Résumé des Caractéristiques du Produit

Targocid est également indiqué comme alternative thérapeutique orale dans le traitment des diarrhées et colites associées à une infection à Clostridium difficile.

Dans certains cas, la teicoplanine doit être administrée en association à dautres antibactériens.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant lutilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose et la durée du traitement doivent être adaptées selon le type et la sévérité de linfection et la réponse clinique du patient, et selon des facteurs liés au patient tels que lâge et la fonction rénale.

Mesure des concentrations sériques

Les concentrations sériques résiduelles de teicoplanine doivent être surveillées à létat déquilibre après administration de la dernière dose de charge afin de vérifier que la concentration sérique résiduelle minimale a été atteinte :

· Pour la plupart des infections à Gram positif, cette concentration résiduelle de teicoplanine doit être dau moins 10 mg/L (mesure par chromatographie liquide à haute performance [HPLC]), ou dau moins 15 mg/L (mesure par méthode de dosage immunologique par polarisation de fluorescence [FPIA]).

· Pour une endocardite ou autres infections sévères, cette concentration résiduelle de teicoplanine doit être de 15 à 30 mg/l (mesure par HPLC) ou de 30 à 40 mg/L (mesure par méthode FPIA).

Durant le traitement dentretien, les concentrations sériques résiduelles de teicoplanine doivent être mesurées au moins une fois par semaine dans le but de vérifier le maintien de ces concentrations.

Patients adultes et patients âgés présentant une fonction rénale normale

Indications	Dose de charge		Dose dentretien
Indications	Dose de charge	Concentrations résiduelles ciblées pour les jours 3 à 5	Dose dentretien	Concentrations résiduelles ciblées durant le traitement dentretien
-Infections compliquées de la peau et des tissus mous - Pneumonies - Infections urinaires compliquées	400 mg par voie intraveineuse ou intramusculaire (soit environ 6 mg/kg de poids corporel) toutes les 12 heures pour 3 administrations	> 15 mg/l⁽¹⁾	6 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse ou intramusculaire une fois par jour	> 15 mg/l⁽¹⁾
- Infections ostéoarticulaires	800 mg par voie intraveineuse (soit environ 12 mg/kg de poids corporel) toutes les 12 heures pour 3 à 5 administrations	> 20 mg/l⁽¹⁾	12 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse ou intramusculaire une fois par jour	> 20 mg/l⁽¹⁾
- Endocardite infectieuse	800 mg par voie intraveineuse (soit environ 12 mg/kg de poids corporel) toutes les 12 heures pour 3 à 5 administrations	30 à 40 mg/l⁽¹⁾	12 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse ou intramusculaire une fois par jour	> 30 mg/l⁽¹⁾

¹Mesure par méthode FPIA

Durée du traitement

La durée du traitement doit être décidée sur la base de la réponse clinique. Pour le traitement dune endocardite infectieuse, une durée minimale de 21 jours est habituellement considérée appropriée. La durée du traitement ne doit pas excéder 4 mois.

Association dantibiotiques

Le spectre dactivité antibactérienne de la teicoplanine est étroit (Gram positif). Dans certaines infections, un traitement par teicoplanine en monothérapie peut être envisagé uniquement si le germe est déjà identifié, et sil est sensible ou sil existe une forte probabilité quil le soit.

Diarrhée et colite associées à une infection à Clostridium difficile

La dose recommandée est de 100 - 200 mg par voie orale deux fois par jour pendant 7 à 14 jours.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique nest nécessaire, sauf en cas de fonction rénale altérée (voir ci-dessous).

Patients adultes et patients âgés présentant une altération de la fonction rénale

Aucune adaptation posologique nest nécessaire jusquau quatrième jour de traitement, moment auquel la dose doit être adaptée pour maintenir une concentration sérique résiduelle dau moins 10 mg/l.

Après le quatrième jour de traitement :

· En cas dinsuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à 80 ml/min) : la dose dentretien doit être diminuée de moitié, soit par ladministration de la dose un jour sur deux, soit par ladministration de la moitié de la dose une fois par jour.

· En cas dinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) et chez les patients hémodialysés : la dose doit correspondre à un tiers de la dose habituelle, soit par ladministration de la dose unitaire initiale tous les trois jours, soit par ladministration dun tiers de la dose une fois par jour.

La teicoplanine nest pas éliminée par hémodialyse.

Patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA)

Après une dose de charge intraveineuse unique de 6 mg/kg de poids corporel, 20 mg/l sont administrés dans chaque poche de solution de dialyse la première semaine, 20 mg/l dans une poche sur deux la seconde semaine, puis 20 mg/l dans la poche de nuit la troisième semaine.

Population pédiatrique

Chez les enfants de plus de 12 ans, les recommandations posologiques sont les mêmes que chez les adultes.

Nouveau-nés et nourrissons jusquà lâge de 2 mois :

Dose de charge

Une dose unique de 16 mg/kg de poids corporel administrée par perfusion intraveineuse le premier jour.

Dose dentretien

Une dose de 8 mg/kg de poids corporel administrée par perfusion intraveineuse une fois par jour.

Enfants (2 mois à 12 ans) :

Dose de charge

Une dose de 10 mg/kg de poids corporel administrée par voie intraveineuse toutes les 12 heures, répétée 3 fois.

Dose dentretien

Une dose de 6 à 10 mg/kg de poids corporel administrée par voie intraveineuse une fois par jour.

Mode dadministration

La teicoplanine peut être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire. Linjection intraveineuse peut être administrée en bolus en 3 à 5 minutes ou par perfusion sur 30 minutes.

Seule la perfusion peut être utilisée chez les nouveau-nés.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la teicoplanine ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Réactions dhypersensibilité

Des réactions dhypersensibilité graves, engageant le pronostic vital et parfois fatales ont été rapportées avec la teicoplanine (par ex. choc anaphylactique). En cas de survenue dune réaction allergique à la teicoplanine, le traitement doit être immédiatement arrêté et des mesures durgence adéquates doivent être prises.

La teicoplanine doit être administrée avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la vancomycine, car des réactions dhypersensibilité croisée, y compris un choc anaphylactique fatal, peuvent survenir.

Cependant, un antécédent de « red man syndrome» avec la vancomycine nest pas une contre-indication à lutilisation de la teicoplanine.

Réactions liées à la perfusion

Un « red man syndrome » (ensemble de symptômes comportant prurit, urticaire, érythème, dème de Quincke, tachycardie, hypotension, dyspnée) a été observé dans de rares cas (et ce, dès la première dose).

Le ralentissement ou larrêt de la perfusion peut entraîner la disparition de ces réactions. Les réactions liées à la perfusion peuvent être limitées si la dose quotidienne nest pas injectée en bolus mais perfusée sur 30 minutes.

Réactions bulleuses sévères

Des réactions cutanées engageant le pronostic vital voire fatales (syndrome de Stevens-Johnson [SSJ] et nécrolyse épidermique toxique [NET]) ont été rapportées lors de lutilisation de la teicoplanine. Si des symptômes ou signes de SSJ ou de NET (par ex. éruption cutanée progressive, souvent avec des phlyctènes ou des lésions muqueuses) sont présents, le traitement par teicoplanine doit être arrêté immédiatement.

Spectre dactivité antibactérienne

La justification de ladministration de la teicoplanine doit tenir compte du spectre dactivité antibactérienne, du profil de sécurité demploi et de ladéquation dun traitement antibactérien standard au patient. Sur cette base, la teicoplanine devrait être le plus souvent administrée pour le traitement dinfections sévères chez des patients pour qui lactivité antibactérienne dun traitement standard est jugée inadéquate.

Dose de charge

Les patients doivent être attentivement surveillés à la recherche deffets indésirables quand la teicoplanine est administrée à la dose de 12 mg/kg de poids corporel deux fois par jour, du fait de données de sécurité demploi limitées à ces doses. Lors de ce traitement, la créatininémie doit être surveillée, en plus du bilan hématologique périodique recommandé.

La teicoplanine ne doit pas être administrée par voie intraventriculaire.

Thrombopénie

Des cas de thrombopénie ont été rapportés avec la teicoplanine. Des bilans hématologiques périodiques sont recommandés durant le traitement, dont une numération-formule sanguine complète.

Néphrotoxicité

Des cas dinsuffisance rénale ont été rapportés chez des patients traités par teicoplanine (voir rubrique 4.8). Les patients insuffisants rénaux et/ou recevant la teicoplanine en association ou séquentiellement avec dautres médicaments présentant un potentiel néphrotoxique connu (aminosides, colistine, amphotéricine B, ciclosporine et cisplatine) doivent être attentivement surveillés, et des tests de laudition réalisés.

La teicoplanine est principalement excrétée par voie rénale, la posologie doit donc être adaptée chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).

Ototoxicité

Comme avec les autres glycopeptides, une ototoxicité (surdité et acouphènes) a été rapportée chez des patients traités par teicoplanine (voir rubrique 4.8). Les patients chez qui des signes et symptômes daltération de laudition ou des troubles de loreille interne apparaissent durant un traitement par teicoplanine doivent être attentivement évalués et surveillés, particulièrement en cas de traitement prolongé et dinsuffisance rénale. Les patients recevant la teicoplanine en association ou séquentiellement avec dautres médicaments présentant un potentiel neurotoxique/ototoxique connu (aminosides, ciclosporine, cisplatine, furosémide et acide étacrynique) doivent être attentivement surveillés, et le bénéfice de la teicoplanine doit être évalué si laudition se dégrade.

Des précautions particulières doivent être prises lors de ladministration de la teicoplanine à des patients recevant un traitement concomitant ototoxique et/ou néphrotoxique, pour lequel une surveillance régulière hématologique, hépatique et rénale est recommandée.

Surinfection

Comme avec les autres antibiotiques, un traitement par teicoplanine, particulièrement sil est prolongé, peut induire la prolifération dautres micro-organismes non sensibles. Des mesures appropriées doivent être prises en cas de surinfection au cours du traitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude spécifique dinteraction na été réalisée.

Les solutions de teicoplanine et daminosides sont incompatibles et ne doivent pas être mélangées lors dadministration parentérale ; elles sont compatibles avec le liquide de dialyse de la DPCA et peuvent être librement utilisées dans le traitement dune péritonite associée à une DPCA.

La teicoplanine doit être utilisée avec prudence en association ou séquentiellement avec dautres médicaments présentant un potentiel néphrotoxique ou ototoxique connu. Parmi ces médicaments figurent aminosides, colistine, amphotéricine B, ciclosporine, cisplatine, furosémide et acide étacrynique (voir rubrique 4.4). Il nexiste cependant aucune preuve dune toxicité synergique en association avec la teicoplanine.

Lors détudes cliniques, la teicoplanine a été administrée à de nombreux patients recevant déjà divers médicaments, y compris dautres antibiotiques, des antihypertenseurs, des anesthésiques, des médicaments à visée cardiaque et des antidiabétiques, sans signe dinteraction défavorable.

Population pédiatrique

Les études dinteractions nont été menées que chez ladulte.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe des données limitées sur lutilisation de la teicoplanine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez lanimal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à fortes doses (voir rubrique 5.3) : une augmentation de la mortinatalité et de la mortalité néonatale a été observée chez le rat. Le risque potentiel pour lHomme est inconnu.

La teicoplanine ne doit donc pas être utilisée au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Un risque potentiel de lésions de loreille interne et de lésions rénales chez le ftus ne peut être exclu (voir rubrique 4.4).

Allaitement

On ne sait pas si la teicoplanine est excrétée dans le lait maternel. Il nexiste pas de données suffisantes sur lexcrétion de la teicoplanine dans le lait animal. La décision de continuer/interrompre lallaitement ou de continuer/interrompre le traitement par teicoplanine doit être prise en prenant en compte le bénéfice de lallaitement pour lenfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Les études sur la reproduction chez lanimal nont pas montré de signe daltération de la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Targocid a une influence mineure sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

La teicoplanine peut provoquer des sensations vertigineuses et des céphalées. Laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être affectée. Les patients ressentant ces effets indésirables ne doivent pas conduire de véhicule ni utiliser de machine.

4.8. Effets indésirables

Tableau listant les effets indésirables

Tous les effets indésirables survenus avec une incidence plus élevée que sous placebo et chez plus dun patient sont mentionnés dans le tableau ci-dessous en utilisant la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Des effets indésirables doivent être recherchés plus particulièrement quand la teicoplanine est administrée à des doses de 12 mg/kg de poids corporel deux fois par jour (voir rubrique 4.4).

Classe de systèmes dorganes	Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)	Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)	Très rare (< 1/10 000)	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations			Abcès		Surinfection (prolifération de micro-organismes non sensibles)
Affections hématolo-giques et du système lymphatique		Leucopénie, thrombopénie, éosinophilie			Agranulocytose, neutropénie
Affections du système immunitaire		Réaction anaphylactique (anaphylaxie) (voir rubrique 4.4)			Choc anaphylactique (voir rubrique 4.4)
Affections du système nerveux		Sensations vertigineuses, céphalées			Convulsions
Affections de loreille et du labyrinthe		Surdité, perte daudition (voir rubrique 4.4), acouphènes, troubles vestibulaires
Affections vasculaires		Phlébite			Thrombophlébite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Bronchospasme
Affections gastro-intestinales		Diarrhée, vomissements, nausées
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Éruption, érythème, prurit		Red man syndrome (par ex. rougeur de la partie supérieure du corps) (voir rubrique 4.4).		Nécrolyse épidermique toxique, Syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, angidème (dème de Quincke), dermatite exfoliatrice, urticaire (voir rubrique 4.4)
Affections du rein et des voies urinaires		Augmentation de la créatininémie			Insuffisance rénale (y compris insuffisance rénale aiguë)
Troubles généraux et anomalies au site dadministra-tion	Douleur, pyrexie				Abcès au site dinjection, frissons
Investigations		Augmentation des transaminases (anomalie transitoire des transaminases), augmentation du taux sérique de phosphatase alcaline (anomalie transitoire des phosphatases alcalines), augmentation de la créatininémie (élévation transitoire de la créatininémie)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet: www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

Symptômes

Des cas dadministration accidentelle de doses excessives à des patients pédiatriques ont été rapportés. Dans un cas, une agitation est apparue chez un nouveau-né âgé de 29 jours qui avait reçu 400 mg par voie intraveineuse (95 mg/kg).

Prise en charge

Le traitement dun surdosage de teicoplanine doit être symptomatique.

La teicoplanine nest pas éliminée par hémodialyse et ne lest que lentement par dialyse péritonéale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Glycopeptides antibactériens, code ATC : J01XA 02

Mécanisme daction

La teicoplanine inhibe la croissance des bactéries sensibles en interférant avec la synthèse de leur paroi cellulaire au niveau dun site différent de celui qui est affecté par les bêta-lactamines. La synthèse du peptidoglycane est bloquée par une liaison spécifique à des résidus D-alanyl-D-alanine.

Mécanisme de résistance

Une résistance à la teicoplanine peut être basée sur les mécanismes suivants :

· Modification de la structure cible : cette forme de résistance est particulièrement apparue chez Enterococcus faecium. La modification concerne le remplacement de la fonction de la chaine terminale dacides aminés D-alanyl-D-alanine en un précurseur de muréine D-Ala-D-lactate, ce qui réduit laffinité pour la vancomycine. Les enzymes responsables sont une D-lactate déshydrogénase ou ligase nouvellement synthétisées.

· La réduction de la sensibilité ou la résistance des staphylocoques à la teicoplanine repose sur la surproduction des précurseurs de muréine auxquels la teicoplanine se lie.

Une résistance croisée entre la teicoplanine et la vancomycine peut apparaître. Certains entérocoques résistants à la vancomycine sont sensibles à la teicoplanine (phénotype Van-B).

Concentrations critiques

Les valeurs seuils des CMI selon lEUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), version 3.1, 11 février 2013, sont présentées dans le tableau suivant :

Microorganismes	Sensible	Résistant
Staphylococcus aureus ^a	≤2 mg/L	>2 mg/mL
Staphylocoques à coagulase-negative ^a	≤4 mg/L	>4 mg/mL
Enterococcus spp.	≤2 mg/L	>2 mg/mL
Streptococcus spp. (A, B, C, G) ^b	≤2 mg/L	>2 mg/mL
Streptococcus pneumoniae ^b	≤2 mg/L	>2 mg/mL
Streptocoques du groupe viridans ^b	≤2 mg/L	>2 mg/mL
Anaérobies à Gram positif sauf Clostridium difficile Seuils PK/PD (non liés à lespèce) ^c,d	DI DI	DI DI
a. Les CMI des glycopeptides dépendent de la méthode et elles doivent être déterminées par microdilution en bouillon (référence ISO 20776). Les souches de S. aureus ayant une CMI pour la vancomycine de 2 mg/ml sont à la limite de la distribution des CMI pour les souches de phénotype sauvage ce qui peut aboutir à une réponse clinique altérée. Le seuil de résistance pour S. aureus a été abaissé à 2 mg/ml afin déviter le classement de souches GISA en intermédiaires, car les infections graves dues aux souches GISA ne peuvent être traitées par des doses accrues de vancomycine ou de teicoplanine. b. Les souches ayant des CMI supérieures au seuil de sensibilité ci-dessus sont très rares ou non encore signalées. Les tests didentification de sensibilité antimicrobienne de ces isolats doivent être répétés, et, si le résultat est confirmé, lisolat doit être adressé à un laboratoire de référence. Jusquà la confirmation de la réponse clinique pour les isolats identifiés avec une CMI supérieure à lactuelle concentration critique R, ils doivent être considérés comme résistants. c. DI indique que les données sont insuffisantes pour montrer que lespèce en question est une cible adéquate pour le traitement par le médicament. d. Une CMI avec un commentaire, mais sans classement S, I ou R associé, peut être signalée.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Lactivité antibactérienne de la teicoplanine dépend essentiellement de la durée pendant laquelle la concentration de cette substance est plus élevée que sa concentration minimale inhibitrice (CMI) sur lagent pathogène.

Sensibilité

La prévalence de la résistance peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces, et il est donc utile de disposer dinformations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement dinfections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable dobtenir un avis spécialisé principalement lorsque lintérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles

Bactéries aérobies à Gram positif

Corynebacterium jeikeium ^a

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (dont souches résistantes à la méticilline)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis ^a

(streptocoques des groupes C & G)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptocoques du groupe viridans ^{a b}

Bactéries anaérobies à Gram positif

Clostridium difficile ^a

Peptostreptococcus spp.^a

Espèces inconstamment sensibles

(Résistance acquise > 10%)

Bactéries aérobies à Gram positif

Enterococcus faecium

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus hominis

Bactéries naturellement résistantes

Toutes les bactéries à Gram négatif

Autres bactéries

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Legionella pneumophila

Mycoplasma spp.

a. Aucune donnée actuelle nétait disponible au moment de la publication des tableaux. Les principales données de la littérature, les documents de base et les recommandations thérapeutiques présument dune sensibilité.

b. Terme collectif pour un groupe hétérogène despèces streptococciques. Le taux de résistance peut varier selon lespèce streptococcique en cause.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La teicoplanine est administrée par voie parentérale (intraveineuse ou intramusculaire). Après une administration intramusculaire, la biodisponibilité de la teicoplanine (comparativement à une administration intraveineuse) est quasi-totale (90 %). Après six administrations journalières intramusculaires de 200 mg, la concentration maximale moyenne (écart type) de teicoplanine (C_max) est de 12,1 (0,9) mg/l et est obtenue 2 heures après administration.

Après une dose de charge de 6 mg/kg administrée par voie intraveineuse toutes les 12 heures pour 3 à 5 administrations, les valeurs de la C_max sont comprises entre 60 et 70 mg/l et celles de la concentration résiduelle sont habituellement supérieures à 10 mg/l. Après une dose de charge intraveineuse de 12 mg/kg administrée toutes les 12 heures pour 3 administrations, les valeurs moyennes de la C_max et de la concentration résiduelle sont respectivement estimées à environ 100 mg/l et 20 mg/l.

Après une dose dentretien de 6 mg/kg administrée une fois par jour, les valeurs de la C_max et de la concentration résiduelle sont respectivement denviron 70 mg/L et 15 mg/L. Après une dose dentretien de 12 mg administrée une fois par jour, les concentrations résiduelles vont de 18 à 30 ml/L.

La teicoplanine administrée par voie orale nest pas absorbée dans le tractus digestif. À la suite de ladministration par voie orale dune dose unique de 250 ou 500 mg chez des sujets sains, la teicoplanine na pas été détectée dans le sérum ni dans lurine, mais a été retrouvée uniquement dans les fèces (environ 45 % de la dose administrée) sous forme inchangée.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques humaines varie de 87,6 à 90,8 % indépendamment des concentrations de teicoplanine. La teicoplanine est principalement liée à la sérum-albumine humaine. La teicoplanine ne diffuse pas dans les érythrocytes.

Le volume de distribution à létat déquilibre (Vss) varie de 0,7 à 1,4 ml/kg. Les valeurs les plus élevées du Vss ont été observées lors détudes récentes, dans lesquelles la durée de la période de prélèvements était supérieure à 8 jours.

La teicoplanine diffuse principalement dans les poumons, le myocarde et les tissus osseux avec des rapports concentration tissulaire/concentration sérique supérieurs à 1. Ces rapports variaient de 0,5 à 1 dans le liquide de phlyctène, le liquide synovial et le liquide péritonéal. Le taux délimination de la teicoplanine du liquide péritonéal est identique à celui de son élimination du sérum. Dans le liquide pleural et les tissus adipeux sous-cutanés, les rapports concentration tissulaire/concentration sérique sont compris entre 0,2 et 0,5. La teicoplanine ne pénètre pas facilement dans le liquide céphalorachidien (LCR).

Biotransformation

La teicoplanine sous forme inchangée est le principal composé identifié dans le plasma et lurine, ce qui indique quelle est peu métabolisée .Deux métabolites, formés probablement par hydroxylation, représentent 2 à 3 % de la dose administrée.

Élimination

La teicoplanine est principalement excrétée sous forme inchangée par voie urinaire (80 % en 16 jours), tandis que 2,7 % de la dose administrée sont récupérés dans les fèces (à la suite dune excrétion biliaire) au cours des 8 jours suivant ladministration.

La demi-vie délimination de la teicoplanine a varié de 100 à 170 heures lors des études les plus récentes au cours desquelles la durée des périodes de prélèvements était denviron 8 à 35 jours.

La clairance totale de la teicoplanine est faible, de 10 à 14 ml/h/kg, et sa clairance rénale est de 8 à 12 ml/h/kg, ce qui indique quelle est principalement excrétée par des mécanismes rénaux.

Linéarité

La pharmacocinétique de la teicoplanine est linéaire pour des doses de 2 à 25 mg/kg.

Populations particulières

Patients insuffisants rénaux :

La teicoplanine est éliminée par voie rénale, et son élimination diminue donc selon le degré dinsuffisance rénale. Les clairances totale et rénale de la teicoplanine dépendent de la clairance de la créatinine.

Patients âgés :

Les paramètres pharmacocinétiques de la teicoplanine ne sont pas modifiés chez les patients âgés, sauf en cas dinsuffisance rénale.

Population pédiatrique

Comparativement à ladulte, la clairance totale est plus élevée chez lenfant (15,8 ml/h/kg pour des nouveau-nés, 14,8 ml/h/kg pour un âge moyen de 8 ans) et la demi-vie délimination plus courte (40 heures pour les nouveau-nés ; 58 heures pour 8 ans).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des effets sur le rein ont été observés à la suite dadministrations parentérales répétées chez le rat et le chien, et ils se sont avérés dose-dépendants et réversibles. Des études visant à explorer le potentiel dototoxicité chez le cobaye ont indiqué quune légère altération de la fonction cochléaire et vestibulaire était possible en labsence de lésions morphologiques.

Ladministration sous-cutanée de teicoplanine jusquà 40 mg/kg/jour na pas affecté la fertilité des mâles et des femelles chez le rat. Lors détudes sur le développement embryoftal, aucune malformation na été observée à la suite de ladministration sous-cutanée de doses allant jusquà 200 mg/kg/jour chez le rat et de ladministration intramusculaire de doses allant jusquà 15 mg/kg/jour chez le lapin. Cependant, chez le rat, lincidence de la mortinatalité a augmenté aux doses supérieures ou égales à 100 mg/kg/jour, et celle de la mortalité néonatale a augmenté à 200 mg/kg/jour. Cet effet na pas été rapporté à 50 mg/kg/jour. Une étude péri- et postnatale chez le rat na révélé aucun effet sur la fertilité de la génération F1 ni sur la survie et le développement de la génération F2 à la suite de ladministration sous-cutanée de doses allant jusquà 40 mg/kg/jour.

La teicoplanine na présenté aucun potentiel dantigénicité (chez la souris, le cobaye et le lapin), de génotoxicité ou dirritation locale.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre pour solution injectable/pour perfusion ou solution buvable

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Solvant

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités

La teicoplanine et les aminosides sont incompatibles quand ils sont mélangés directement, et ne doivent pas être mélangés avant injection.

Si la teicoplanine est administrée en association à dautres antibiotiques, la solution de teicoplanine doit être administrée séparément.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Durée de conservation de la poudre conditionnée pour la vente :

3 ans.

Durée de conservation de la solution reconstituée :

La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée préparée selon les recommandations a été démontrée pendant 24 heures à 2 à 8 °C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. En cas dutilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution/dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de lutilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.

Durée de conservation du médicament dilué :

La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée préparée selon les recommandations a été démontrée pendant 24 heures à 2 à 8 °C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Poudre conditionnée pour la vente :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution/dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Conditionnement primaire :

Le lyophilisat est conditionné en :

Flacon en verre incolore de type I, de volume utile de 8 ml pour 100 mg, muni dun bouchon en caoutchouc bromobutyle et dune capsule rouge en aluminium avec bride amovible en plastique.

Flacon en verre incolore de type I, de volume utile de 10 ml pour 200 mg, muni dun bouchon en caoutchouc bromobutyle et dune capsule jaune en aluminium avec bride amovible en plastique.

Flacon en verre incolore de type I, de volume utile de 22 ml pour 400 mg, muni dun bouchon en caoutchouc bromobutyle et dune capsule verte en aluminium avec bride amovible en plastique.

Leau pour préparations injectables est conditionnée en ampoule de verre incolore de I.

Présentations:

· 1 flacon de poudre avec 1 ampoule de solvant

· 5 flacons de poudre avec 5 ampoules de solvant

· 10 flacons de poudre avec 10 ampoules de solvant

· 25 flacons de poudre avec 25 ampoules de solvant

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation

Ce médicament est uniquement à usage unique.

Préparation de la solution reconstituée :

- Injecter lentement la totalité du solvant fourni dans le flacon de poudre.

- Faire délicatement tourner le flacon entre les mains jusquà la dissolution complète de la poudre. Si la solution devient mousseuse, elle doit être laissée au repos pendant environ 15 minutes. Utiliser uniquement les solutions limpides et jaunâtres.

Les solutions reconstituées contiennent 100 mg de teicoplanine dans 1,5 mL, 200 mg dans 3,0 mL et 400 mg dans 3,0 mL.

Quantité nominale de teicoplanine dans le flacon	100 mg	200 mg	400 mg
Volume du flacon de poudre	8 mL	10 mL	22 mL
Volume prélevable dans lampoule de solvant pour reconstitution	1,7 mL	3,14 mL	3,14 mL
Volume contenant une dose nominale de teicoplanine (extrait au moyen dune seringue de 5 mL et dune aiguille 23 G)	1,5 mL	3,0 mL	3,0 mL