Résumé des Caractéristiques du Produit

Désogestrel .................................................................................................................................. 0,075 mg

Les comprimés doivent être pris selon lordre indiqué sur la plaquette, chaque jour à peu près à la même heure avec un peu deau si nécessaire, de sorte que l'intervalle entre la prise de 2 comprimés soit toujours de 24 heures.

Un comprimé doit être pris chaque jour pendant 28 jours consécutifs, sans tenir compte de possibles saignements.

Une nouvelle plaquette doit être débutée le lendemain du jour où la plaquette précédente a été terminée.

La prise du premier comprimé doit commencer le premier jour du cycle naturel de la femme (c'est à dire le premier jour des règles). Il est possible de commencer entre le 2^ème et le 5^ème jour du cycle, mais dans ce cas, au cours du premier cycle, une contraception mécanique supplémentaire (par exemple, un préservatif) est à utiliser pendant les 7 premiers jours de prise des comprimés.

Relais dun contraceptif hormonal combiné (contraceptif oral combiné (COC), anneau vaginal ou patch transdermique)

La femme doit commencer CLAREAL 0,075 mg, comprimé pelliculé le jour suivant la prise du dernier comprimé actif (cest à dire le dernier comprimé contenant la substance active) de son précédent COC ou le jour du retrait de lanneau vaginal ou du patch transdermique. Dans ces cas, il nest pas nécessaire dutiliser de contraception mécanique supplémentaire.

La femme peut également commencer CLAREAL 0,075 mg, comprimé pelliculé au plus tard le jour suivant la période habituelle sans prise de comprimés ou sans utilisation de patch ou danneau, ou alors suivant la période de prise de comprimés placebo du précédent COC. Toutefois, lutilisation dun moyen de contraception supplémentaire est recommandée pendant les 7 premiers jours de prise des comprimés.

Relais d'une méthode uniquement progestative (pilule microprogestative, injection, implant ou système intra-utérin (SIU) libérant un progestatif)

En relais d'une pilule microprogestative, la femme peut commencer n'importe quel jour. En relais dun implant ou d'un SIU : le jour de leur retrait; en relais d'un progestatif injectable, le jour prévu pour linjection suivante. Il nest pas nécessaire dutiliser une contraception mécanique supplémentaire.

Après un avortement du premier trimestre, il est recommandé de débuter la prise des comprimés immédiatement. Dans ce cas, il n'est pas nécessaire d'utiliser de contraception mécanique supplémentaire.

CLAREAL 0,075 mg, comprimé pelliculé peut être débutée 21 à 28 jours après la naissance ou lavortement du second trimestre. Si la prise des comprimés commence plus tard, l'éventualité d'une grossesse doit être exclue avant de débuter la prise de CLAREAL 0,075 mg, comprimé pelliculé et une méthode de contraception mécanique supplémentaire doit être utilisée pendant les sept premiers jours de prise des comprimés (voir rubrique 4.6).

La protection contraceptive peut être réduite si plus de 36 heures s'écoulent entre 2 comprimés.

Si l'oubli est constaté dans les 12 heures suivant l'heure habituelle de prise dun comprimé, la femme devra prendre immédiatement le comprimé oublié et prendre le comprimé suivant à l'heure habituelle.

Si l'oubli est constaté plus de 12 heures après l'heure habituelle de prise dun comprimé, la femme devra prendre immédiatement le comprimé oublié et prendre le prochain comprimé à lheure habituelle, même si cela conduit à la prise de deux comprimés en même temps. De plus, la femme devra utiliser une méthode de contraception mécanique supplémentaire (par exemple, un préservatif) pendant les 7 jours suivants. Si cet oubli a eu lieu pendant la toute première semaine d'utilisation et que des rapports sexuels ont eu lieu au cours des 7 jours précédant cet oubli, il existe un risque de grossesse.

Si des vomissements ou une diarrhée sévère se produisent dans les 3-4 heures suivant la prise d'un comprimé, l'absorption peut ne pas être complète. Dans un tel cas, les conseils donnés dans la rubrique 4.2 concernant loubli dun comprimé doivent être suivis.

Dans le cas de figure où la prise d'un nouveau comprimé s'impose, si la femme ne veut pas modifier son calendrier normal de prise des comprimés, elle pourra prendre le(s) comprimé(s) supplémentaire(s) dans une autre plaquette.

· Présence ou antécédent daffection hépatique sévère, tant que les paramètres de la fonction hépatique ne sont pas normalisés.

Avant toute prescription, un interrogatoire médical complet devra être réalisé incluant les antécédents médicaux et un examen gynécologique complet et/ou un test de grossesse sont recommandés afin dexclure une grossesse. Les troubles du cycle, comme une oligoménorrhée ou une aménorrhée, devront être explorés avant toute prescription.

Les femmes devront être informées que CLAREAL ne protège pas du VIH (SIDA) et des autres infections sexuellement transmissibles.

En présence de l'une des affections ou de l'un des facteurs de risque mentionnés ci-dessous, les bénéfices de l'utilisation d'un progestatif devront être mesurés par rapport aux risques éventuels pour chaque patiente et discutés avec celle-ci avant quelle ne décide de commencer CLAREAL.

La patiente devra contacter son médecin en cas d'aggravation, d'exacerbation ou d'une première apparition de l'une de ces affections. Le médecin décidera alors de larrêt éventuel de lutilisation de CLAREAL.

Le risque de cancer du sein augmente généralement avec l'âge. Durant l'utilisation de contraceptifs oraux combinés (COCs), le risque de diagnostic dun cancer du sein est légèrement augmenté. L'augmentation de ce risque disparaît progressivement dans les 10 ans qui suivent l'arrêt du traitement et n'est pas liée à la durée d'utilisation mais à l'âge de la femme au moment de cette utilisation. Le nombre de cas diagnostiqués attendus pour 10 000 femmes utilisant des COCs (jusqu'à 10 ans après l'arrêt du traitement), comparé aux femmes nayant pas pris de COCs durant la même période a été calculé pour chaque classe dâge et est présenté dans le tableau ci-dessous :

Classe dâge	Nombre de cas attendus chez les femmes utilisant des COCs	Nombre de cas attendus chez les femmes nutilisant pas de COCs
16-19 ans	4,5	4
20-24 ans	17,5	16
25-29 ans	48,7	44
30-34 ans	110	100
35-39 ans	180	160
40-44 ans	260	230

Le risque chez les utilisatrices de contraceptifs uniquement progestatifs, tel que CLAREAL, est potentiellement similaire aux COCs. Cependant, pour une contraception uniquement progestative, les preuves sont moins concluantes. Comparé au risque de développer un cancer du sein au cours de la vie, le risque est faiblement augmenté par lassociation de COCs. Les cas de cancer du sein diagnostiqués chez les utilisatrices de COCs ont tendance à être moins avancés que chez les femmes qui nen ont pas pris. Laugmentation du risque chez les utilisatrices de COC peut être dû à un diagnostic plus précoce, à des effets biologiques de la pilule ou à lassociation des deux.

CLAREAL est contre-indiquée en cas de présence ou antécédent daffection hépatique sévère, tant que les paramètres de la fonction hépatique ne sont pas normalisés (voir rubrique 4.3).

En cas de troubles hépatiques aigus ou chroniques, la patiente devra être adressée à un spécialiste pour examen et conseil.

Des études épidémiologiques ont associé l'utilisation des COC à une augmentation de l'incidence de thrombose veineuse (accidents thrombo-emboliques veineux, thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire). Bien que la pertinence clinique de ce résultat pour le désogestrel utilisé comme contraceptif en labsence dun composant estrogénique ne soit pas connue, CLAREAL doit être arrêtée en cas de thrombose. Larrêt de CLAREAL doit aussi être envisagé en cas d'immobilisation à long terme liée à une intervention chirurgicale ou à une maladie.

Bien que les progestatifs puissent avoir un effet sur la résistance périphérique à l'insuline et sur la tolérance au glucose, il nexiste aucun élément démontrant la nécessité de modifier le schéma posologique chez les femmes diabétiques utilisant des pilules ne contenant que des progestatifs. Cependant, les patientes diabétiques doivent être attentivement surveillées durant les premiers mois d'utilisation de CLAREAL.

Si une hypertension artérielle persistante se développe au cours de lutilisation de CLAREAL, ou si une augmentation significative de la pression artérielle ne répond pas convenablement à un traitement antihypertenseur, l'arrêt de CLAREAL doit être envisagé.

Le traitement par CLAREAL conduit à une diminution du taux sérique d'estradiol à un niveau correspondant à celui observé au début de la phase folliculaire. A ce jour, on ne sait pas si cette diminution a un effet clinique pertinent sur la densité minérale osseuse.

Traditionnellement, avec les pilules uniquement progestatives, la protection vis-à-vis des grossesses extra-utérines n'est pas aussi bonne qu'avec les COCs, en raison de la survenue fréquente d'ovulations au cours de l'utilisation des pilules uniquement progestatives. Bien que CLAREAL inhibe l'ovulation de façon constante, une grossesse extra-utérine doit être envisagée pour le diagnostic différentiel si la femme présente une aménorrhée ou des douleurs abdominales.

Un chloasma peut occasionnellement survenir, notamment chez les femmes ayant présenté un antécédent de chloasma gravidique. Les femmes ayant tendance à avoir des chloasmas doivent éviter de sexposer au soleil ou aux rayons UV lors de la prise de CLAREAL.

Les affections suivantes ont été rapportées à la fois pendant la grossesse et pendant l'utilisation de stéroïdes sexuels, mais une corrélation avec la prise des progestatifs n'a pas été établie:

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

L'efficacité des pilules uniquement progestatives peut être réduite en cas d'oubli de comprimés ou de troubles gastro-intestinaux (voir rubrique 4.2) ou de traitement concomitant (voir rubrique 4.5).

Pendant lutilisation dun contraceptif uniquement progestatif, les saignements vaginaux peuvent devenir plus fréquents ou durer plus longtemps chez certaines femmes, tandis que chez dautres femmes les saignements peuvent se raréfier voire être totalement absents. Une information, des conseils et lutilisation dun calendrier des saignements peuvent améliorer ladhésion de la femme à son profil de saignement. Lévaluation des saignements vaginaux doit être faite au cas par cas et peut inclure un examen visant à éliminer une tumeur maligne ou une grossesse.

Avec tous les contraceptifs hormonaux faiblement dosés, le développement folliculaire persiste et occasionnellement un follicule peut continuer à croître au-delà de la taille quil atteindrait au cours dun cycle normal. En général, ces kystes fonctionnels disparaissent spontanément. Ils sont souvent asymptomatiques ; dans certains cas, ils sont associés à de légères douleurs abdominales. Ils nécessitent rarement une intervention chirurgicale.

Diminution des concentrations plasmatiques du contraceptif hormonal, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (survenue d'une grossesse).

+ Inducteurs enzymatiques (carbamazépine, dabrafenib, efavirenz, fosphénytoïne, névirapine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine)

Diminution de l'efficacité contraceptive du contraceptif hormonal par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en contraceptif hormonal.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en contraceptif hormonal, dû à laugmentation de son métabolisme hépatique le ritonavir.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

Pour des doses de pérampanel > 12 mg/jour : risque de diminution de lefficacité contraceptive.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique.

Ne pas reprendre un traitement progestatif moins de 12 jours après larrêt de lulipristal.

Risque de diminution de lefficacité contraceptive par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal.

Utiliser une méthode contraceptive fiable, additionnelle ou alternative, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation de son métabolisme hépatique.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

Les données obtenues avec les COCs ont montré que les stéroïdes contraceptifs peuvent affecter les résultats de certains tests biologiques, dont les paramètres biochimiques hépatiques, les tests thyroïdiens, les tests des fonctions surrénaliennes et rénales, les taux sériques de protéines (porteuses) telles que la corticosteroid binding globulin (CBG) et les fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme des glucides ainsi que les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent généralement dans les limites de la normale. Toutefois, on ne sait pas si elles s'appliquent aussi aux contraceptifs uniquement progestatifs.

Ce médicament na pas dindication pendant la grossesse. Labsence de grossesse doit être vérifiée avant le début du traitement.

Des études chez l'animal ont montré que des doses très élevées de substances progestatives peuvent entraîner une masculinisation des ftus féminins.

Des études épidémiologiques de grande envergure n'ont pas montré de risque accru de malformations chez les enfants nés de femmes ayant utilisé des COCs avant la grossesse, ni d'effet tératogène quand les COCs étaient utilisés par inadvertance au cours de la grossesse. Les données de pharmacovigilance sur les différents COCs contenant du désogestrel n'indiquent pas non plus une augmentation de risque.

CLAREAL ne modifie pas la production ou la qualité du lait maternel (concentration en protéine, lactose ou en lipides). Cependant, de faibles quantités d'étonogestrel sont excrétées dans le lait maternel. En conséquence, une dose de 0,01 à 0,05 microgramme détonogestrel par kg de poids corporel et par jour peut être ingérée par lenfant (en se basant sur une ingestion moyenne quotidienne de lait de 150 ml/kg).

Des données à long terme limitées sont disponibles chez les enfants, dont les mères ont commencé à prendre du désogestrel entre la 4ème et la 8ème semaine du post-partum. Ils ont été allaités pendant 7 mois et un suivi a été effectué jusqu'à l'âge de 1 an et demi (n = 32) ou deux ans et demi (n = 14). L'évaluation de la croissance, du développement physique et psychomoteur n'a montré aucune différence comparativement aux enfants allaités dont les mères avaient un dispositif intra-utérin (DIU) au cuivre. Daprès les données disponibles, CLAREAL peut être utilisé pendant l'allaitement. Néanmoins, le développement et la croissance de l'enfant nourri au sein dont la mère utilise CLAREAL devront être suivis attentivement.

Les autres effets indésirables les plus fréquemment rapportés (fréquence > 2,5%) lors des essais cliniques avec le désogestrel sont les suivants : acné, modification de l'humeur, mastodynies, nausées et prise de poids. Les effets indésirables mentionnés dans le tableau ci-dessous, ont été considérés par les investigateurs comme ayant un lien de causalité certain, probable ou possible avec le traitement. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre décroissant de gravité.

Un écoulement mammaire peut survenir au cours de lutilisation du désogestrel. Dans de rares cas, des grossesses extra-utérines ont été rapportées (voir rubrique 4.4). Un angioedème ou une aggravation dun angioedème (héréditaire) peut également survenir (voir rubrique 4.4).

Chez les femmes utilisant des contraceptifs oraux (combinés) un certain nombre deffets indésirables (graves) ont été rapportés. Ils comprennent : troubles thrombo-emboliques veineux, troubles thrombo-emboliques artériels, tumeurs hormonodépendantes (par ex. tumeurs hépatiques, cancer du sein) et chloasma, dont certains sont détaillés dans la rubrique 4.4.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

Classe pharmacothérapeutique: contraceptifs hormonaux à usage systémique, code ATC: G03AC09.

Comme les autres contraceptifs uniquement progestatifs, CLAREAL convient le mieux aux femmes qui allaitent et à celles qui ne peuvent pas ou ne veulent pas utiliser destrogènes.

CLAREAL, comme les autres contraceptifs uniquement progestatifs, agit en induisant une augmentation de la viscosité de la glaire cervicale.

De plus, au cours dune étude clinique de 12 mois, les échographies des ovaires, labsence de pic de LH et labsence de laugmentation de la progestérone en phase lutéale ont permis de conclure que leffet contraceptif de CLAREAL était aussi lié à une inhibition de lovulation (58/59 des cas).

Au cours d'une étude menée sur deux cycles, en considérant qu'une ovulation a eu lieu lorsqu'un taux de progestérone supérieur à 16 nmol/l a été retrouvé pendant 5 jours consécutifs, la fréquence de l'ovulation a été de 1% (1/103) avec un intervalle de confiance à 95% de 0,02% - 5,29% dans le groupe en intention de traiter (ITT) (en prenant en compte les erreurs des utilisatrices et les échecs de la méthode). L'inhibition de l'ovulation a été obtenue dès le premier cycle d'utilisation. Dans cette étude, après interruption du désogestrel au bout de 2 cycles (56 jours consécutifs), le retour de l'ovulation s'est produit en moyenne après 17 jours (entre 7 et 30 jours).

Dans un essai comparatif sur l'efficacité (avec un délai de prise d'un comprimé oublié inférieur ou égal à 3 heures), l'indice de Pearl du désogestrel calculé sur la population en ITT était de 0,4 (intervalle de confiance à 95% 0,09 - 1,20), comparativement à 1,6 (intervalle de confiance à 95% 0,42 - 3,96) pour 30 μg de lévonorgestrel.

L'indice de Pearl de CLAREAL est comparable à celui que lon retrouve historiquement pour les COCs dans la population générale les utilisant.

Le traitement avec CLAREAL conduit aussi à une diminution des taux d'estradiol à un niveau correspondant à celui observé au début de la phase folliculaire. Aucun effet clinique sur le métabolisme des glucides, des lipides et de l'hémostase n'a été observé.

Après une prise orale de CLAREAL le désogestrel (DSG) est rapidement absorbé et converti en son métabolite biologiquement actif l'étonogestrel (ENG). Au niveau d'équilibre, les pics sériques sont atteints 1,8 heures après la prise du comprimé et la biodisponibilité absolue de l'ENG est approximativement de 70 %.

L'ENG est liée à 95,5-99 % aux protéines sériques, surtout à l'albumine et dans une proportion moindre à la Sex Hormon Binding Globuline (SHBG).

Le DGS est métabolisé par hydroxylation et déshydrogénation en un métabolite actif, l'ENG. L'ENG est métabolisé par une réaction de sulfo-conjugaison et une réaction de glucuro-conjugaison.

L'ENG est éliminé avec un temps de demi-vie moyen d'approximativement 30 heures sans aucune différence observée entre la prise d'une dose unique ou la prise de doses réitérées. Les taux plasmatiques au niveau d'équilibre sont atteints après 4 à 5 jours. La clairance sérique après une administration I.V. d'ENG est approximativement de 10 l/heure.

L'excrétion d'ENG et de ses métabolites, sous forme de stéroïdes libres ou sous forme conjuguée, est urinaire ou fécale (avec un ratio de 1,5/1). Chez la femme qui allaite, l'ENG est excrété dans le lait maternel avec un ratio lait/sérum de 0,37-0,55. En tenant compte de ces données, on estime qu'un enfant peut ingérer 0,01-0,05 µg d'étonogestrel par kg/jour par absorption de 150 ml/kg / jour de lait.

Les études de toxicologie n'ont pas révélé d'effets autres que ceux qui peuvent être expliqués par les propriétés hormonales du désogestrel.

Noyau: Lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone, alpha-tocophérol, acide stéarique, silice colloïdale anhydre.

Pelliculage: Tabcoat TC-white (Hydroxypropylmethyl cellulose, polyéthylene glycol, dioxyde de titane, talc).

28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium). Boîtes de 1, 3 ou 6 plaquettes.

· 419 183-0 ou 34009 419 183 0 8 : 1 x 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 419 184-7 ou 34009 419 184 7 6 : 3 x 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 580 385-0 ou 34009 580 385 0 1 : 6 x 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

Classe de systèmes d'organes (MedDRA*)	Fréquence des effets indésirables
Classe de systèmes d'organes (MedDRA*)	Fréquent ≥ 1/100	Peu Fréquent < 1/100, ≥ 1/1000	Rare < 1/1000
Infections et infestations		Infections vaginales
Affections psychiatriques	Modification de l'humeur, diminution de la libido, humeur dépressive
Affections du système nerveux	Céphalées
Affections oculaires		Intolérance aux lentilles de contact
Affections gastro-intestinales	Nausées	Vomissements
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Acné	Alopécie	Rash, urticaire, érythème noueux
Affections des organes de reproduction et du sein	Mastodynie, saignements irréguliers, aménorrhée	Dysménorrhée, kyste ovarien
Troubles généraux et anomalies liées au site d'administration		Asthénie
Investigations	Prise de poids