RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 08/10/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FOSFOMYCINE PANPHARMA 4 g, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fosfomycine .......................................................................................................................................... 4 g

Sous forme de fosfomycine disodique

Pour un flacon de poudre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la fosfomycine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections sévères dues aux germes définis comme sensibles.

Association à d'autres antibiotiques

Il est indispensable d'utiliser la fosfomycine en association pour éviter au maximum la sélection de mutants résistants (résistance acquise, de nature chromosomique). Les associations avec les pénicillines, les céphalosporines, les aminosides, la colistine, la vancomycine sont souvent synergiques et jamais antagonistes.

Le fosfomycine peut être utilisée dans les méningites à staphylocoques méti-R en association avec un autre antibiotique administré par voie générale ou locale.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez le sujet aux fonctions rénales normales

Posologie

ADULTES: 100 à 200 mg/kg/24 heures, soit 8 à 12 g par 24 heures (voire 16 g par 24 heures lors d'infections très sévères).

Mode d'administration

L'administration se fait en plusieurs perfusions de 4 g, de préférence en perfusions lentes dans un volume de 200 à 250 ml d'une solution compatible (voir rubrique 6.2).

La durée de chaque perfusion est de 4heures. L'intervalle entre chaque perfusion est déterminé en fonction de la dose quotidienne:

ENFANTS: 100 à 200 mg/kg/24 heures, en perfusion.

Chez le sujet insuffisant rénal

· En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 ml/min.) la posologie et le rythme d'administration n'ont pas à être modifiés.

· Si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min., la posologie doit être adaptée comme suit: conserver la dose de 4 g par perfusion de 4 heures, mais modifier l'intervalle entre les perfusions:

Chez l'hémodialysé

La posologie recommandée est de: une perfusion de 2 g après chaque séance de dialyse.

Mode d'administration

Perfusion IV.

Les perfusions lentes, dans un volume de 200 à 250 ml d'une solution compatible, seront préférées aux injections dans la tubulure car elles permettent d'obtenir et de maintenir pendant 24 heures, des taux sériques supérieures aux CMI des souches sensibles.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité connue à la fosfomycine.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La fosfomycine utilisée seule est susceptible d'entraîner rapidement la sélection d'un mutant résistant; elle doit donc être associée avec un ou plusieurs autres antibiotiques.

Lors de traitements prolongés par des doses élevées, il est recommandé de surveiller la kaliémie notamment chez les insuffisants cardiaques traités par un digitalique (possibilité d'hypokaliémie).

Chez l'insuffisant rénal, adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2).

Ce médicament contient du sodium: 1 g de fosfomycine apporte 0,33 g (14,4 mEq) de sodium: en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

En raison du bénéfice thérapeutique attendu, l'utilisation de la fosfomycine peut être envisagée si besoin quel que soit le terme de la grossesse.

En effet, les données cliniques, bien qu'en nombre limitées, et les données animales sont rassurantes.

Allaitement

La fosfomycine s'élimine par petite quantité dans le lait maternel; par mesure de prudence et en l'absence d'étude précise chez le nouveau-né, l'allaitement est déconseillé pendant la période du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

La teneur élevée en sodium peut éventuellement entraîner des troubles hydroélectrolytiques se manifestant par des œdèmes, des troubles de la vigilance.

4.9. Surdosage

Aucun effet indésirable comme suite d'un dosage excessif n'a été enregistré jusqu'à présent.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: AUTRES ANTIBACTERIENS, code ATC: J01XX01.

La fosfomycine est un antibiotique bactéricide naturel n'ayant aucune parenté structurale avec les autres classes d'antibiotiques existantes. Il s'agit de l'acide L-cis 1-2-époxy propyl phosphonique. Seul son sel disodique, très soluble dans l'eau, est actuellement disponible.

La fosfomycine agit en inhibant les premiers stades de la synthèse de la paroi bactérienne.

Pour agir, la fosfomycine doit pénétrer dans la bactérie en utilisant des synthèses de transport: l'un constitutif (L-glycérophosphate) et l'autre inductible (hexoses monophosphate). Ce dernier ne fonctionne qu'en présence d'un inducteur comme le glucose-6-phosphate et semble être le système prédominant, notamment pour Klebsiella, Enterobacter et Providencia.

D'autres antibiotiques agissent également au niveau de la synthèse de la paroi bactérienne, mais à une étape différente, ce qui peut expliquer:

· d'une part l'activité de la fosfomycine sur les germes résistants à ces antibiotiques et

· d'autre part, son action synergique en association avec des antibiotiques agissant sur un autre site de la bactérie.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTI-BACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 32 mg/l et R > 32 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Une perfusion continue pendant 4 heures d'une dose unique de 4 g donne des concentrations plasmatiques maximum (concentration à l'arrêt de la perfusion) de 123 ± 16 µg/ml.

La concentration décroît ensuite pour atteindre:

· 24 ± 7 µg/ml à la 8^ème heure et

· 8 ± 2 µg/ml à la 12^ème heure.

La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 2 ± 0,2 heures après perfusion intra-veineuse.

Le taux de fixation aux protéines circulantes a été déterminé par la méthode d'ultra-filtration. La liaison aux protéines est pratiquement nulle, inférieure à 10%.

Diffusion

Molécule de petite taille (PM=138), diffusant très bien, la fosfomycine est retrouvée dans les différents tissus et humeurs à des taux généralement compris entre 20 et 50% des taux sériques.

*Au cours de la phase active des méningites, le taux moyen dans le liquide céphalo-rachidien (LRC) étant plus élevé.

La fosfomycine passe également dans: le liquide amniotique, les lochies, la lymphe, l'humeur aqueuse, les sécrétions bronchiques, les collections purulentes (plèvres, sinus), l'os, les séquestres osseux (surtout si ceux-ci conservent un certain degré de vascularisation), la bile.

Biotransformation

La fosfomycine n'est pas métabolisée. Elle ne subit pas de cycle entérohépatique.

Excrétion

La fosfomycine est éliminée par voie urinaire sous forme active, principalement par filtration glomérulaire sans sécrétion ni résorption tubulaire et avec une clairance rénale similaire à celle de la clairance de la créatinine (100 à 200 ml/min.).

La fosfomycine est éliminée dans les urines à plus de 85% [(une partie de l'antibiotique se retrouve dans les fèces (0,075%)].

Les concentrations urinaires sont élevées. Lors d'une perfusion de 4 g de fosfomycine en 4 heures, elles atteignent:

· 3000 µg/ml au cours de la perfusion,

· 3800 µg/ml entre la 4^ème et la 8^ème heure et

· 1600 µg/ml entre la 8^ème et la 12^ème heure.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique anhydre (E330).

6.2. Incompatibilités

Les compatibilités ont été démontrées avec:

· la solution de chlorure de sodium (NaCl) à 0,9%,

· l'eau pour préparations injectables,

· le solution de glucose à 5%.

6.3. Durée de conservation

Avant reconstitution: 3 ans.

Après reconstitution: La stabilité physico-chimique du produit reconstitué a été démontrée pendant 24 heures à +25°C. Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur).

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5,272 g de poudre en flacon (verre de type II) de 50 ml muni d'un bouchon (chlorobutyl radiostérilisé) et d'une capsule (Aluminium) avec fermeture flip-off. Boîte de 1, 10 ou 25.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PANPHARMA SA

ZI du Clairay Luitre

35133 Fougeres

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 565 410-8: 5,272 g de poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

· 565 367-5: 5,272 g de poudre en flacon (verre). Boîte de 10.

· 565 408-3: 5,272 g de poudre en flacon (verre). Boîte de 25.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Réservé à l'usage hospitalier.