RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 25/09/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DORZOLAMIDE MYLAN 2 %, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml contient 20 mg de dorzolamide (sous forme de chlorhydrate de dorzolamide).

Excipient: 0,075 mg de chlorure de benzalkonium/ml de collyre en solution

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution.

Solution aqueuse incolore, transparente, légèrement visqueuse, isotonique, tamponnée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DORZOLAMIDE MYLAN 2 %, collyre en solution est indiqué:

· en traitement associé aux bêta-bloquants,

· en monothérapie chez les patients ne répondant pas aux bêta-bloquants ou chez les patients pour lesquels les bêta-bloquants sont contre-indiqués, dans le traitement de la pression intraoculaire élevée chez les patients présentant les pathologies suivantes:

o hypertension intraoculaire,

o glaucome à angle ouvert,

o glaucome pseudo-exfoliatif.

4.2. Posologie et mode d'administration

En monothérapie, la dose est d'une goutte de dorzolamide dans le cul de sac conjonctival de l'œil (les yeux) affecté(s), trois fois par jour.

En association à un bêta-bloquant à usage ophtalmique, la dose est d'une goutte de dorzolamide dans le cul-de-sac conjonctival de l'œil (les yeux) affecté(s), deux fois par jour.

Lorsqu'un autre antiglaucomateux ophtalmique est remplacé par le dorzolamide, le médicament doit être arrêté après la prise à la posologie quotidienne recommandée et le dorzolamide doit être commencé le lendemain.

Si plus d'un médicament ophtalmique est utilisé, les médicaments doivent être administrés au moins à dix minutes d'intervalle.

Les patients doivent être avertis qu'il faut éviter de mettre l'embout du flacon compte-gouttes au contact de l'œil ou des parties avoisinantes de l'œil.

Les patients doivent aussi être informés que les solutions ophtalmiques, incorrectement manipulées, peuvent être contaminées par des bactéries communes, connues pour entraîner des infections oculaires. L'utilisation de solutions contaminées peut provoquer des lésions graves de l'œil et par la suite une perte de la vision.

Les patients doivent être informés de la manipulation correcte des flacons compte-gouttes.

Mode d'emploi:

1. La bague d'inviolabilité au niveau du col du flacon ne doit pas être rompue avant la première utilisation du collyre. Un espace entre le flacon et le bouchon est normal sur un flacon non ouvert.

2. Le bouchon du flacon doit être enlevé.

3. Le patient doit incliner la tête en arrière et sa paupière inférieure doit être légèrement tirée vers le bas pour former une petite poche entre la paupière et l'œil.

4. Renverser le flacon et le presser jusqu'à ce qu'une seule goutte tombe dans l'œil. L'ŒIL OU LA PAUPIERE NE DOIT PAS ETRE TOUCHE AVEC L'EMBOUT DU COMPTE-GOUTTES.

5. Répéter les étapes 3 & 4 pour l'autre œil si nécessaire.

6. Remettre le bouchon en place et fermer le flacon immédiatement après son utilisation.

Utilisation pédiatrique:

Des données cliniques limitées chez les patients pédiatriques sont disponibles sur une administration de dorzolamide trois fois par jour (Pour des informations concernant l'administration à des patients pédiatriques, voir rubrique 5.1).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au dorzolamide ou à l'un des excipients.

Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou une acidose hyperchlorémique. Comme le dorzolamide et ses métabolites sont principalement excrétés par le rein, le dorzolamide est contre-indiqué chez de tels patients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et doit donc être utilisé avec précaution chez de tels patients.

La prise en charge des patients présentant un glaucome aigu par fermeture de l'angle nécessite des interventions thérapeutiques en plus des médicaments hypotensifs oculaires. Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les patients présentant un glaucome aigu par angle fermé.

Le dorzolamide est un sulfamide qui, même administré localement, est absorbé par voie systémique. Par conséquent, des effets indésirables, du même type que ceux imputables aux sulfamides, peuvent se produire avec une administration locale. En cas de signes de réactions graves d'hypersensibilité, l'utilisation du médicament doit être arrêtée.

Le traitement par inhibiteur de l'anhydrase carbonique par voie orale a été associé à des lithiases urinaires résultant des altérations de l'équilibre acido-basique, en particulier chez les patients présentant des antécédents de calculs rénaux. Bien qu'aucun déséquilibre acido-basique n'ait été observé avec le dorzolamide, des lithiases urinaires ont été rapportées dans de rares cas. Comme le dorzolamide est un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui, même en administration locale, est absorbé par voie systémique, les patients qui présentent des antécédents de calculs rénaux peuvent avoir un risque plus élevé de lithiase urinaire lorsqu'ils sont traités par le dorzolamide.

Si des réactions allergiques (par exemple conjonctivites et réactions palpébrales) sont observées, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Il existe une possibilité d'addition des effets systémiques connus de l'inhibition de l'anhydrase carbonique chez les patients recevant simultanément un inhibiteur de l'anhydrase carbonique par voie orale et du dorzolamide. L'administration simultanée de dorzolamide et d'un inhibiteur de l'anhydrase carbonique par voie orale n'est pas recommandée.

Des œdèmes cornéens et des décompensations cornéennes irréversibles ont été rapportés chez des patients qui avaient des anomalies cornéennes chroniques pré-existantes et/ou des antécédents de chirurgie intraoculaire et qui ont été traités par DORZOLAMIDE MYLAN 2 %, collyre en solution. Le dorzolamide par voie locale doit être utilisé avec prudence chez de tels patients.

Des décollements de la choroïde en présence d'une hypotonie oculaire ont été rapportés après chirurgie filtrante lors de l'administration de traitements diminuant la sécrétion de l'humeur aqueuse.

DORZOLAMIDE MYLAN 2 %, collyre en solution contient du chlorure de benzalkonium comme conservateur, qui peut provoquer une irritation oculaire. Le chlorure de benzalkonium est connu pour colorer les lentilles de contact souples. Tout contact avec des lentilles de contact souples doit être évité. Les lentilles de contact doivent être retirées avant l'instillation du collyre et être remises au moins 15 minutes après.

Population pédiatrique:

Le dorzolamide n'a pas été étudié chez les prématurés nés avant la 36^ème semaine de gestation et âgés de moins d'une semaine. Les patients présentant une immaturité tubulaire rénale significative ne doivent recevoir le dorzolamide qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque en raison du risque éventuel d'acidose métabolique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude spécifique d'interaction n'a été réalisée.

Dans les études cliniques, le dorzolamide a été utilisé sans signe d'interaction indésirable avec les médicaments suivants: solution ophtalmique de timolol, solution ophtalmique de bétaxolol et médicaments systémiques comprenant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, des inhibiteurs calciques, des diurétiques, des anti- inflammatoires non stéroïdiens dont l'aspirine et des hormones (par exemple œstrogènes, insuline, thyroxine).

L'association du dorzolamide avec des myotiques et des agonistes adrénergiques n'a pas été pleinement évaluée dans le traitement du glaucome

Le dorzolamide est un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui, bien qu'administré localement, est absorbé par voie systémique. Dans les études cliniques, aucun déséquilibre acido-basique n'a été rapporté avec ce médicament. Néanmoins, un traitement par inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale a été associé de tels troubles et, dans certains cas, a entraîné des interactions médicamenteuses (par exemple, toxicité associée à de fortes doses de salicylates). En conséquence, la possibilité de telles interactions médicamenteuses doit être prise en compte chez les patients utilisant également DORZOLAMIDE MYLAN 2 %, collyre en solution.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude n'a été réalisée chez la femme enceinte. Chez des lapins ayant reçu des doses materno-toxiques associées à une acidose métabolique, il a été observé des malformations des corps vertébraux. Le risque potentiel pour l'homme est inconnu. Le dorzolamide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.

Allaitement

Il n'y a pas de données concernant l'excrétion de la substance active dans le lait maternel. Le dorzolamide ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Chez des rats en période de lactation, il a été observé une diminution de prise de poids des petits.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

DORZOLAMIDE MYLAN 2 %, collyre en solution a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines. Des effets indésirables éventuels tels qu'étourdissements et troubles visuels peuvent apparaître (voir également rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Le dorzolamide a été évalué dans des études cliniques contrôlées et non contrôlées chez plus de 1400 sujets. Dans les études à long terme portant sur 1108 patients traités par dorzolamide en monothérapie ou en association à un traitement par bêta-bloquant à usage ophtalmique, la cause la plus fréquente d'arrêts de traitement par dorzolamide (environ 3 % des patients) a été des réactions indésirables oculaires imputées au médicament, essentiellement des conjonctivites et des réactions palpébrales.

Les effets indésirables rapportés dans plus d'un cas soit au cours des études cliniques soit depuis la mise sur le marché du dorzolamide sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence.

Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000).

Examens biologiques: aucun trouble électrolytique, cliniquement significatif n'était associé au dorzolamide.

Patients pédiatriques

Voir 5.1.

4.9. Surdosage

Il n'existe qu'un nombre limité de données disponibles chez l'homme concernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de chlorhydrate de dorzolamide. Les effets suivants ont été rapportés après ingestion orale: somnolence; après administration locale: nausées, étourdissements, céphalées, fatigue, rêves anormaux et dysphagie.

Le traitement doit être symptomatique et de soutien. Il peut apparaître un déséquilibre électrolytique, une acidose et d'éventuels effets sur le système nerveux central. Les taux sériques d'électrolytes (en particulier le potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ANTIGLAUCOMATEUX ET MYOTIQUES , INHIBITEUR DE L'ANHYDRASE CARBONIQUE.

Code ATC: S01EC03.

Mécanisme d'action:

L'anhydrase carbonique (AC) est une enzyme retrouvée dans de nombreux tissus de l'organisme y compris dans l'œil. Chez l'homme, l'anhydrase carbonique existe sous forme de nombreuses isoenzymes, dont la plus active est l'anhydrase carbonique II (AC II) principalement présente dans les globules rouges (GR) mais également dans d'autres tissus. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l'œil diminue la sécrétion de l'humeur aqueuse. Le résultat est une diminution de la pression intraoculaire (PIO).

DORZOLAMIDE MYLAN 2 %, collyre en solution contient du chlorhydrate de dorzolamide, un puissant inhibiteur de l'anhydrase carbonique II chez l'homme. Après administration locale au niveau de l'œil, le dorzolamide diminue la pression intraoculaire élevée, associée ou non à un glaucome. Une pression intraoculaire élevée est un facteur de risque majeur dans la pathogénie des altérations du nerf optique et dans celle de la perte du champ visuel. Le dorzolamide ne provoque pas de constriction pupillaire et réduit la pression intraoculaire sans effets indésirables tels que cécité nocturne et spasmes d'accommodation. Le dorzolamide a peu ou pas d'effet sur la fréquence cardiaque ou la pression artérielle.

Les bêta-bloquants à administration locale diminuent également la PIO en réduisant la sécrétion de l'humeur aqueuse par un mécanisme d'action différent. Les études ont montré que, lorsque le dorzolamide est ajouté à un bêta-bloquant à usage local, une réduction supplémentaire de la PIO est observée; cette constatation concorde avec les effets additifs rapportés pour les bêta-bloquants et les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.

Effets pharmacodynamiques

Effets cliniques:

Patients adultes

Chez les patients ayant un glaucome ou une hypertension oculaire, l'efficacité du dorzolamide administré trois fois par jour en monothérapie (PIO initiale ≥ 23 mm Hg) ou deux fois par jour en cas d'association aux bêta-bloquants à usage ophtalmique (PIO initiale ≥ 22 mm Hg) a été démontrée dans des études cliniques à grande échelle d'une durée allant jusqu'à un an. L'effet de diminution de la PIO par le dorzolamide en monothérapie ou en association a été démontré sur l'ensemble de la journée et cet effet s'était maintenu au cours d'une administration à long terme. L'efficacité en monothérapie à long terme était similaire à celle du bétaxolol et légèrement inférieure à celle du timolol. En association avec les bêta-bloquants à usage ophtalmique, le dorzolamide a démontré une diminution supplémentaire de la PIO similaire à celle observée avec la pilocarpine à 2 %, administrée quatre fois par jour.

Patients pédiatriques

Une étude multicentrique, en double insu, contrôlée versus traitement actif, a été menée durant trois mois chez 184 enfants (dont 122 sous dorzolamide) âgés d'une semaine à moins de 6 ans, atteints d'un glaucome ou souffrant d'une pression intraoculaire élevée (PIO à l'inclusion supérieure à 22 mm Hg). Cette étude avait pour objectif d'évaluer la sécurité d'emploi du dorzolamide 20 mg/ml collyre en solution administré localement 3 fois par jour. Dans les deux groupes, environ la moitié des patients avaient un diagnostic de glaucome congénital; les autres étiologies fréquentes étaient le syndrome de Sturge Weber, une dysgénésie irido-cornéale mésenchymateuse ou l'aphaquie. La distribution par âge et par traitement lors de la phase de monothérapie était la suivante:

Pour les deux cohortes d'âge, environ 70 patients ont reçu le traitement pendant au moins 61 jours et environ 50 patients ont reçu entre 81 et 100 jours de traitement.

Si la PIO n'était pas contrôlée de façon appropriée par le dorzolamide ou le timolol en solution gélifiante en monothérapie, une modification du traitement avec levée de l'insu était effectuée de la façon suivante: 30 patients de moins de 2 ans étaient passés à un traitement associant le timolol en solution gélifiante à 0,25 % une fois par jour et le dorzolamide à 20 mg/ml trois fois par jour; 30 patients de plus de 2 ans étaient passés à une association fixe de dorzolamide à 2 %/timolol à 0,5 % deux fois par jour.

Globalement, cette étude n'a pas révélé de problème supplémentaire de sécurité d'emploi chez l'enfant: environ 20 % des patients sous dorzolamide en monothérapie ont présenté des effets indésirables liés au principe actif dont la majorité étaient des effets oculaires locaux non graves tels que sensation de brûlure et picotement, une sensation de piqûre et douleur oculaire.

Un faible pourcentage (< 4 %) a présenté un œdème de la cornée ou une vision floue. Les réactions locales semblaient aussi fréquentes qu'avec le produit de comparaison. Depuis la mise sur le marché, des cas d'acidose métabolique ont été rapportés chez les patients très jeunes en particulier chez ceux atteints d'immaturité/insuffisance rénale.

Les résultats d'efficacité en pédiatrie suggèrent que la baisse moyenne de la PIO observée dans le groupe dorzolamide était comparable à la baisse moyenne de la PIO observée dans le groupe timolol même si un léger désavantage numérique a été observé pour le timolol.

Aucune étude d'efficacité au long cours (plus de 12 semaines) n'est disponible.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale, l'administration locale de chlorhydrate de dorzolamide permet une action directe du principe actif sur l'œil à des doses nettement plus basses et donc avec une exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, la conséquence a été une réduction de la PIO sans les déséquilibres acido-basiques ni les troubles électrolytiques caractéristiques des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.

Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation systémique. Pour évaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémique après administration locale, on a mesuré les concentrations du dorzolamide et de ses métabolites dans les globules rouges et le plasma ainsi que l'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges.

En cas d'administration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les globules rouges par suite d'une liaison sélective à l'AC-II alors que des concentrations extrêmement faibles de principe actif sous forme libre sont maintenues dans le plasma. La substance d'origine est transformée en un métabolite N-déséthyl unique qui inhibe l'AC-II de façon moins puissante que la substance d'origine mais qui inhibe aussi une isoenzyme moins active (l'AC-I). Le métabolite s'accumule également dans les globules rouges où il se lie principalement à l'AC-I. Le dorzolamide se fixe modérément aux protéines plasmatiques (environ 33 %). Le dorzolamide est surtout excrété sous forme inchangée dans les urines; son métabolite est aussi éliminé dans les urines. En fin de traitement, le dorzolamide s'élimine des globules rouges de façon non linéaire, ce qui entraîne une diminution rapide initiale de la concentration du médicament puis une phase d'élimination plus lente avec une demi-vie d'environ quatre mois.

Lorsque le dorzolamide était administré par voie orale pour simuler une exposition systémique maximale après une administration oculaire à long terme, un état d'équilibre était atteint en 13 semaines. A l'état d'équilibre, il n'y avait pratiquement pas de principe actif sous forme libre ni de métabolite dans le plasma; l'inhibition de l'AC dans les globules rouges était inférieure à celle prévue, nécessaire pour obtenir un effet pharmacologique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultats pharmacocinétiques similaires ont été observés après administration locale prolongée de dorzolamide.

Néanmoins, quelques patients âgés présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine estimée à 30 - 60 ml/min.) avaient des concentrations de métabolite plus élevées dans les globules rouges, mais pas de différence significative au niveau de l'inhibition de l'anhydrase carbonique et aucun effet indésirable systémique cliniquement significatif n'était directement attribuable à ce résultat.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les principaux résultats obtenus dans les études chez l'animal après administration orale de chlorhydrate de dorzolamide étaient liés aux effets pharmacologiques de l'inhibition systémique de l'anhydrase carbonique. Certains de ces résultats étaient spécifiques de l'espèce, et/ou une conséquence de l'acidose métabolique.

Dans les études cliniques, les patients n'ont pas présenté de signe d'acidose métabolique ou de modifications des électrolytes sériques indiquant une inhibition systémique de l'AC. Par conséquent, les effets relevés dans les études animales ne sont pas attendus chez les patients recevant des doses thérapeutiques de dorzolamide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, hydroxyéthylcellulose (Natrosol HX 250), citrate de sodium, hydroxyde de sodium pour l'ajustement du pH , chlorure de benzalkonium en solution à 50 %, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

Après première ouverture: 28 jours

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml en flacon (polyéthylène de densité intermédiaire) muni d'un embout compte-gouttes scellé et d'un bouchon en deux parties (PE), boîte de 1, 3 ou 6.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 496 061-3 ou 34009 496 061 3 9: 5 ml en flacon (PE) muni d'un embout compte-gouttes scellé et d'un bouchon en deux parties (PE), boîte de 1.

· 496 063-6 ou 34009 496 063 6 8: 5 ml en flacon (PE) muni d'un embout compte-gouttes scellé et d'un bouchon en deux parties (PE), boîte de 3.

· 496 064-2 ou 34009 496 064 2 9: 5 ml en flacon (PE) muni d'un embout compte-gouttes scellé et d'un bouchon en deux parties (PE), boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.