RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 04/08/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FOSFOCINE 4 g I.V., poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fosfomycine .......................................................................................................................................... 4 g

Sous forme de fosfomycine disodique

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la fosfomycine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections sévères dues aux germes définis en pharmacodynamie comme sensibles.

Association à d'autres antibiotiques

Il est indispensable d'utiliser la fosfomycine en association pour éviter au maximum la sélection de mutants résistants (résistance acquise, de nature chromosomique). Les associations avec les pénicillines, les céphalosporines, les aminosides, la colistine, la vancomycine sont souvent synergiques et jamais antagonistes.

La fosfomycine peut être utilisée dans les méningites à staphylocoques méti-R en association avec un autre antibiotique administré par voie générale ou locale.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adulte:

100 à 200 mg/kg/24 h, soit 8 à 12 g par 24 heures (voire 16 g lors d'infections très sévères) en plusieurs perfusions de 4 g d'une durée de 4 heures, l'intervalle entre les perfusions étant déterminé en fonction de la dose quotidienne.

Pour une dose quotidienne de 8 g:

2 perfusions de 4 g avec un intervalle de 8 heures.

Pour une dose quotidienne de 12 g:

3 perfusions de 4 g avec des intervalles de 4 heures.

Enfant:

La posologie moyenne est de 100 à 200 mg/kg/24 h, également en perfusion.

Insuffisant rénal:

· En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 ml/min), la posologie et le rythme des perfusions n'ont pas à être modifiés.

· Si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min, la posologie doit être adaptée comme suit: conserver la dose unitaire de 4 g par perfusion de 4 heures, mais modifier l'intervalle entre les perfusions.

Chez l'hémodialysé: une perfusion de 2 g après chaque séance de dialyse.

Mode d'administration

Perfusion IV. Reconstituer le contenu du flacon dans 15 ml d'eau pour préparations injectables.

La reconstitution de la fosfomycine dans l'eau est une réaction exothermique conduisant à un léger échauffement du flacon.

Les perfusions lentes, dans un volume de 200 ml au moins, seront préférées aux injections dans la tubulure, car elles permettent d'obtenir et de maintenir, pendant 24 heures, des taux sériques supérieurs aux CMI des souches sensibles.

La solution de fosfomycine est stable pendant 24 h dans les solutions de chlorure de sodium à 0,9 % et de glucose à 5 %.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE dans les situations suivantes:

· hypersensibilité à la fosfomycine et/ou à l'un des autres composants du médicament.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La fosfomycine utilisée seule est susceptible d'entraîner rapidement la sélection d'un mutant résistant; elle doit donc être associée avec un ou plusieurs autres antibiotiques.

· Tenir compte de l'apport sodé (voir rubrique 2).

· Lors des traitements prolongés par des doses élevées, il est recommandé de surveiller la kaliémie notamment chez les insuffisants cardiaques digitalisés (possibilité d'hypokaliémie).

· Chez l'insuffisant rénal, adapter la posologie en fonction de l'insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

En raison du bénéfice thérapeutique attendu, l'utilisation de la fosfomycine peut être envisagée si besoin quel que soit le terme de la grossesse.

En effet, les données cliniques, bien qu'en nombre limité, et les données animales sont rassurantes.

Allaitement

La fosfomycine s'élimine par petites quantités dans le lait maternel; par mesure de prudence et en l'absence d'étude précise chez le nouveau-né, l'allaitement est déconseillé pendant la période du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Effets hématologiques:

· Des cas de neutropénies ou d'agranulocytoses transitoires ont été décrits.

Effets dermatologiques:

· Des réactions cutanées à type d'urticaire, éruptions érythémateuses et exceptionnellement bulleuses ont été signalées.

Troubles du métabolisme:

· La teneur élevée en sodium de la fosfomycine peut éventuellement entraîner des troubles hydroélectrolytiques qui se manifestent par des œdèmes ou des troubles de la vigilance.

Réactions d'hypersensibilité:

· Il n'a pas été rapporté d'allergie croisée avec d'autres antibiotiques.

4.9. Surdosage

Sans objet.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

AUTRES ANTIBACTERIENS

Code ATC: J01XX01

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE:

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 32 mg/l et R > 32 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

· une perfusion continue pendant 4 heures d'une dose unique de 4 g donne des concentrations plasmatiques maximum (concentration à l'arrêt de la perfusion) de 123 ± 16 µg/ml. La concentration décroît ensuite pour atteindre 24 ± 7 µg/ml à la 8^e heure et 8 ± 2 µg/ml à la 12^e heure;

· la demi-vie d'élimination est de l'ordre de 2 ± 0,2 h après perfusion intraveineuse;

· le taux de fixation de la fosfomycine aux protéines circulantes a été déterminé par la méthode d'ultrafiltration. La liaison aux protéines est inférieure à 10 %.

Diffusion

Molécule de petite taille (PM = 138) diffusant très bien, la fosfomycine est retrouvée dans les différents tissus et humeurs à des taux généralement compris entre 20 et 50 % des taux sériques:

· dans le LCR: environ 20 % du taux sérique, le taux moyen dans le LCR étant plus élevé au cours de la phase active des méningites;

· dans le liquide pleural: 7 à 43 % du taux sérique;

· au niveau des amygdales: environ 50 % du taux sérique;

· au niveau de la muqueuse sinusale: environ 30 % du taux sérique;

· dans les expectorats: de 5 à 10 % du taux sérique.

La fosfomycine passe également: dans le liquide amniotique; dans les lochies; dans la lymphe; dans l'humeur aqueuse; dans les sécrétions bronchiques; dans les collections purulentes (plèvre, sinus); dans l'os et les séquestres osseux (surtout si ceux-ci conservent un certain degré de vascularisation); dans la bile.

Biotransformation

La fosfomycine n'est pas métabolisée.

Elle ne subit pas de cycle entérohépatique.

Excrétion

La fosfomycine est excrétée par voie urinaire sous forme active principalement par filtration glomérulaire sans sécrétion ni résorption tubulaire et avec une clairance rénale similaire à celle de la clairance de la créatinine (100 à 120 ml/min).

La fosfomycine est éliminée dans les urines à plus de 85 %, en 12 heures - une petite partie de l'antibiotique se retrouve dans les fèces (0,075 %). Les concentrations urinaires sont élevées. Lors d'une perfusion de 4 g de fosfomycine en 4 heures, elles atteignent 3000 mg/l au cours de la perfusion, 3800 mg/l entre la 4^e et la 8^e heure et 1600 mg/l entre la 8^e et la 12^e heure.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide succinique.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 4.2.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture/reconstitution/dilution: le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 flacon de poudre.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

1-13 BOULEVARD ROMAIN ROLLAND

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 217 912-1 ou 34009 217 912 1 1: 1 flacon de poudre.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I

Réservé à l'usage hospitalier.