculaires graves telles que des torsades de pointe, et à une mort subite.
La paroxétine ne doit pas être associée au pimozide (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans
Lutilisation de DETOPANXINE est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicides et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement dopposition et colère) ont été plus fréquemment observés aux cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire lobjet dune surveillance attentive pour détecter lapparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose daucune donnée de tolérance à long terme chez lenfant et ladolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.
Suicide/idées suicidaires ou aggravation clinique
La dépression est associée à un risque accru didées suicidaires, dauto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusquà obtention dune rémission significative.
Lamélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusquà obtention de cette amélioration. Lexpérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.
Les autres troubles psychiatriques dans lesquels la paroxétine est prescrite peuvent également être associés à un risque accru de comportement suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressif majeur. Les mêmes précautions demploi que celles prises pour les patients souffrant dépisodes dépressifs majeurs devront donc être appliquées aux patients présentant dautres troubles psychiatriques.
Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue didées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire lobjet dune surveillance étroite pendant le traitement.
Une méta-analyse dessais cliniques contrôlés versus placebo sur lutilisation dantidépresseurs chez ladulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo (voir aussi rubrique 5.1).
Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose.
Les patients (et leur entourage) doivent être avertis de la nécessité de surveiller la survenue dune aggravation clinique, lapparition didées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.
Akathisie/agitation psychomotrice
Lutilisation de la paroxétine a été associée à lapparition dakathisie, caractérisée par une sensation intérieure dimpatience et dagitation psychomotrice, telle quune impossibilité de rester assis ou debout tranquillement, associée en général à un sentiment de désarroi. Ces symptômes surviennent plutôt dans les premières semaines de traitement. Chez les patients développant ces symptômes, une augmentation de posologie peut être préjudiciable.
Syndrome sérotoninergique/syndrome malin des neuroleptiques
Dans de rares cas, un syndrome sérotoninergique ou un tableau évocateur de syndrome malin des neuroleptiques peuvent survenir lors du traitement par la paroxétine, en particulier lorsque celle-ci est associée à des médicaments sérotoninergiques et/ou des neuroleptiques. Ces syndromes pouvant menacer le pronostic vital, le traitement par la paroxétine devra être arrêté si de tels effets surviennent (caractérisés par un ensemble de symptômes tels que hyperthermie, rigidité, myoclonies, dysautonomie accompagnée de possibles fluctuations rapides des constantes vitales, modification de létat psychique incluant confusion, irritabilité, agitation extrême évoluant vers un délire et un coma).
Un traitement symptomatique devra être instauré.
La paroxétine ne doit pas être utilisée en association avec les précurseurs de la sérotonine (comme le L-tryptophane, loxitriptan) en raison du risque de syndrome sérotoninergique (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Manie
Comme pour tous les antidépresseurs, la paroxétine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant des antécédents dépisode maniaque. En cas de virage maniaque, le traitement par la paroxétine devra être arrêté.
Insuffisance rénale/hépatique
Une attention particulière est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).
Diabète
Les traitements par Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS) peuvent déséquilibrer le contrôle glycémique des patients diabétiques. Ladaptation des doses dinsuline et/ou de lhypoglycémiant oral peut savérer nécessaire.
Epilepsie
Comme dautres antidépresseurs, la paroxétine doit être utilisée avec précaution chez les patients épileptiques.
Convulsions
Lincidence globale des crises convulsives est inférieure à 0,1 % chez les patients traités par la paroxétine. La survenue de crises convulsives impose larrêt du traitement.
Electroconvulsivothérapie (ECT)
Il existe peu de données cliniques sur ladministration concomitante de paroxétine et délectroconvulsivothérapie.
Glaucome
Comme dautres ISRS, la paroxétine peut provoquer une mydriase et devra être utilisée avec prudence chez les patients ayant un glaucome à angle étroit ou un antécédent de glaucome.
Pathologies cardiaques
Les précautions dusage doivent être observées chez les patients présentant des pathologies cardiaques.
Hyponatrémie
Une hyponatrémie a été rarement rapportée, principalement chez le sujet âgé.
Une attention particulière devra également être portée aux patients présentant un risque dhyponatrémie lié à un traitement concomitant ou une cirrhose.
Lhyponatrémie est généralement réversible à larrêt de la paroxétine.
Hémorragies
Des saignements cutanés tels des ecchymoses et des purpuras ont été rapportés avec les ISRS. Dautres manifestations hémorragiques, telles des hémorragies gastrointestinales, ont été rapportées.
Le risque peut être accru chez les patients âgés.
La prudence est conseillée chez les patients traités simultanément par des ISRS et des anticoagulants oraux, des médicaments agissant sur la fonction plaquettaire ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque de saignement (ex : antipsychotiques atypiques tels que la clozapine, les phénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, l'aspirine, les AINS et les inhibiteurs de la COX-2) ainsi que chez les patients ayant des antécédents d'anomalies de l'hémostase ou souffrant de pathologies qui les prédisposent à des saignements.
Interaction avec le tamoxifène
La paroxétine, puissant inhibiteur du CYP2D6, peut entrainer une diminution des concentrations dendoxifène, lun des plus importants métabolites actifs du tamoxifène. De ce fait, la paroxétine doit être évitée autant que possible pendant un traitement par tamoxifène (voir rubrique 4.5).
Symptômes de sevrage à larrêt du traitement par paroxétine
Les symptômes de sevrage à larrêt du traitement sont fréquents, particulièrement si larrêt est brutal (voir rubrique 4.8).
Dans les essais cliniques, des effets indésirables ont été observés lors de larrêt du traitement chez 30 % des patients traités par la paroxétine contre 20 % des patients recevant un placebo.
La survenue de symptômes de sevrage nest pas synonyme daddiction ou de dépendance.
Le risque de symptômes de sevrage peut être fonction de plusieurs facteurs incluant la durée du traitement, la posologie et le taux de réduction de la dose.
Ont été rapportés : sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies, et sensations à type de décharge électrique et acouphènes), troubles du sommeil (incluant rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées, tremblement, confusion, hypersudation, céphalées, diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle, irritabilité et troubles visuels. Généralement, ces symptômes sont dintensité légère à modérée, mais ils peuvent être dintensité plus sévère chez certains patients.
Ils surviennent généralement dans les premiers jours suivant larrêt du traitement, mais quelques très rares cas ont été rapportés chez des patients ayant accidentellement sauté une prise. Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs en 2 semaines même si, chez certaines personnes, ils peuvent se prolonger (2-3 mois, voire plus). Il est donc conseillé de diminuer progressivement la dose de paroxétine sur une période de plusieurs semaines ou mois, selon les besoins des patients (voir « Symptômes de sevrage observés lors de larrêt de la paroxétine », rubrique 4.2).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Comme avec les autres ISRS, lassociation de la paroxétine à des médicaments sérotoninergiques peut entraîner une majoration des effets de la sérotonine (syndrome sérotoninergique : voir rubrique 4.4).
Une attention particulière et une surveillance clinique étroite sont recommandées lorsque ces médicaments sérotoninergiques (incluant L-tryptophane, triptans, tramadol, linézolide, chlorure de méthylthioninium (bleu de méthylène), ISRS, lithium, péthidine et préparations à base de millepertuis - Hypericum perforatum) sont associés à la paroxétine. La prudence est également de mise avec le fentanyl, utilisé en anesthésie générale ou comme traitement de la douleur chronique. Lutilisation en association de paroxétine et dIMAOs est contre-indiquée en raison du risque de syndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.3).
Pimozide
Une augmentation des concentrations de pimozide denviron 2,5 fois en moyenne a été mise en évidence dans une étude dinteraction entre une faible dose de pimozide (2 mg) et une dose de 60 mg de paroxétine. Cela peut être dû aux propriétés inhibitrices connues de la paroxétine sur le CYP2D6. Le pimozide ayant un index thérapeutique étroit et pouvant entraîner un allongement de lintervalle QT, lassociation de paroxétine et de pimozide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Enzymes du métabolisme
Le métabolisme et la pharmacocinétique de la paroxétine peuvent être modifiés par linhibition ou linduction des enzymes la métabolisant.
Lorsque la paroxétine doit être associée à un inhibiteur enzymatique connu, les doses recommandées les plus faibles seront utilisées.
Aucun ajustement de dose nest nécessaire lorsque la paroxétine est co-administrée avec des inducteurs enzymatiques (ex : carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, phénytoïne) ou avec une association fosamprénavir/ritonavir. Tout ajustement de posologie de la paroxétine (soit après linstauration du traitement, soit au décours de larrêt dun inducteur enzymatique) sera basé sur leffet clinique observé (tolérance et efficacité).
Association fosamprénavir/ritonavir
La co-administration dune association fosamprénavir/ritonavir à la posologie de 700/100 mg 2 fois par jour, avec 20 mg par jour de paroxétine, chez des volontaires sains pendant 10 jours, a entraîné une diminution significative de la concentration plasmatique de paroxétine denviron 55 %. Lors de cette co-administration avec la paroxétine, les concentrations plasmatiques de fosamprénavir/ritonavir étaient similaires aux valeurs de référence issues dautres études, indiquant que la paroxétine navait pas deffet significatif sur le métabolisme de lassociation fosamprénavir/ritonavir. Il ny a pas de données disponibles sur les effets à long terme de la co-administration de paroxétine et dune association fosamprénavir/ritonavir au-delà de 10 jours.
Procyclidine
Ladministration journalière de paroxétine accroît significativement les concentrations plasmatiques de procyclidine. Si des effets anti-cholinergiques sont observés, la dose de procyclidine devra être réduite.
Anti-convulsivants
Carbamazépine, phénytoïne, valproate de sodium. Ladministration concomitante ne semble pas avoir dinfluence sur le profil pharmacocinétique/dynamique chez les patients épileptiques.
Inhibition du CYP2D6 par la paroxétine
Comme dautres antidépresseurs, parmi lesquels dautres ISRS, la paroxétine inhibe lisoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 hépatique. Linhibition de cette isoenzyme peut entraîner laugmentation des concentrations plasmatiques des médicaments associés métabolisés par elle.
Ces médicaments comprennent certains antidépresseurs tricycliques (clomipramine, nortriptyline et désipramine), les neuroleptiques de type phénothiazine (ex : perphénazine et thioridazine, voir rubrique 4.3), la rispéridone, latomoxetine, certains antiarythmiques de type 1c (ex : propafénone et flécaïnide) et le métoprolol. Il nest pas recommandé dutiliser la paroxétine en association avec le métoprolol lorsquil est administré dans linsuffisance cardiaque, en raison dun index thérapeutique étroit du métoprolol dans cette indication.
Une interaction pharmacocinétique entre les inhibiteurs du CYP2D6 et le tamoxifène, montrant une diminution de 65-75% des concentrations plasmatiques dendoxifène, une des formes les plus actives du tamoxifène, a été rapportée dans la littérature. Une diminution de lefficacité du tamoxifène a été rapportée dans quelques études en cas dutilisation concomitante de certains antidépresseurs ISRS. Une diminution de leffet du tamoxifène ne pouvant être exclue, lassociation dun inhibiteur puissant du CYP2D6 (incluant la paroxétine) au tamoxifène doit être, autant que possible, évitée (voir rubrique 4.4).
Alcool
Comme avec les autres traitements psychotropes, les boissons alcoolisées sont déconseillées pendant le traitement.
Anticoagulants oraux
Une interaction pharmacodynamique peut se produire entre la paroxétine et les anticoagulants oraux. Ladministration concomitante de paroxétine avec ces médicaments peut entraîner une augmentation de lactivité anticoagulante et du risque hémorragique. La paroxétine doit donc être utilisée avec prudence chez les patients traités par anticoagulants oraux (voir rubrique 4.4).
Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acide acétylsalicylique, autres agents antiplaquettaires
Une interaction pharmacodynamique peut se produire entre la paroxétine et les AINS/acide acétylsalicylique. Ladministration concomitante de ces médicaments peut augmenter le risque hémorragique (voir rubrique 4.4).
La prudence est conseillée chez les patients traités par des ISRS en association avec des anticoagulants oraux, des médicaments agissant sur la fonction plaquettaire ou susceptibles d'augmenter le risque de saignement (ex : antipsychotiques atypiques tels que la clozapine, les phénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, l'aspirine, les AINS et les inhibiteurs de la COX-2) ainsi que chez les patients ayant des antécédents d'anomalies de l'hémostase ou souffrant de pathologies qui les prédisposent aux saignements.
Des données chez lanimal ont montré que la paroxétine pourrait affecter la qualité du sperme (voir rubrique 5.3). Des données in vitro obtenues avec du matériel humain laissent suggérer une modification de la qualité du sperme. Cependant, des cas rapportés chez lhomme sous traitement par certains ISRSs (dont la paroxétine) ont montré que cet effet relatif à la qualité du sperme semble être réversible. Limpact sur la fertilité humaine na pas été observé jusquà présent.
Grossesse
Quelques études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de malformations congénitales, en particulier cardiovasculaires (communication interventriculaire et interauriculaire) chez les enfants de mère traitée par la paroxétine pendant le 1er trimestre de grossesse. Le mécanisme n'est pas connu. Ces données suggèrent que le risque d'avoir un enfant avec une malformation cardiovasculaire est inférieur à 2 % pour une mère exposée à la paroxétine, alors que le taux attendu de ce type d'anomalie est d'environ 1 % dans la population générale.
La paroxétine ne sera utilisée pendant la grossesse que si elle est strictement nécessaire. Le médecin devra évaluer l'intérêt d'un traitement alternatif chez une femme enceinte ou envisageant de l'être. Une interruption brutale du traitement doit être évitée au cours de la grossesse (voir rubrique 4.2 "Symptômes de sevrage observés lors de l'arrêt de la paroxétine ").
Une surveillance du nouveau-né devra être effectuée si l'utilisation de la paroxétine est poursuivie jusqu'en fin de grossesse, particulièrement au troisième trimestre.
Les symptômes suivants peuvent survenir chez le nouveau-né après administration de paroxétine chez la mère pendant le troisième trimestre de la grossesse: détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions, instabilité de la température, difficulté d'alimentation, vomissements, hypoglycémie, hypotonie, hypertonie, hyperréflexie, tremblements, nervosité, irritabilité, léthargie, pleurs permanents, somnolence et troubles du sommeil. Ces symptômes peuvent être dus soit à des effets sérotoninergiques soit à des symptômes de sevrage. Dans la majorité des cas, ces symptômes surviennent immédiatement ou presque après l'accouchement (moins de 24 heures).
Des données épidémiologiques semblent indiquer que l'utilisation d'ISRS pendant la grossesse, particulièrement en fin de grossesse, pourrait augmenter le risque d'hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAPP) chez le nouveau-né. Le risque observé était d'environ 5 cas pour 1000 grossesses. Dans la population générale, le risque d'HTAPP chez le nouveau-né est de 1 à 2 cas pour 1000 grossesses.
Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction, mais n'indiquent pas d'effets délétères directs sur la grossesse, le développement embryo/ftal, l'accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).
Allaitement
De faibles quantités de paroxétine sont excrétées dans le lait maternel.
Dans les études publiées, les concentrations sériques des nourrissons allaités étaient indétectables (< 2 ng/ml) ou très faibles (< 4 ng/ml). Aucun signe d'un effet du médicament n'a été observé chez ces nourrissons.
Aucun effet n'étant attendu, l'allaitement est envisageable.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Bien que la paroxétine naugmente pas les atteintes mentales et motrices causées par lalcool, lutilisation concomitante de la paroxétine et de lalcool est déconseillée.
Certains des effets indésirables listés ci-dessous peuvent diminuer en intensité et en fréquence en cas de poursuite du traitement et ne nécessitent pas, en général, larrêt du traitement.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous par système organe et fréquence.
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000, < 1/100), rares (≥ 1/10000, < 1/1000) et très rares (< 1/10000), incluant des observations isolées.
Troubles hématologiques et du système lymphatique
· Peu fréquents : saignements anormaux, principalement cutanéo-muqueux (surtout ecchymoses).
· Très rare : thrombocytopénie.
Troubles du système immunitaire
· Très rare : réactions allergiques (incluant urticaire et dème de Quincke).
Troubles endocriniens
· Très rare : syndrome de sécrétion inappropriée de lhormone anti-diurétique (SIADH).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
· Fréquent : augmentation de la cholestérolémie, diminution de lappétit.
· Rare : hyponatrémie. La plupart des cas ont été décrits chez des patients âgés et sont parfois dus à un syndrome de sécrétion inappropriée de lhormone anti-diurétique (SIADH).
Troubles psychiatriques
· Fréquents : somnolence, insomnie, agitation, rêves anormaux (y compris cauchemars).
· Peu fréquents : confusion, hallucinations.
· Rares : réactions maniaques, anxiété, dépersonnalisation, attaques de panique, akathisie (voir rubrique 4.4).
· Fréquence indéterminée : idées et comportements suicidaires.
Des cas didées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par la paroxétine ou peu après son arrêt (voir rubrique 4.4).
Ces symptômes peuvent également être dus à la pathologie sous-jacente.
Troubles du système nerveux
· Fréquents : sensations vertigineuses, tremblements, céphalées, difficultés de concentration.
· Peu fréquents : syndromes extrapyramidaux.
· Rares : convulsions, syndrome des jambes sans repos.
· Très rare : syndrome sérotoninergique (les symptômes peuvent inclure agitation, confusion, hypersudation, hallucinations, hyperréflexie, myoclonie, frissons, tachycardie et tremblements).
Des syndromes extra-pyramidaux incluant des dyskinésies bucco-faciales ont été rapportés chez des patients ayant parfois des mouvements anormaux sous-jacents ou chez des patients traités par des neuroleptiques.
Troubles oculaires
· Fréquent : vision trouble.
· Peu fréquent : mydriase (voir rubrique 4.4).
· Très rare : glaucome aigu.
Troubles de loreille et du labyrinthe
· Fréquence indéterminée : acouphènes.
Troubles cardiaques
· Peu fréquent : tachycardie sinusale.
· Rare : bradycardie.
Troubles vasculaires
· Peu fréquents : élévations ou diminutions transitoires de la pression artérielle, hypotension orthostatique.
Des cas délévations ou de diminutions transitoires de la pression artérielle ont été rapportés à la suite dun traitement par la paroxétine, habituellement chez des patients ayant une hypertension artérielle ou une anxiété pré-existantes.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
· Fréquent : bâillements.
Troubles gastro-intestinaux
· Très fréquent : nausées.
· Fréquents : constipation, diarrhée, vomissements, sécheresse buccale.
· Très rares : saignements gastro-intestinaux.
Troubles hépato-biliaires
· Rare : élévation des enzymes hépatiques.
· Très rare : atteintes hépatiques (telles que hépatites, parfois associées à un ictère et/ou une insuffisance hépatocellulaire).
Des cas délévation denzymes hépatiques ont été rapportés. Très rarement, des cas dhépatites, parfois associées à un ictère et/ou une insuffisance hépatocellulaire ont été rapportés après la commercialisation de la paroxétine. En cas délévation prolongée des résultats des tests de la fonction hépatique, larrêt du traitement doit être envisagé.
Troubles cutanés et du tissu sous-cutané
· Fréquent : hypersudation.
· Peu fréquents : éruption cutanée, prurit.
· Très rares : réactions cutanées graves (y compris érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique ou syndrome de Lyell), réactions de photosensibilisation.
Troubles du rein et des voies urinaires
· Peu fréquent : rétention urinaire, incontinence urinaire.
Troubles des organes de reproduction et du sein
· Très fréquent : dysfonction sexuelle.
· Rare : hyperprolactinémie/galactorrhée.
· Très rare : priapisme.
Troubles musculo-squelettiques et systémiques
· Rare : arthralgie, myalgie.
Des études épidémiologiques, menées principalement chez des patients âgés de 50 ans et plus, indiquent une augmentation du risque de fractures chez les patients qui prennent des ISRS et des antidépresseurs tricycliques. Le mécanisme entraînant ce risque nest pas connu.
Troubles généraux et anomalies au site dadministration
· Fréquents : asthénie, prise de poids.
· Très rares : dèmes périphériques.
SYMPTOMES DE SEVRAGE A LARRET DU TRAITEMENT
· Fréquents : sensations vertigineuses, troubles sensoriels, troubles du sommeil, anxiété, céphalées.
· Peu fréquents : agitation, nausées, tremblements, confusion, hypersudation, instabilité émotionnelle, troubles visuels, palpitations, diarrhée, irritabilité.
Larrêt du traitement par la paroxétine, particulièrement quand il est brutal, entraîne fréquemment des symptômes de sevrage.
Ont été observés : sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies et sensations à type de décharges électriques et acouphènes), troubles du sommeil (incluant rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées, tremblements, confusion, hypersudation, céphalées, diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle, irritabilité et troubles visuels.
Généralement ces effets sont dintensité légère à modérée et spontanément résolutifs ; cependant, chez certains patients, ils peuvent être sévères et/ou prolongés.
Il est donc recommandé de diminuer progressivement les doses de paroxétine lorsque le traitement nest plus nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).
EFFETS INDESIRABLES AU COURS DES ESSAIS CLINIQUES PEDIATRIQUES
Les évènements indésirables suivants ont été observés : une augmentation des comportements suicidaires (y compris des tentatives de suicides et des pensées suicidaires), des comportements auto-agressifs et une hostilité plus importante. Des pensées suicidaires et des tentatives de suicide ont été principalement observées dans le cadre détudes cliniques portant sur des adolescents présentant un trouble dépressif majeur. Une hostilité accrue survenait en particulier chez des enfants présentant des troubles obsessionnels compulsifs et principalement chez des enfants de moins de 12 ans.
Autres évènements observés : diminution de lappétit, tremblements, transpiration excessive, hyperkinésie, agitation, labilité émotionnelle (y compris pleurs et humeur fluctuante), évènements indésirables en relation avec des saignements, principalement au niveau de la peau et des muqueuses.
Les évènements observés après larrêt / la diminution de la paroxétine sont les suivants : labilité émotionnelle (y compris pleurs, modifications de lhumeur, auto-agressivité, pensées suicidaires et tentatives de suicide), nervosité, sensations vertigineuses, nausées et douleurs abdominales (voir rubrique 4.4).
Voir rubrique 5.1 pour de plus amples informations sur les études cliniques pédiatriques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.
Symptômes et signes
Les informations disponibles sur les cas de surdosage à la paroxétine démontrent quil existe une marge de sécurité importante.
Lors de surdosages avec la paroxétine, à côté des symptômes mentionnés en rubrique 4.8, les symptômes suivants ont été observés : fièvre et contractions musculaires involontaires. Les patients se sont généralement rétablis sans séquelles sérieuses, même dans les cas où des doses allant jusquà 2000 mg avaient été prises, seules. Des effets tels que coma ou modifications de lECG, dévolution très rarement fatale, ont été rapportés occasionnellement, généralement en cas de polyintoxications avec dautres médicaments psychotropes, voire de lalcool.
Traitement
Il nexiste pas dantidote spécifique de la paroxétine.
Le traitement comporte les mêmes mesures générales que pour tout surdosage avec des antidépresseurs. Ladministration de 20 à 30 g de charbon activé peut être envisagé, si possible dans les heures qui suivent le surdosage, pour diminuer labsorption de paroxétine.
Une surveillance régulière des constantes vitales et une observation étroite des patients sont indiquées. La prise en charge sera fonction de létat clinique du patient.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme daction
La paroxétine est un inhibiteur puissant et sélectif de la recapture de la 5-hydroxytryptamine (5HT, sérotonine). Son action antidépressive et son efficacité dans le traitement des Troubles Obsessionnels Compulsifs, du trouble Anxiété Sociale/Phobie Sociale, du trouble Anxiété Généralisée, de lEtat de stress post-traumatique et du trouble Panique semblent être dues à son inhibition spécifique de la recapture de la sérotonine dans les neurones cérébraux.
La paroxétine nest pas chimiquement apparentée aux antidépresseurs tricycliques, tétracycliques et autres antidépresseurs disponibles.
La paroxétine a une faible affinité pour les récepteurs muscariniques cholinergiques et les études effectuées sur lanimal nont montré quune faible activité anticholinergique.
En relation avec cette action sélective, des études in vitro ont montré que, contrairement à la plupart des antidépresseurs tricycliques, la paroxétine a peu daffinité pour les récepteurs alpha 1, alpha 2, et bêta adrénergiques, dopaminergiques (D2), 5HT1 apparentés, 5-HT2 et histaminergiques (H1). Cette absence dinteraction avec les récepteurs post-synaptiques in vitro est corroborée par des études in vivo qui démontrent labsence deffet dépresseur sur le système nerveux central ainsi que de propriétés hypotensives.
Effets pharmacodynamiques
La paroxétine naltère pas les fonctions psychomotrices et ne potentialise pas les effets dépresseurs de léthanol.
Comme avec les autres ISRS, la paroxétine entraîne des symptômes de stimulation excessive des récepteurs à la sérotonine lorsquelle est administrée chez lanimal ayant reçu au préalable des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou du tryptophane.
Les études comportementales et électroencéphalographiques (EEG) montrent que la paroxétine est faiblement activatrice à des doses généralement supérieures à celles entraînant linhibition de la recapture de la sérotonine. Ces propriétés activatrices ne sont pas de nature amphétaminique.
Les études chez lanimal indiquent que la paroxétine est bien tolérée au niveau cardiovasculaire. Chez le volontaire sain, la paroxétine nentraîne pas de modification cliniquement significative de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque et de lélectrocardiogramme.
Contrairement aux antidépresseurs qui inhibent la recapture de la noradrénaline, les études indiquent que la paroxétine a une faible propension à inhiber les effets anti-hypertenseurs de la guanéthidine.
Dans le traitement des troubles dépressifs, la paroxétine montre une efficacité comparable aux antidépresseurs standards.
La paroxétine peut avoir un intérêt thérapeutique chez les patients ne répondant pas aux thérapeutiques standards.
La prise matinale de la paroxétine na pas deffet préjudiciable sur la qualité ou la durée du sommeil.
De plus, les patients sont susceptibles daméliorer leur sommeil quand ils répondent au traitement par la paroxétine.
Analyse de la suicidalité chez ladulte
Une analyse spécifique des études comparant la paroxétine à un placebo chez des adultes présentant des troubles psychiatriques a montré une fréquence de comportement suicidaire plus élevée chez les jeunes adultes (âgés de 18 à 24 ans) traités par paroxétine que chez ceux recevant un placebo (2,19 % vs 0,92 %). Aucune différence de ce type na été observée dans les groupes de sujets plus âgés.
Chez les adultes présentant un épisode dépressif majeur (tous âges confondus), une augmentation de la fréquence des comportements suicidaires a été observée chez les patients traités par paroxétine, par rapport à ceux recevant un placebo (0,32 % vs 0,05 %) ; tous les événements observés étaient des tentatives de suicide. Cependant, la majorité des tentatives observées sous paroxétine (8 sur 11) concernaient des adultes plus jeunes (voir aussi rubrique 4.4).
Dose réponse
Dans les études à dose fixe, la courbe de dose-réponse est aplatie, suggérant labsence de bénéfice à utiliser des doses supérieures aux doses recommandées en terme defficacité. Cependant, quelques données cliniques suggèrent que laugmentation des doses pourrait être bénéfique chez certains patients.
Efficacité long terme
Lefficacité à long terme de la paroxétine dans la dépression a été démontrée dans une étude de maintien defficacité sur 52 semaines (suivant un schéma de type « prévention des rechutes ») : 12 % des patients recevant de la paroxétine (20-40 mg par jour) ont rechuté versus 28 % des patients dans le bras placebo.
Lefficacité à long terme de la paroxétine dans les troubles obsessionnels compulsifs a été démontrée par 3 études de maintien defficacité sur 24 semaines, de type « prévention des rechutes ». Lune des 3 études a montré une différence significative entre la proportion des rechutes sous paroxétine (38 %) et celle sous placebo (59 %).
Lefficacité à long terme de la paroxétine dans le traitement du trouble Panique a été démontrée par une étude de maintien defficacité sur 24 semaines de type « prévention des rechutes » : 5 % des patients sous paroxétine (10-40 mg) ont rechuté versus 30 % des patients sous placebo. Cela a été confirmé dans une étude de maintien defficacité sur 36 semaines.
Lefficacité à long terme de la paroxétine dans le traitement du trouble Anxiété Sociale, du trouble Anxiété Généralisée et de lEtat de stress post-traumatique na pas été suffisamment démontrée.
Effets indésirables au cours des essais cliniques pédiatriques
Au cours dessais cliniques à court terme (jusquà 10-12 semaines) chez lenfant et ladolescent, les effets indésirables suivants ont été observés chez les patients traités par la paroxétine, avec une fréquence ≥ 2 % et au moins deux fois supérieure à celle observée dans le groupe placebo : augmentation des comportements suicidaires (incluant tentatives de suicide et pensées suicidaires), comportements auto-agressifs et hostilité accrue. Pensées suicidaires et tentatives de suicide ont été principalement observées au cours des essais cliniques chez des adolescents atteints dépisodes dépressifs majeurs. Laugmentation de lhostilité a notamment été observée chez les enfants présentant des troubles obsessionnels compulsifs en particulier chez les enfants de moins de 12 ans. Les autres effets indésirables observés plus souvent dans le groupe paroxétine comparativement au groupe placebo étaient : diminution de lappétit, tremblement, hypersudation, hyperkinésie, agitation, labilité émotionnelle (incluant pleurs et fluctuations de lhumeur).
Dans les études comportant un schéma darrêt progressif du traitement, les symptômes rapportés durant la phase de réduction de posologie ou à larrêt du traitement, avec une fréquence ≥ à 2 % et au moins double de celle observée dans le groupe placebo étaient : labilité émotionnelle (incluant pleurs, fluctuations de lhumeur, auto-agressivité, pensées suicidaires et tentatives de suicide), nervosité, sensations vertigineuses, nausées et douleurs abdominales (voir rubrique 4.4).
Dans cinq études en groupes parallèles comportant une durée de traitement allant de 8 semaines à 8 mois, des évènements indésirables en relation avec des saignements touchant principalement la peau et les muqueuses, ont été observés chez des patients traités par la paroxétine à une fréquence de 1,74%, tandis que leur fréquence dans le groupe traité par placebo était de 0,74%.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La paroxétine est bien absorbée par voie orale et subit un effet de premier passage hépatique. En raison de cet effet, la quantité de paroxétine présente dans la circulation systémique est inférieure à celle absorbée par le tractus gastro-intestinal.
Une saturation partielle de leffet de premier passage hépatique et une diminution de la clairance plasmatique surviennent quand lexposition de lorganisme au produit augmente après la prise de doses uniques plus élevées ou de doses répétées.
Il en résulte une augmentation disproportionnée des concentrations plasmatiques, entraînant des paramètres pharmacocinétiques non constants et par conséquent, une cinétique non linéaire du produit. Cependant, cette non linéarité est généralement faible et limitée aux sujets présentant des taux plasmatiques bas lors de ladministration de faibles doses.
Les concentrations plasmatiques à léquilibre sont atteintes après 7 à 14 jours de traitement avec les formes à libération immédiate ou prolongée et les paramètres restent stables lors dun traitement à long terme.
Distribution
La paroxétine est très largement distribuée dans les tissus et les résultats de pharmacocinétique montrent que seulement 1 % de la paroxétine absorbée reste dans le compartiment plasmatique.
Environ 95 % de la paroxétine présente est fixée aux protéines plasmatiques aux concentrations thérapeutiques.
Aucune corrélation na été démontrée entre les concentrations plasmatiques de paroxétine et les effets cliniques observés (effets indésirables et efficacité).
Biotransformation
Les principaux métabolites de la paroxétine sont des produits polaires et conjugués doxydation et de méthylation, facilement éliminés. Considérant leur faible activité pharmacologique, il est peu probable quils contribuent aux effets thérapeutiques de la paroxétine.
Le métabolisme de la paroxétine ne compromet pas laction sélective de la paroxétine sur la recapture de la sérotonine.
Elimination
Lélimination urinaire de la paroxétine sous forme inchangée représente généralement moins de 2 % de la dose initiale tandis que celle des métabolites atteint environ 64 %. Environ 36 % de la dose, dont moins de 1 % est sous forme inchangée, est éliminée dans les fèces, probablement par voie biliaire.
Lélimination de la paroxétine seffectue donc presque entièrement sous forme métabolisée.
Lélimination des métabolites est biphasique : elle résulte initialement du premier passage hépatique, puis dune élimination systémique de la paroxétine.
La demi-vie délimination est variable, mais généralement de 24 heures.
Populations particulières
Sujets âgés, sujets insuffisants rénaux/hépatiques
Chez les sujets âgés, les insuffisants rénaux sévères et les insuffisants hépatiques, on observe une augmentation des concentrations plasmatiques de paroxétine, qui demeurent cependant dans les limites de celles observées chez les sujets adultes sains.
5.3. Données de sécurité préclinique
Carcinogénèse: la paroxétine n'a pas montré d'effet carcinogène lors d'études réalisées sur 2 ans chez le rat et la souris.
Génotoxicité: aucun effet génotoxique n'a été observé au cours de tests réalisés in vitro et in vivo.
Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat ont montré que la paroxétine affecte la fertilité chez le mâle et la femelle en réduisant lindice de fertilité et le taux de grossesse. Chez les rats, une augmentation de la mortalité des jeunes ainsi quun retard dossification ont été observés.
Ces derniers effets sont probablement liés à la toxicité maternelle et ne sont pas considérés comme des effets directs sur le ftus et/ou le nouveau-né.
Cellulose microcristalline, mannitol, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium.
Pelliculage
Copolymère basique de méthacrylate de butyle (eudragit E100), opadry blanc [alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), lécithine de soja, talc, gomme xanthane].
3 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
14 ou 50 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)
14 ou 50 comprimés en pilulier (Polypropylène) fermé par un bouchon (PEBD) contenant un dessicant (gel de silice) et muni dune fermeture de sécurité.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
5 BOURLET CLOSE
W1W 7BL LONDON
ROYAUME - UNI
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 280 050-3 ou 34009 280 050 3 8 : 14 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium)
· 280 052-6 ou 34009 280 052 6 7 : 14 comprimés en pilulier (polypropylène) contenant un dessicant et muni d'une fermeture de sécurité.
· 587 185-7 ou 34009 587 185 7 1 : 50 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium)
· 587 186-3 ou 34009 587 186 3 2 : 50 comprimés en pilulier (polypropylène) contenant un dessicant et muni d'une fermeture de sécurité.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[A compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[A compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.