RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 24/06/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Iobenguane (¹³¹I) préthérapeutique CIS bio international 9,25 MBq/mL solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un mL contient 9,25 MBq d'iobenguane (¹³¹I) à date de calibration, correspondant à 0,2 mg d’iobenguane.

L'iode-131 est obtenu par fission d'uranium-235 ou par bombardement neutronique de tellure stable. La période de l'iode-131 est de 8,02 jours. Il décroît en xénon-131 stable en émettant les principaux rayonnements suivants :

Au maximum 0,1 % de l'activité totale provient des autres radionucléides de l'iode (¹³³I, ¹³⁵I et ¹³⁰I).

Excipient à effet notoire : sodium : 1,7 mg /mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide et incolore de pH compris entre 4 et 6.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est à usage préthérapeutique uniquement.

Calcul de la dose thérapeutique d'iobenguane (¹³¹I) à partir de l'administration préalable d'une dose traceuse. Un traitement ultérieur par iobenguane (¹³¹I) doit être indiqué.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes et personnes âgées

Administration d'une dose traceuse en vue de données dosimétriques : 20-40 MBq pour un adulte pesant environ 70 kg. Il est recommandé de déterminer la distribution de l'iobenguane (¹³¹I) avant l'administration d'une dose thérapeutique afin de définir le temps de rétention du produit radiopharmaceutique dans les organes et dans les structures tissulaires tumorales ou normales.

Population pédiatrique

La posologie chez l’enfant est la même que celle recommandée chez l’adulte.

Méthode d’administration

La dose traceuse doit être administrée lentement par voie intraveineuse sur 30 à 300 secondes.

Pour la préparation du patient, voir rubrique 4.4.

4.3. Contre-indications

· Grossesse.

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients listés en rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Avant administration de l'iobenguane marqué à l'iode (¹³¹I), il convient d’avoir à disposition immédiate des médicaments antihypertenseurs destinés à traiter les urgences cardiaques. L’absorption de l’iobenguane par les granules chromaffines pourrait causer une rapide sécrétion de noradrénaline pouvant induire une crise hypertensive bien que la probabilité d’un tel évènement soit considérée comme extrêmement faible. Une surveillance à la fois de l’E.C.G et de la tension artérielle durant l’administration peut être indiquée chez certains patients. Pour prévenir cet évènement, il est nécessaire d’injecter le produit très lentement et de surveiller constamment le patient durant l’administration.

Possibilité de réactions d'hypersensibilité ou de réactions anaphylactiques

En cas de réaction d’hypersensibilité ou de réaction anaphylactique, l’administration du produit doit être immédiatement interrompue et un traitement par voie intraveineuse doit être débuté, si nécessaire. Afin de permettre une prise en charge rapide en cas d’urgence, il convient d’avoir à disposition immédiate les médicaments et le matériel nécessaires, notamment une sonde d’intubation trachéale et du matériel de ventilation.

Justification du bénéfice/risque individuel

Chez chaque patient, l’exposition aux radiations ionisantes doit se justifier sur la base du bénéfice attendu. L’activité administrée doit, dans tous les cas, être déterminée en limitant autant que possible la dose de radiation résultante tout en permettant d’obtenir l’information préthérapeutique requise.

Population pédiatrique

Pour des informations sur l’utilisation dans la population pédiatrique, voir rubrique 4.2.

L’indication doit être considérée avec prudence car la dose efficace par MBq est plus élevée que chez l’adulte (voir rubrique 11).

Préparation du patient

Les médicaments pouvant interférer dans l’absorption et la rétention de l'iobenguane marqué à l'¹³¹I, doivent être arrêtés avant l’examen (voir rubrique 4.5).

Au cours de l'administration à visée préthérapeutique dans le cadre d'un phéochromocytome, il convient de prendre en compte l'incidence des anti-hypertenseurs sur la fixation de l'iobenguane marqué à l'¹³¹I. Les médicaments présentant une interaction avec le produit devront être arrêtés avant la réalisation de l'exploration préthérapeutique (voir la rubrique 4.5). S'il y a lieu, le traitement sera remplacé par le propranolol.

Avant administration de l'iobenguane marqué à l'¹³¹I, la glande thyroïde du patient doit être saturée en iode non radioactif. L’absorption par la thyroïde de l’iode radioactif libre est empêchée par l’administration orale d’iode stable.

Chez l’adulte, la saturation iodée de la thyroïde commence 1 jour avant l’administration de l'iobenguane marqué à l'¹³¹I et se poursuit sur 3 jours.

La saturation par l’iodure de potassium, ou le lugol doit être effectuée avec un équivalent de 100 mg d’iode par jour.

Pour la population pédiatrique, le blocage de la fixation de l’iode circulant par la thyroïde est particulièrement important car la thyroïde est plus radiosensible chez les enfants que chez les adultes.

A partir du jour précédant l’injection du traceur jusqu’au jour suivant l’injection, les enfants de 5 à 15 kg doivent recevoir 32 mg par jour d’iodure de potassium, ceux pesant 15 à 50 kg, 65 mg par jour et ceux de plus de 50 kg, 130 mg par jour. Les nouveau-nés pesant moins de 5 kg ne doivent recevoir que 16 mg d’iodure de potassium le jour précédant l’injection du traceur.

Le patient doit être bien hydraté avant le début de l’examen et uriner aussi souvent que possible au cours des premières heures suivant l’examen afin de réduire l’exposition aux radiations ionisantes.

Mises en garde spécifiques

Chez les patients présentant une fixation diffuse de l'iobenguane marqué à l'¹³¹I au cours de l'examen préthérapeutique, il existe un risque d'apparition d'une insuffisance médullaire après l'administration de la dose thérapeutique.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose c'est-à-dire qu’il est « pratiquement sans sodium ».

Pour les précautions liées au risque environnemental, voir la rubrique 6.6.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les médicaments suivants entraînent, ou peuvent entraîner, une prolongation ou une inhibition de la fixation de l'iobenguane au niveau des tumeurs intéressant les structures dérivées de la crête neurale:

Il a été fait état d'une prolongation du temps de rétention de l'iobenguane par la nifédipine (inhibiteur calcique).

Une diminution de la fixation a été constatée lors de la prise des médicaments ou produits suivants :

· Des anti-hypertenseurs tels que la réserpine, le labétalol et les inhibiteurs calciques (diltiazem, nifédipine, vérapamil).

· Les sympathomimétiques (utilisés dans les produits de décongestion nasale tels que la phényléphrine, l'éphédrine ou la phénylpropanolamine par exemple).

· La cocaïne.

· Les antidépresseurs tricycliques tels que l'amitryptiline et ses dérivés, l'imipramine et ses dérivés, la doxépine, l'amoxépine et la loxapine.

Il est permis d'avancer que les médicaments suivants sont susceptibles d'inhiber la fixation de l'iobenguane bien qu'on ne dispose pas de preuve d'une telle activité à ce jour :

· Les anti-hypertenseurs bloquant les neurones adrénergiques (béthanidine, débrisoquine, brétylium et guanéthidine).

· Les antidépresseurs tels que la maprotiline et la trazolone.

Ces médicaments doivent être arrêtés avant l'administration de l'iobenguane. Cinq demi-vies sont nécessaires à l’élimination d’un médicament.

4.6. Grossesse et allaitement

Femmes en âge d’avoir des enfants

Quand l’administration d’un radiopharmaceutique est prévue chez une femme en âge d’avoir des enfants, il est important de déterminer si elle est ou non enceinte. Toute femme n’ayant pas eu ses règles doit être considérée comme enceinte jusqu'à preuve du contraire. En cas de doute quant à une éventuelle grossesse (en cas d’aménorrhée, de cycles très irréguliers, etc.), d’autres techniques n’impliquant pas l’emploi de radiations ionisantes (si elles existent) doivent être proposées à la patiente.

Grossesse

L’administration de l'iobenguane marqué à l’iode (¹³¹l) est contre-indiquée chez la femme enceinte en raison de l’exposition du fœtus aux radiations (voir la rubrique 4.3).

Allaitement

Avant d’administrer des produits radiopharmaceutiques à une mère qui allaite, il faut envisager la possibilité de retarder l’administration de radionucléides jusqu’à ce que la mère ait cessé l’allaitement, et à ce qui est le choix le plus approprié parmi les produits radiopharmaceutiques en tenant compte de la sécrétion de l’activité dans le lait maternel.

Si l’administration du médicament est jugée nécessaire, l’allaitement doit être arrêté.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

Le tableau suivant englobe les types de réactions observées et les symptômes classés par systèmes d’organes. Les fréquences ci-dessous sont définies selon la convention suivante :

Très fréquent (³1/10) ; Fréquent (³1/100 à <1/10) ; Peu fréquent (³1/1,000 à <1/100) ; Rare (³1/10,000 à <1/1,000) ; Très rare (<1/10,000) ; Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

De rares cas de réaction anaphylactoïde sévère associant une hypotension, une rougeur du visage, une urticaire, des nausées et des frissons ont été observés.

L'exposition aux radiations ionisantes peut potentiellement induire des cancers ou favoriser le développement de déficiences héréditaires. Comme la dose efficace chez l’adulte est de 6 mSv lorsque l’activité maximale recommandée de 40 MBq est administrée, la probabilité que ces effets indésirables surviennent est faible.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les conséquences d'un surdosage en iobenguane sont liées à la libération d'adrénaline. Ces phénomènes sont de courte durée et l'on fera appel à des mesures d'assistance destinées à réduire la pression artérielle, à savoir l'injection immédiate d'un alpha-bloquant d'action rapide (phentolamine) puis d'un bêta-bloquant (propranolol).

Dans le cas de l’administration d’un surdosage accidentel d’iobenguane 131I, la dose absorbée par le patient doit être réduite autant que possible en augmentant l’élimination du radionucléide de l’organisme par une diurèse forcée et des mictions fréquentes.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : produit radiopharmaceutique à usage thérapeutique

Code ATC : V10XA02

Mécanisme d’action

L'iobenguane (¹³¹I) est une arylalkylguanidine radioiodée. Elle comporte un groupe guanidine retrouvé dans la guanéthidine lié à un noyau benzyl iodé. Comme la guanéthidine, les arylalkylguanidines inhibent les neurones adrénergiques. En raison des similarités fonctionnelles entre les neurones adrénergiques et les cellules chromaffines de la médullo-surrénale, l'iobenguane présente une affinité pour la couche médullaire de la surrénale. Par ailleurs, il existe une fixation au niveau du myocarde.

Effets pharmacodynamiques

Parmi les arylalkylguanidines, la méta-iodobenzylguanidine a été retenue car elle présente la fixation la plus faible au niveau hépatique et la meilleure stabilité in vivo, de sorte qu'elle permet de minimiser la captation thyroïdienne de l'iode libre. A de faibles concentrations dans l'organisme (correspondant aux doses utilisées dans les explorations préthérapeutiques), l'iobenguane fait l'objet d'un transport actif à travers les membranes cellulaires des tissus dérivés de la crête neurale. Le mécanisme de captation peut être inhibé par des inhibiteurs tels que la cocaïne ou la déméthylimipramine. A des concentrations plus élevées (correspondant aux doses thérapeutiques), la diffusion passive participe également de façon importante au transport transmembranaire. Les éventuelles implications cliniques du point de vue de la dosimétrie restent à préciser.

Dans un deuxième temps, au moins une certaine partie de l'iobenguane intracellulaire fait l'objet d'un transport actif vers l'intérieur des granules de stockage cellulaire.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Distribution / Fixation aux organes

Le profil de distribution de l'iobenguane comporte une phase initiale rapide de fixation hépatique (33 % de la dose administrée) et une fixation beaucoup plus faible au niveau des poumons (3 %), du myocarde (0,8 %), de la rate (0,6 %) et des glandes salivaires (0,4 %). La fixation au niveau des surrénales saines (couche médullaire) est si faible que ces glandes ne peuvent être visualisées à l'aide de l'iobenguane (¹³¹I). Il existe une fixation importante en cas d'hyperplasie des surrénales.

Elimination / Demi-vie

L'iobenguane est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie rénale. Après 4 jours, 70 à 90 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines. Les produits suivants du catabolisme ont été identifiés dans l'urine : l'iode radioactif (¹³¹I), l'acide méta-iodohippurique radioactif (¹³¹I), l'hydroxy-iodobenzylguanidine radioactive (¹³¹I) et l'acide méta-iodobenzoïque radioactif (¹³¹I). Les quantités de ces substances correspondent à 5-15 % environ de la dose administrée.

5.3. Données de sécurité préclinique

La dose létale est de 20 mg/kg chez le chien. Des doses plus faibles (14 mg/kg) entraînent des signes cliniques transitoires de toxicité. Chez le rat, l'administration répétée par voie intraveineuse à raison de 20 à 40 mg/kg entraîne des signes cliniques sévères de toxicité. L'administration répétée par voie intraveineuse à raison de 5 à 20 mg/kg entraîne des effets toxiques, tels qu'une détresse respiratoire mais les effets observés à long terme se limitent à une discrète augmentation de poids du cœur et du foie. Chez le chien, l'administration répétée à raison de 2,5 à 10 mg/kg a entraîné des effets cliniques comprenant une élévation de la pression artérielle et des anomalies de la fréquence et de la conduction cardiaques mais tous ces signes ont été transitoires.

La marge de sécurité entre les doses administrées d'iobenguane et les taux susceptibles d'entraîner des effets indésirables est relativement étroite : les malades feront donc l'objet d'une surveillance attentive au cours de l'administration du produit et pendant quelques heures au moins après celle-ci.

Ce médicament n’est pas destiné à être administré de façon régulière ou continue.

Aucun effet mutagène n'a été mis en évidence dans les modèles d'expérimentaux utilisés Des études de cancérogénèse à long terme n’ont pas été réalisées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acétate de sodium trihydraté

Acide acétique

Chlorure de sodium

Eau pour préparation injectable

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

19 jours après la date de fabrication.

La date de péremption est indiquée sur l’étiquette du flacon.

Après décongélation, utiliser dans les 5 heures.

6.4. Précautions particulières de conservation

La solution est livrée à l'état congelé dans la neige carbonique.

Si le produit n'est pas administré le jour même de la réception, le flacon doit être conservé à une température de -18°C dans la protection blindée d’origine (voir rubrique 6.6).

Le produit ne doit pas être recongelé après décongélation.

Le stockage doit être effectué conformément aux réglementations nationales relatives aux produits radioactifs.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 15 mL en verre étiré, incolore de type I de la Pharmacopée Européenne, fermé par un bouchon en caoutchouc Téfloné et par une capsule en aluminium.

Présentation : un flacon monodose contenant 46,25 MBq à la date de calibration (5 mL).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Mises en garde générales

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être réceptionnés, utilisés et administrés que par des personnes autorisées dans un environnement clinique. Leur réception, stockage, utilisation, transfert et élimination sont soumis aux règlementations et / ou licences appropriées de l'organisation officielle compétente.

Les produits radiopharmaceutiques doivent être manipulés par l'utilisateur d'une manière qui satisfait aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Les précautions appropriées pour l’asepsie doivent être prises.

Si l’intégrité du flacon est compromise lors de la préparation du produit, celui-ci ne doit pas être utilisé.

Les procédures d’administration doivent être menées d’une façon minimisant le risque de contamination du produit et l’irradiation des opérateurs. Un blindage adéquat est obligatoire.

Avant l'utilisation, le produit doit être décongelé à la température ambiante dans la protection plombée.

Le produit doit être à l'état liquide avant l'injection.

Après décongélation, le produit ne doit pas être recongelé.

Avant l'utilisation, le conditionnement, le pH, l’activité et le spectre gamma doivent être vérifiés.

Le flacon doit être conservé à l’intérieur de sa protection plombée et ne doit jamais être ouvert. Après désinfection du bouchon, la solution doit être prélevée aseptiquement à travers le bouchon à l’aide d’une seringue à dose unique équipée d’un blindage de protection approprié et d’une aiguille stérile à usage unique.

L'administration de produits radiopharmaceutiques présente des risques pour l'entourage du patient en raison de l'irradiation externe ou de la contamination par les urines, les vomissements, les expectorations. Par conséquent il faut prendre des mesures de protection contre les radiations conformément aux réglementations nationales.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CIS BIO INTERNATIONAL

RN 306 - saclay

BP 32

91192 Gif-sur-Yvette Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 555 986-4 ou 34009 555 986 4 0 : 1 flacon(s) en verre de 46,25 MBq/5 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Les données présentées proviennent des publications n° 53 et n°60 de la Commission Internationale de la Protection Radiologique (CIPR).

Les doses de radiation délivrées au niveau d'organes donnés, qui ne sont pas nécessairement l'organe cible du traitement, peuvent être modifiées de façon significative par les anomalies physiopathologiques liées à la maladie sous-jacente. Les informations présentées ci-après seront utilisées en gardant cette notion à l'esprit.

Les doses de radiation délivrées aux organes standard, aux organes cibles (*) et à l’utérus ont été utilisées pour le calcul de la dose efficace.

La dose efficace résultant de l’administration d’une activité maximale recommandée de 40 MBq pour un adulte pesant 70 kg est d’environ 6 mSv.

Pour l’administration d’une activité de 40 MBq, la dose typique de radiations délivrée aux organes cibles est de : 6,8 mGy pour les surrénales, 2 mGy pour la thyroïde et la dose typique de radiations délivrée aux organes critiques est de : 23,6 mGy pour la paroi vésicale, 33,2 mGy pour le foie, 9,2 mGy pour les glandes salivaires et 19,6 mGy pour la rate.

Les données ci-dessus sont valables en cas de profil pharmacocinétique normal. La dose efficace ainsi que les doses de radiation délivrées aux organes (en particulier à l'os, à la moelle et aux poumons) peuvent être beaucoup plus élevées, notamment en cas d'insuffisance rénale liée à une maladie ou à un traitement antérieur.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être utilisés que par des personnes qualifiées. Ils ne peuvent être délivrés qu’à des praticiens ayant obtenu l’autorisation spéciale prévue à l’article R 1333-24 du Code de la Santé Publique.