RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 29/08/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IMUKIN 2 X 10⁶ UI (0,1 mg), solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon (0,5 ml) contient 2 X 10⁶ UI (0,1 mg, soit 100 microgrammes) d'interféron gamma-1b humain recombinant produit sur une souche d'Escherichia coli.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution claire et transparente.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IMUKIN est indiqué dans la réduction de la fréquence des infections graves chez les patients atteints de granulomatose septique chronique (voir rubrique 4.4).

IMUKIN est indiqué dans la réduction de la fréquence des infections graves chez les patients atteints d'ostéopétrose maligne sévère (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

VOIE SOUS-CUTANEE

Chaque flacon de 0,5 ml contient 100 microgrammes d’interféron gamma-1b humain recombinant.

La dose préconisée dans la granulomatose septique chronique ou dans l'ostéopétrose maligne sévère est de:

· 50 microgrammes/m² si la surface corporelle est supérieure à 0,5 m²,

· 1,5 microgrammes/kg de poids corporel lorsque la surface corporelle est inférieure ou égale à 0,5 m².

Le volume de solution correspondant doit être vérifié avant l'injection. Les injections se feront par voie sous-cutanée à raison de 3 injections par semaine de préférence le soir (par exemple les lundis, mercredis et vendredis).

Les injections se feront de préférence dans la région deltoïdienne gauche ou droite ou dans la face antérieure de la cuisse. IMUKIN peut être administré par un médecin, une infirmière, un membre de la famille ou le patient lui-même après entraînement à la pratique de l'injection sous-cutanée.

Bien que la dose optimale d'IMUKIN ne soit pas connue, il n'est pas recommandé d'administrer des doses plus élevées. L'efficacité et la tolérance d'IMUKIN à des doses supérieures ou inférieures à 50 microgrammes/m² n'ont pas été établies. Si des effets indésirables sévères surviennent, la posologie doit être modifiée (diminution de 50 %) ou le traitement interrompu jusqu'à disparition de la réaction indésirable.

L'expérience chez l'enfant est limitée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active (interféron gamma-1b) ou hypersensibilité connue à des produits apparentés, comme par exemple un autre interféron, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation d’IMUKIN ne doit pas exclure une couverture antibiotique, nécessaire dans la prise en charge de la granulomatose chronique. Dans les essais cliniques pivots d’efficacité, la grande majorité des patients a reçu une médication antibiotique prophylactique (voir rubrique 5.1).

Les patients avec une maladie cardiaque pré-existante peuvent présenter une exacerbation aiguë, auto-limitante de leur maladie cardiaque à des doses de 250 microgrammes/m²/jour et plus, comme cela a été observé dans des essais cliniques précoces et bien qu’aucun effet cardiotoxique direct n’ait été démontré.

Les patients doivent être traités avec prudence en cas d’antécédents de convulsions ou d’une autre atteinte du système nerveux central.

En cas d’insuffisance hépatique grave ou d’insuffisance rénale sévère, les patients doivent être traités avec prudence du fait du risque d’accumulation de l’interféron gamma-1b.

Des augmentations des ASAT et/ou ALAT (jusqu’à 25 fois la normale) ont été observées au cours du traitement par IMUKIN. L’incidence a été plus élevée chez les patients âgés de moins d’un an par rapport aux enfants plus âgés, 6 sur 10 ayant présenté des augmentations des concentrations enzymatiques. Dans un cas, cet évènement est survenu dès le 7ème jour suivant le début du traitement. Le traitement par IMUKIN a été interrompu chez ces 6 patients, puis recommencé à une posologie inférieure chez 4 d’entre eux. Les valeurs des transaminases hépatiques sont revenues aux valeurs initiales chez tous les patients et à la reprise du traitement, il n’a été observé une nouvelle augmentation que chez un seul patient. Des précautions doivent être respectées plus particulièrement chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Une neutropénie et une thrombocytopénie réversibles, pouvant être sévères et liées à la dose, ont été observées au cours du traitement par IMUKIN. Des précautions doivent être respectées lors de l’administration d’IMUKIN chez des patients présentant une dépression médullaire.

Ne pas associer avec un interféron gamma-1b, une solution de protéines sériques hétérologues, ou une préparation à visée immunologique (vaccin par exemple), en raison du risque de majoration inattendue de la réponse immunitaire (voir rubrique 4.5).

Avant l’instauration du traitement et à intervalles appropriés au cours du traitement, il y aura lieu de prescrire, en plus des examens habituellement requis chez les patients atteints de granulomatose septique chronique ou d’ostéopétrose maligne sévère : examens hématologiques incluant numération-formule sanguine complète, et numération plaquettaire et leucocytaire, examens biochimiques incluant tests fonctionnels hépatiques et rénaux et analyse d’urine.

L’interféron gamma-1b est une protéine exogène, qui peut entraîner l’apparition d’anticorps pendant le traitement.

L’expérience acquise à ce jour après administration d’IMUKIN à la dose recommandée, chez des patients atteints de granulomatose septique chronique ou d’ostéopétrose maligne sévère ne semble pas être associée à un risque significatif d’induction d’anticorps anti-interféron gamma-1b neutralisants.

Le bouchon du flacon en verre d’IMUKIN contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex) qui peut provoquer des réactions allergiques.

Sur la base des informations disponibles, on ne peut pas exclure que la présence de taux élevés d’interféron gamma-1b affaiblisse la fertilité masculine et féminine (voir rubrique 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d'interactions ont été réalisées uniquement chez l'adulte. IMUKIN ne réduit pas l'efficacité des antibiotiques ou des glucocorticoïdes administrés aux patients présentant une granulomatose septique chronique ou une ostéopétrose maligne sévère.

Les interactions médicamenteuses observées avec ce médicament sont similaires à celles observées avec d'autres interférons chez l'animal.

Il est théoriquement possible que les médicaments hépatotoxiques et/ou néphrotoxiques agissent sur la clairance d'IMUKIN. De même, en cas d'administration associée au long cours, l'effet des anti-inflammatoires, des AINS, de la théophylline, des agents immunosuppresseurs ou cytostatiques sur l'activité cellulaire aiguë d'IMUKIN et sur ses effets thérapeutiques dans la granulomatose septique chronique ou dans l'ostéopétrose maligne sévère n'est pas connu. L’administration concomitante d’une solution de protéines sériques hétérologues ou d’une préparation à visée immunologique (vaccin par exemple) pourrait majorer l’immunogénicité d’IMUKIN (voir rubrique 4.4).

Administré simultanément, IMUKIN est susceptible de prolonger la demi-vie des médicaments métabolisés par le système du cytochrome P-450.

L'utilisation concomitante de produits neurotoxiques (en particulier sur le système nerveux central), hématotoxiques, myélosuppresseurs ou cardiotoxiques peut accroître la toxicité des interférons sur ces différents systèmes ou organes.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation d'interféron gamma-1b chez les femmes enceintes.

Des doses élevées d'interféron gamma endogène ont été observées chez des femmes ayant présenté des fausses couches répétées au cours du premier trimestre de la grossesse en comparaison aux femmes ayant eu une grossesse normale. Cependant, il n'a pas été établi que l'utilisation de l'IMUKIN en clinique puisse être associée à de telles observations. Une toxicité de la reproduction a été observée lors d'études chez l'animal (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. IMUKIN ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf si son utilisation ne peut être strictement évitée.

Allaitement

Le passage de l'interféron gamma-1b dans le lait maternel n'est pas connu. En l'absence de données sur les effets sur le nouveau-né, l'allaitement n'est pas recommandé.

Fécondité

Compte-tenu des données disponibles, on ne peut pas exclure que la présence de taux plus élevés d’interféron gamma-1b puisse altérer la fertilité masculine et féminine. Les études chez l’animal ont montré un impact sur la fertilité des mâles à des doses considérées comme n’étant pas adaptées à l’utilisation chez l’homme (voir rubrique 5.3). L’effet à long terme sur la fertilité n’est pas connu non plus chez les patients plus jeunes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les patients doivent toutefois être prévenus qu’ils peuvent présenter des effets indésirables, tels que fatigue, convulsion, état confusionnel, désorientation ou hallucination au cours de traitement. La prudence est donc recommandée lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation d’une machine.

Si certains de ces effets surviennent chez des patients, toute tâche potentiellement dangereuse telle que la conduite d’un véhicule ou l’utilisation d’une machine devrait être évitée.

4.8. Effets indésirables

a) Description générale

La toxicité clinique et biologique de l'administration de doses multiples d’IMUKIN est dépendante de la dose et de la fréquence des injections.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont des symptômes de type grippal : fièvre, céphalées, frissons, myalgies, fatigue.

b) Table des effets indésirables

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence en utilisant la classification suivante :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥ 1/10000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

^# Ne peut être estimée sur la base des données disponibles

+ Fréquence plus élevée dans le groupe placebo que dans le groupe actif

* Effets indésirables observés lors d'essais cliniques dans des indications autres que celles enregistrées, granulomatose septique chronique et ostéopétrose.

Dans ces essais, l’interferon gamma 1-b est utilisé habituellement à des doses plus élévées que celles recommandées dans les indications enregistrées (voir rubrique 4.9).

Comme ces évènements n’ont pas été observés au cours d’essais cliniques chez des patients atteints de granulomatose septique chronique ou d’ostéopétrose mais dans des essais chez des patients dans d’autres indications et avec des états de santé divers, il n’est pas possible d’attribuer des fréquences à ces effets indésirables.

c) Information sur les effets indésirables graves et/ou fréquents

La sévérité des symptômes de type grippal peut s’atténuer au fur et à mesure du traitement. Certains de ces symptômes peuvent être réduits par l'administration au coucher, et par l'utilisation du paracétamol.

Vomissements, nausées, arthralgie et sensibilité au site d'injection ont été rapportés chez certains patients.

Des réactions cutanées transitoires (dermatite, éruption maculo-papuleuse, éruptions pustulo-vésiculaires) et des érythèmes au site d’injection ont été rapportés mais n’ont que rarement nécessité l’interruption du traitement.

La production accrue d’auto-anticorps et l’apparition d’un lupus érythémateux disséminé, ont été rapportées dans la littérature. L’effet indésirable de type « confusion » a également été rapporté dans la littérature.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9. Surdosage

IMUKIN a été administré à des doses élevées (> 100 microgrammes/m²) par voie intraveineuse ou intramusculaire chez des patients atteints de pathologies malignes à un stade avancé.

Des réactions indésirables affectant le système nerveux central, en particulier atteintes des fonctions cérébrales, troubles de la marche ou sensations vertigineuses, ont été rapportées chez des sujets cancéreux recevant des doses quotidiennes supérieures à 100 microgrammes/m². Ces troubles se sont normalisés en quelques jours après réduction des doses ou interruption du traitement.

Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie ainsi qu'une élévation des enzymes hépatiques et des triglycérides ont également été observées.

Les patients avec une maladie cardiaque pré-existante peuvent présenter une exacerbation aiguë, auto-limitante de leur maladie cardiaque à des doses de 250 microgrammes/m²/jour et plus, comme cela a été observé dans des essais cliniques précoces, bien qu'aucun effet cardiotoxique direct n'ait été démontré.

D'autres effets indésirables pouvant apparaître comme une conséquence d'un surdosage ont été observés lors des essais cliniques dans des indications différentes de celles enregistrées, ceux-ci sont listés à la rubrique 4.8 ci-dessus.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: IMMUNOSTIMULANTS, CYTOKINES ET IMMUNOMODULATEURS.

Code ATC: L03AB03.

Les interférons forment une famille de protéines apparentées sur le plan fonctionnel et synthétisées par les cellules eucaryotes en réponse à l'action de virus et de différents stimuli naturels ou artificiels.

Le mécanisme d'action exact de l'interféron gamma-1b sur la granulomatose septique chronique reste inconnu à l'heure actuelle; les observations relatives à la production d'anion superoxyde sont sans équivoque.

Toutefois, on présume que l'interféron gamma-1b augmente la cytotoxicité des macrophages en stimulant la respiration cellulaire par la formation de métabolites toxiques de l'oxygène, capables d'intervenir en tant que médiateurs dans la destruction des micro-organismes intracellulaires. Il augmente l'expression des antigènes de membrane HLA-DR sur les macrophages et l'expression des récepteurs Fc, ce qui résulte en un accroissement de la cytotoxicité cellulaire sous la dépendance des anticorps.

Lors d'une étude clinique contrôlée contre placebo chez 128 patients atteints de granulomatose septique chronique, IMUKIN a réduit la fréquence des infections graves au cours des 12 mois de suivi de 77 % chez les patients traités avec IMUKIN comparé à 30 % chez le groupe placebo (p=0,0006). La grande majorité des patients était également sous antibiothérapie prophylactique.

Les données de sécurité et d'efficacité d'IMUKIN chez 37 patients de moins de 3 ans atteints de granulomatose septique chronique ont été regroupées à partir de 4 études non contrôlées postérieures à la mise sur le marché et de 2 études de pharmacovigilance postérieures à la mise sur le marché. Le taux des infections graves par patient-année dans ce groupe non contrôlé a été similaire au taux observé dans les groupes traités par IMUKIN au cours des essais contrôlés.

Dans l'ostéopétrose maligne sévère (maladie héréditaire caractérisée par un défaut des ostéoclastes conduisant à une croissance excessive de l'os et à un déficit du métabolisme oxydatif phagocytaire), une augmentation liée au traitement de la production de superoxyde par les phagocytes a été observée in situ. Au cours d'un essai contrôlé et randomisé chez 16 patients atteints d'ostéopétrose maligne sévère, il a été montré qu'IMUKIN en association avec le calcitriol réduit la fréquence des infections graves par comparaison au calcitriol seul. Au cours d'une analyse, combinant les données de deux études cliniques, 19 des 24 patients traités par IMUKIN en association ou non avec le calcitriol pendant au moins 6 mois présentaient une diminution du volume osseux trabéculaire par comparaison à l'état initial. La pertinence clinique de cette diminution observée chez des patients traités par IMUKIN versus un groupe témoin n'a pas pu être établie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration sous-cutanée (SC) d’une dose unique de 0,05 mg/m² d’IMUKIN chez des sujets masculins sains, une concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) de 631 pg/ml (CV = 33,82 %) d’interféron gamma-1b a été mesurée après une durée moyenne (tmax) de 8 heures (CV = 23,99 %). L’aire sous la courbe moyenne (ASC0-∞) était de 8,3 ng h/ml. Chez les patients atteints d’un cancer, une exposition comparable (dose normalisée) a été observée et l’ASC a augmenté proportionnellement à la dose sur l’intervalle de dose compris entre 0,1 et 0,5 mg/m². Les concentrations plasmatiques maximales ont été atteintes environ 4 heures après une administration intramusculaire (IM). La fraction apparente du médicament absorbé après une injection IM ou SC a été supérieure à 89 %. Une proportionnalité à la dose a été démontrée après une administration IV et IM pour des doses comprises entre 0,1 mg/m² et 2,5 mg/m² et après une administration SC pour des doses comprises entre 0,1 mg/m² et 0,5 mg/m².

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre après une administration IV en bolus ou SC a été compris entre 10,9 et 47,93 l. Chez des sujets masculins sains, aucune accumulation de l’interféron gamma-1b n’a été observée après 12 injections quotidiennes consécutives de 0,1 mg/m². La valeur moyenne du temps moyen de résidence (MRT) après une administration SC comprise entre 0,1 et 0,5 mg/m² a été de 10,95 h (ET ± 2,40 h).

Métabolisme et élimination

Le métabolisme des interférons clonés suit le traitement naturel des protéines. L’interféron gamma 1b n’a pas été détecté dans l’urine de sujets masculins sains après l’administration de 0,1 mg/m² par les voies IV, IM ou SC. Des études de perfusion hépatique et rénale in vitro ont démontré que le foie et les reins étaient en mesure d’éliminer l’interféron gamma-1b du perfusat. Des études précliniques menées chez des animaux néphrectomisés ont démontré une réduction de la clairance de l’interféron gamma-1b du sang ; cependant, une néphrectomie antérieure n’empêche pas l’élimination. La valeur moyenne de la clairance apparente après l’administration SC d’une dose unique comprise entre 0,1 et 0,5 mg/m² a été de 2,87 l/min (ET ± 1,48).

5.3. Données de sécurité préclinique

Malgré des difficultés d'interprétation dues à la spécificité de ce médicament en fonction de l'espèce animale, les données non-cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de carcinogénicité, de toxicité sur les fonctions de reproduction, de tolérance locale et de sensibilisation cutanée ne mettent pas en évidence de risque particulier pour l'homme.

Une élévation de l'incidence des avortements a été observée chez les primates non humains femelles en gestation qui avaient reçu le médicament à des doses supérieures à celles recommandées chez l'homme.

L’interféron gamma a entraîné une augmentation de l’apoptose des cellules de l’utérus et du placenta chez les rats et des cellules du cytotrophoblaste humain. Une tératogénicité a été observée ches les souris à des doses inférieures à la dose recommandée chez l'homme. Aucune tératogénicité n’a été observée chez les rats et les primates ayant reçu jusqu’à 100 fois la dose recommandée chez l'homme.

L’administration de doses très élevées d’interféron gamma à de jeunes souris mâles a entraîné une réduction du poids des épididymes et des testicules, une réduction du nombre de spermatozoïdes, des anomalies du sperme et une réduction des performances d’accouplement et de la fertilité. Ces effets sont considérés comme non pertinents pour l’usage humain aux doses indiquées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol,

Succinate disodique hexahydraté,

Acide succinique,

Polysorbate 20,

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

IMUKIN est à usage unique.

La solution ne contient aucun conservateur. Après ouverture du flacon, la solution doit être utilisée immédiatement. Tout reste de produit non utilisé devra être éliminé.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacons de verre de 3 ml (verre borosilicaté de type I), fermés par des bouchons gris en caoutchouc naturel (un dérivé du latex), sertis par une capsule en aluminium/polypropylène de type flip-off.

Boîte de 1, 3, 5, 6 et 12 flacons conditionnés en carton.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Ne pas agiter vigoureusement les flacons.

Avant l’administration, effectuer une inspection visuelle des produits à usage parentéral, à la recherche de particules ou d’un changement de couleur de la solution.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE

14, RUE JEAN ANTOINE DE BAIF

75013 PARIS

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 557 767 8 9 : 0,5 ml de solution injectable en flacon (verre) ; Boîte de 1

· 34009 557 768 4 0 : 0,5 ml de solution injectable en flacon (verre) ; Boîte de 3

· 34009 558 318 2 2 : 0,5 ml de solution injectable en flacon (verre) ; Boîte de 6

· 34009 557 769 0 1 : 0,5 ml de solution injectable en flacon (verre) ; Boîte de 12

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.