RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 13/05/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VALSARTAN KRKA 40 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg de valsartan.

Excipients : lactose (14,25 mg par comprimé).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé jaune-brun, rond, légèrement biconvexe, avec une barre de sécabilité sur une face.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension

Traitement de l'hypertension chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 18 ans.

Infarctus du myocarde récent

Traitement des patients adultes cliniquement stables présentant une insuffisance cardiaque symptomatique ou une dysfonction systolique asymptomatique du ventricule gauche après un infarctus du myocarde récent (12 heures à 10 jours) (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Insuffisance cardiaque

Traitement de l’insuffisance cardiaque symptomatique chez les patients adultes lorsque les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ne peuvent pas être utilisés ou en association avec des IEC lorsque les bêtabloquants ne peuvent pas être utilisés (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Infarctus du myocarde récent

Chez les patients cliniquement stables, le traitement peut être débuté dès 12 heures après un infarctus du myocarde. La posologie initiale recommandée est de 20 mg deux fois par jour, suivie d’une augmentation progressive à 40 mg, 80 mg et 160 mg deux fois par jour au cours des semaines qui suivent. La dose de départ est fournie par le comprimé sécable à 40 mg.

La dose maximale cible est de 160 mg deux fois par jour. En règle générale, il est recommandé que les patients atteignent une dose de 80 mg deux fois par jour dans les deux semaines suivant le début du traitement et que la dose maximale cible de 160 mg deux fois par jour soit atteinte dans un délai de trois mois, en fonction de la tolérance du patient. En cas d’hypotension artérielle symptomatique ou de dysfonctionnement rénal, une réduction de la posologie doit être envisagée.

Le valsartan peut être utilisé chez des patients recevant d’autres traitements du post-infarctus du myocarde, par exemple des agents thrombolytiques, l’acide acétylsalicylique, des bêtabloquants, des statines et des diurétiques. L’association avec les IEC n’est pas recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

L’évaluation des patients après un infarctus du myocarde doit toujours comporter une exploration de la fonction rénale.

Insuffisance cardiaque

La posologie initiale recommandée est de 40 mg de valsartan deux fois par jour, progressivement augmentée à 80 mg et 160 mg deux fois par jour par paliers d’au moins deux semaines, jusqu’à la dose la plus élevée supportée par le patient. Une réduction de la dose de diurétiques administrés simultanément doit être envisagée. La dose quotidienne maximale administrée au cours des essais cliniques est de 320 mg en doses fractionnées.

Le valsartan peut être administré avec d’autres traitements de l’insuffisance cardiaque. Toutefois, la triple association d’un IEC, d’un bêtabloquant et de valsartan n’est pas recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

L’évaluation des patients ayant une insuffisance cardiaque doit toujours comporter une exploration de la fonction rénale.

Informations supplémentaires concernant les populations particulières

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est >10 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Le valsartan est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, de cirrhose biliaire et chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). La posologie ne doit pas dépasser 80 mg chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase.

Patients pédiatriques

Hypertension pédiatrique

Enfants et adolescents âgés de 6 à 18 ans

La posologie initiale recommandée est de 40 mg une fois par jour chez les enfants de moins de 35 kg et de 80 mg une fois par jour chez ceux de 35 kg et plus. La dose devra être adaptée en fonction de la réponse tensionnelle. Les doses maximales étudiées dans les essais cliniques sont listées dans le tableau ci-dessous.

Les doses plus élevées que celles listées ci-dessous n'ont pas été étudiées et ne sont donc pas recommandées.

Enfants âgés de moins de 6 ans

Les données disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2. Néanmoins, l'efficacité et la sécurité d'emploi du valsartan chez les enfants âgés de 1 à 6 ans n'ont pas été établies.

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans présentant une insuffisance rénale

L'utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n'a pas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n'est pas recommandé chez ces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min. La fonction rénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans présentant une insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, le valsartan est contre-indiqué chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique sévère, de cirrhose biliaire et chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

L'expérience clinique de l'utilisation de le valsartan chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée est limitée. La posologie de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg chez ces patients.

Insuffisance cardiaque et infarctus du myocarde récent dans la population pédiatrique

Le valsartan n'est pas recommandé dans traitement de l'insuffisance cardiaque ou de l'infarctus du myocarde récent chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans compte tenu de l'absence de données d'efficacité et de sécurité d'emploi.

Mode d'administration

Le valsartan peut être pris au cours ou en dehors des repas. Il doit être pris avec un verre d'eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hyperkaliémie

L’administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, de substituts de sel contenant du potassium ou d’autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) n’est pas recommandée. Une surveillance du potassium sera mise en œuvre si nécessaire.

Altération de la fonction rénale

Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité du valsartan chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/min et chez les patients dialysés. Le valsartan doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est > 10 ml/min (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Le valsartan doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Déplétion sodique et/ou volumique

Chez les patients présentant une déplétion sodique et/ou volumique sévère, par exemple ceux recevant des doses élevée de diurétiques, une hypotension artérielle symptomatique peut survenir dans de rares cas après l’instauration du traitement par valsartan. La déplétion sodique et/ou volumique doit être corrigée avant le début du traitement par valsartan, par exemple en réduisant la dose de diurétiques.

Sténose de l’artère rénale

Chez les patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l’artère d’un seul rein, l’innocuité du valsartan n’a pas été établie.

L’administration à court terme de valsartan à douze patients présentant une hypertension rénovasculaire secondaire à une sténose unilatérale d’une artère rénale n’a pas entraîné de modification significative de l’hémodynamique rénale, de la créatinine sérique ni de l’urée plasmatique. Toutefois, d’autres agents agissant sur le système rénine-angiotensine sont susceptibles de provoquer une augmentation de l’urée sanguine et de la créatinine sérique chez les patients présentant une sténose unilatérale de l’artère rénale. Une surveillance de la fonction rénale est donc recommandée chez les patients traités par valsartan.

Transplantation rénale

Il n’existe actuellement aucune expérience sur l’innocuité du valsartan chez les patients ayant récemment subi une greffe de rein.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pas être traités par valsartan, car leur système rénine-angiotensine n’est pas activé.

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique ou mitrale ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO).

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. Sauf si la poursuite du traitement par ARAII est considérée comme essentielle, il est recommandé, chez les patientes envisageant une grossesse, de remplacer le traitement par un agent antihypertenseur ayant un profil de tolérance établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un autre traitement sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Infarctus du myocarde récent

L’association de captopril et de valsartan n’a pas montré de bénéfice clinique supplémentaire; au contraire, le risque d’effet indésirable a été augmenté par comparaison avec l’administration de chacun des traitements individuellement (voir rubriques 4.2 et 5.1). Par conséquent, l’association de valsartan avec un IEC n’est pas recommandée.

Il convient de faire preuve de prudence lors de l’instauration du traitement chez les patients en post-infarctus du myocarde. L’évaluation des patients après un infarctus du myocarde doit toujours comporter une exploration de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

L’utilisation de valsartan chez des patients après un infarctus du myocarde entraîne souvent une certaine baisse de la pression artérielle, mais l’arrêt du traitement en raison d’une hypotension artérielle symptomatique persistante n’est généralement pas nécessaire à condition de respecter les instructions posologiques (voir rubrique 4.2).

Insuffisance cardiaque

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, la triple association d’un IEC, d’un bêtabloquant et de valsartan n’a pas montré de quelconque bénéfice clinique (voir rubrique 5.1). Cette association accroît apparemment le risque d’effets indésirables et n’est donc pas recommandée.

Il convient de faire preuve de prudence lors de l’instauration du traitement chez les patients présentant une insuffisance cardiaque. L’évaluation des patients présentant une insuffisance rénale doit toujours comporter une exploration de la fonction rénale (voir rubrique 4.2). L’utilisation de valsartan chez des patients présentant une insuffisance cardiaque entraîne souvent une certaine baisse de la pression artérielle, mais l’arrêt du traitement en raison d’une hypotension artérielle symptomatique persistante n’est généralement pas nécessaire à condition de respecter les instructions posologiques (voir rubrique 4.2).

Chez les patients dont la fonction rénale est susceptible de dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine (par exemple, les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive sévère), le traitement par un inhibiteur de l’enzyme de conversion a été associé à une oligurie et/ou une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Le valsartan étant un antagoniste de l’angiotensine II, il ne peut être exclu que son utilisation puisse être associée à une altération de la fonction rénale.

Population pédiatrique

Insuffisance rénale

L'utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n'a pas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n'est pas recommandé chez ces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min (voir rubriques 4.2 et 5.2). La fonction rénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées pendant le traitement avec valsartan, en particulier dans les cas où le valsartan est administré à des patients présentant des états cliniques (fièvre, déshydratation) susceptibles d'altérer la fonction rénale.

Insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, le valsartan est contre-indiqué chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique sévère, de cirrhose biliaire et chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques 4.3 et 5.2). L'expérience clinique de l'utilisation du valsartan chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée est limitée. La posologie de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg chez ces patients.

Mises en garde particulières concernant les excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et de la toxicité ont été signalées lors de l’administration concomitante d’IEC. En raison de l’absence d’expérience sur l’administration concomitante de valsartan et de lithium, cette association n’est pas recommandée. Si elle s’avère nécessaire, une surveillance stricte des taux sériques de lithium est recommandée.

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substituts de sel contenant du potassium et autres substances susceptibles d’accroître les taux de potassium

Si un médicament agissant sur les taux de potassium est considéré comme nécessaire en association avec le valsartan, une surveillance des taux plasmatiques de potassium est conseillée.

Associations à prendre en compte

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique (>3 g/jour) et AINS non sélectifs

Lors de l’administration simultanée d’antagonistes de l’angiotensine II et d’AINS, une atténuation de l’effet antihypertenseur est possible. En outre, l’utilisation concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II et d’AINS peut conduire à une augmentation du risque d’aggravation de la fonction rénale et à une augmentation du potassium sérique. Par conséquent, une surveillance de la fonction rénale est recommandée au début du traitement, de même qu’une hydratation adéquate du patient.

+ Autres

Dans les études d’interactions médicamenteuses avec le valsartan, aucune interaction cliniquement significative n’a été observée entre le valsartan et l’une quelconque des substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.

Population pédiatrique

Chez les enfants et adolescents hypertendus, chez qui les troubles rénaux sous-jacents sont fréquents, l'utilisation concomitante de valsartan et d'autres médicaments inhibant le système aldostérone rénine angiotensine et pouvant augmenter la kaliémie devra se faire avec précaution. La fonction rénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données épidémiologiques concernant le risque de malformation après exposition aux IEC pendant le premier trimestre de grossesse ne permettent pas de conclure; toutefois, une petite augmentation du risque ne peut pas être exclue. Malgré l’absence de données épidémiologiques contrôlées sur le risque associé aux ARAII, des risques similaires pourraient exister pour cette classe de médicaments. Sauf si la poursuite du traitement par ARAII est considérée comme essentielle, il est recommandé, chez les patientes envisageant une grossesse, de remplacer le traitement par un agent antihypertenseur ayant un profil de tolérance établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un autre traitement sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse est connue pour induire une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension artérielle, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux ARAII à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

En raison de l’absence d’information sur son utilisation au cours de l’allaitement, le valsartan n’est pas recommandé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi, pendant l’allaitement, en particulier chez le nouveau-né ou le prématuré.

Fécondité

Le valsartan n'a pas d'effet sur la capacité de reproduction du rat mâle ou femelle à des doses orales allant jusqu'à 200 mg/kg/jour. Cette dose correspond à 6 fois la dose recommandée chez l'homme exprimée en mg/m² (les calculs prennent comme hypothèse une dose orale de 320 mg/jour et un poids du patient de 60 kg).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules n’ont pas été étudiés. Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, en raison du risque occasionnel de sensation vertigineuse et de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Lors des études contrôlées conduites chez des patients atteints d’hypertension artérielle, la fréquence globale des effets indésirables (EI) a été comparable à celle observée sous placebo; elle est compatible avec la pharmacologie du valsartan. La fréquence des EI n’a pas semblé être liée à la dose ni à la durée du traitement et n’a montré aucune association avec le sexe, l’âge ou l’appartenance ethnique.

Les EI signalés lors des études cliniques, observés depuis la mise sur le marché du valsartan et mis en évidence par les analyses biologiques sont répertoriés ci-dessous, par classe de système d’organe.

Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 to < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000); très rare (< 1/10,000), y compris des rapports isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.

Pour tous les EI signalés depuis la mise sur le marché ou indiqués par les résultats biologiques, aucune fréquence ne peut être appliquée; ces EI sont donc associés à la mention « fréquence inconnue ».

Hypertension artérielle

Population pédiatrique

Hypertension

L'effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans deux études cliniques randomisées, en double aveugle, chez 561 patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans. A l'exception de troubles gastro-intestinaux isolés (tels qu'une douleur abdominale, des nausées, des vomissements) et de vertiges, aucune différence significative en termes de type, fréquence ou sévérité des effets indésirables n'a été identifiée entre le profil de tolérance chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans et celui précédemment rapporté chez les patients adultes.

L'évaluation du développement et de la fonction neurocognitive chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans n'a révélé aucun effet cliniquement significatif après un traitement par le valsartan pendant une année.

Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez 90 enfants âgés de 1 à 6 ans, suivie d'une année d'extension en ouvert, deux décès et des cas isolés d'élévation marquée des transaminases hépatiques ont été observés. Ces cas sont survenus dans une population présentant des comorbidités significatives. Un lien de causalité avec le valsartan n'a pas été établi. Dans une seconde étude ayant randomisée 75 enfants âgés de 1 à 6 ans, aucune élévation significative des transaminases hépatiques ou de décès ne sont survenus lors du traitement par valsartan.

L'hyperkaliémie était plus fréquemment observée chez les enfants et adolescents âgés de 6 à 18 ans présentant une maladie rénale chronique sous-jacente.

Le profil de tolérance observé lors des études cliniques contrôlées chez les patients en post-infarctus du myocarde et/ou présentant une insuffisance cardiaque diffère du profil global observé chez les patients hypertendus. Ceci est peut-être lié à la maladie sous-jacente des patients. Les EI survenus chez des patients ayant eu un infarctus du myocarde et/ou présentant une insuffisance cardiaque sont répertoriés ci-dessous:

Post-infarctus du myocarde et/ou insuffisance cardiaque (étudiés seulement chez les patients adultes)

4.9. Surdosage

Symptômes

Le surdosage par valsartan peut conduire à une hypotension artérielle marquée, pouvant aller jusqu’à une diminution du niveau de conscience, un collapsus cardio-vasculaire et/ou un état de choc.

Traitement

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l’ingestion et du type et de la sévérité des symptômes; la stabilisation de l’état circulatoire est d’importance primordiale.

En cas d’hypotension artérielle, le patient doit être placé en position couchée et une correction de la volémie doit être entreprise.

Il est peu probable que le valsartan puisse être éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antagonistes de l’angiotensine II, non associés. Code ATC: C09CA03.

Le valsartan est un antagoniste puissant et spécifique du récepteur de l’angiotensine II (Ang II) actif par voie orale. Il agit sélectivement sur le récepteur de sous-type AT₁, qui est responsable des actions connues de l'angiotensine II. L'augmentation des concentrations plasmatiques d'Ang II faisant suite au blocage du récepteur AT₁ par le valsartan pourrait stimuler le récepteur AT₂ non bloqué, ce qui semble compenser l'effet du récepteur AT₁. Il n’a pas été mis en évidence de quelconque activité agoniste partielle sur le récepteur AT₁ du valsartan, dont l’affinité est nettement supérieure (environ 20 000 fois) pour le récepteur AT₁ comparativement au récepteur AT₂. Le valsartan n’est pas connu pour se lier à ou bloquer un quelconque autre récepteur hormonal ou canal ionique dont l'importance pour la régulation cardiovasculaire est connue.

Le valsartan n'inhibe pas l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) (également appelée kinase II) qui convertit l'Ang I en Ang II et qui dégrade la bradykinine. En l’absence d’effet sur l'ECA et de potentialisation de la bradykinine ou de la substance P, il est peu probable que les antagonistes de l’angiotensine II provoquent une toux. Les études cliniques comparant le valsartan avec un IEC ont montré que l'incidence d'une toux sèche est significativement (p < 0,05) plus faible sous valsartan que sous IEC (2,6 % contre 7,9 % respectivement).

Lors d’une étude clinique incluant des patients ayant des antécédents de toux sèche sous IEC, cette toux a été observée chez 19,5 % des sujets sous valsartan et chez 19,0 % de ceux sous diurétique thiazidique, contre 68,5 % des sujets sous IEC (p < 0,05).

Infarctus du myocarde récent

L'étude VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) était une étude multinationale, contrôlée, randomisée, en double aveugle, menée chez 14 703 patients présentant un infarctus aigu du myocarde et des signes cliniques ou radiologiques d'insuffisance cardiaque congestive et/ou des signes de dysfonction systolique du ventricule gauche (se manifestant par une fraction d'éjection ≤ 40 % à la ventriculographie isotopique ou ≤ 35 % à l'échocardiographie ou à l'angiographie ventriculaire de contraste). Les patients étaient randomisés entre 12 heures et 10 jours après l'apparition des symptômes d'infarctus du myocarde pour recevoir du valsartan, du captopril ou une association des deux. La durée moyenne du traitement a été de deux ans. Le critère principal d'évaluation était le délai avant mortalité, toutes causes confondues.

Le valsartan a été aussi efficace que le captopril pour la réduction de la mortalité toutes causes confondues après infarctus du myocarde. La mortalité toutes causes confondues était similaire dans les groupes valsartan (19,9 %), captopril (19,5 %), et valsartan + captopril (19,3 %). L'association de valsartan et de captopril n'a pas apporté de bénéfice supplémentaire par rapport au captopril administré seul. Il n’a pas été observé de différence entre le valsartan et le captopril en ce qui concerne la mortalité toutes causes confondues sur la base de l'âge, du sexe, de l'appartenance ethnique, des traitements initiaux ou de la maladie sous-jacente. Le valsartan a également été efficace pour prolonger le délai avant mortalité cardiovasculaire et réduire la mortalité cardiovasculaire, les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, les récidives d'infarctus du myocarde, les arrêts cardiaques ressuscités et les accidents vasculaires cérébraux non fatals (critère d'évaluation composite secondaire).

Le profil de tolérance du valsartan est compatible avec l'évolution clinique des patients traités dans un contexte de post-infarctus du myocarde. En ce qui concerne la fonction rénale, un doublement de la créatinine sérique a été observé chez 4,2 % des patients traités par valsartan, 4,8 % des patients traités par valsartan + captopril et 3,4 % des patients traités par captopril. Des arrêts du traitement dus à divers types de dysfonctionnement rénal ont été signalés chez 1,1 % des patients traités par valsartan, 1,3 % de ceux traités par valsartan + captopril et 0,8 % de ceux traités par captopril. L'évaluation des patients après un infarctus du myocarde doit comporter une exploration de la fonction rénale.

Il n'a pas été observé de différence de mortalité toutes causes confondues, de mortalité cardiovasculaire ou de morbidité lorsque des bêtabloquants ont été administrés simultanément avec l'association valsartan + captopril, le valsartan seul ou le captopril seul. Quel que soit le traitement, la mortalité a été inférieure dans le groupe de patients traités par un bêtabloquant, ce qui suggère que le bénéfice connu des bêtabloquants dans cette population s'est maintenu pendant cette étude.

Insuffisance cardiaque

L'étude Val-HeFT était une étude clinique multinationale, randomisée, contrôlée, comparant l'effet du valsartan par rapport à un placebo sur la morbidité et la mortalité chez 5 010 patients souffrant d'insuffisance cardiaque de classe II (62 %), III (36 %) ou IV (2 %) selon la NYHA, recevant les traitements habituels et présentant une FEVG < 40 % et un diamètre télédiastolique ventriculaire gauche (DTDVG) > 2,9 cm/m². Les traitements initiaux comportaient des IEC (93 %), des diurétiques (86 %), la digoxine (67 %) et des bêtabloquants (36%). La durée moyenne du suivi a été de près de deux ans. La dose quotidienne moyenne de valsartan dans l'étude Val-HeFT a été de 254 mg. L'étude comportait deux critères principaux d'évaluation: la mortalité toutes causes confondues (délai avant décès) et le critère composite constitué de la mortalité et de la morbidité liée à l'insuffisance cardiaque (délai avant premier événement morbide), défini de la manière suivante: décès, mort subite ressuscitée, hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou administration d'agents inotropiques ou vasodilatateurs intraveineux pendant quatre heures ou plus sans hospitalisation.

La mortalité toutes causes confondues a été similaire (p = NS) dans les groupes valsartan (19,7 %) et placebo (19,4 %). Le bénéfice primaire a été une réduction de 27,5 % (IC à 95 %: 17 % à 37 %) du risque de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque (13,9 % contre 18,5 %). Des résultats semblant favoriser le placebo (critère composite mortalité + morbidité de 21,9 % sous placebo contre 25,4 % sous valsartan) ont été observés chez les patients recevant la triple association IEC, bêtabloquant et valsartan.

Les bénéfices en termes de morbidité ont été les plus importants dans un sous-groupe de patients ne recevant pas d'IEC (n = 366). Dans ce sous-groupe, on a observé une réduction significative de 33 % (IC à 95 %: -6 % à 58 %) de la mortalité toutes causes confondues sous valsartan par rapport au placebo (17,3 % valsartan contre 27,1 % placebo), ainsi qu'une réduction significative de 44 % du risque composite de risque mortalité + morbidité (24,9 % valsartan contre 42,5 % placebo).

Chez les patients recevant un IEC sans bêtabloquant, la mortalité toutes causes confondues a été similaire (p = NS) dans les groupes valsartan (21,8 %) et placebo (22,5 %). Le risque composite de mortalité et de morbidité a été significativement réduit de 18,3 % (IC à 95 %: 8 % à 28 %) sous valsartan par rapport au placebo (31,0 % contre 36,3 %).

Dans la population globale de l'étude Val-HeFT, les patients traités par valsartan ont présenté une amélioration significative, par rapport au placebo, de la classe NYHA, ainsi que des signes et symptômes cardiaques, y compris la dyspnée, la fatigue, l'œdème et les râles. Les patients traités par valsartan bénéficiaient d'une meilleure qualité de vie que ceux recevant le placebo, comme le montrait l’évolution des scores obtenus au questionnaire de qualité de vie Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life entre l’inclusion et la fin de l'étude. Par rapport aux patients sous placebo, les patients sous valsartan ont présenté une augmentation significative de la fraction d'éjection et une diminution significative du DTDVG entre l'inclusion et la fin de l'étude.

Population pédiatrique

Hypertension

L'effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans quatre études cliniques randomisées, en double aveugle, chez 561 patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans et 165 patients âgés de 1 à 6 ans. Les troubles urinaires et rénaux ainsi que l'obésité étaient les pathologies sous-jacentes les plus fréquentes, pouvant contribuer à l'hypertension des enfants inclus dans ces études.

Expérience clinique chez les enfants âgés de 6 ans ou plus

Dans une étude clinique menée chez 261 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les patients de poids < 35 kg ont reçu 10, 40 et 80 mg de valsartan comprimés une fois par jour (dose faible, intermédiaire et élevée) et les patients de poids ≥ 35 kg ont reçu 20, 80 et 160 mg de valsartan comprimés une fois par jour (dose faible, intermédiaire et élevée). A la fin des 2 semaines, le valsartan a diminué la pression artérielle diastolique et systolique de façon dose dépendante. Globalement, les trois doses de valsartan (faible, intermédiaire et élevée) ont diminué significativement la pression artérielle systolique respectivement de 8, 10, 12 mm Hg par rapport à l'état initial. Les patients ont été re-randomisés soit pour continuer à recevoir la même dose de valsartan, soit pour recevoir le placebo. Chez les patients qui continuaient à recevoir la dose intermédiaire et élevée de valsartan, la pression artérielle systolique au creux de l'effet a été diminuée de -4 et -7 mm Hg par rapport à celle des patients ayant reçu le placebo. Chez les patients qui continuaient à recevoir la faible dose de valsartan, la pression artérielle systolique au creux de l'effet était similaire à celle observée chez les patients ayant reçu le placebo. Globalement, une efficacité antihypertensive dose dépendante du valsartan a été observée dans tous les sous-groupes démographiques.

Dans une autre étude clinique ayant inclus 300 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 18 ans, les patients éligibles étaient randomisés pour recevoir soit du valsartan, soit de l'énalapril pendant 12 semaines. Les enfants de poids compris entre ≥ 18 kg et < 35 kg recevaient valsartan 80 mg ou énalapril 10 mg, ceux de poids compris entre ≥ 35 kg et < 80 kg recevaient valsartan 160 mg ou énalapril 20 mg, ceux de poids ≥ 80 mg recevaient valsartan 320 mg ou énalapril 40 mg. La diminution de la pression artérielle systolique a été comparable chez les patients ayant reçu le valsartan (15 mm Hg) et chez ceux ayant reçu l'énalapril (14 mm Hg) (p de non infériorité<0,0001). Des résultats similaires ont été observés pour la pression artérielle diastolique, qui a été diminuée de 9,1 mm Hg et de 8,5 mm Hg respectivement avec le valsartan et l'énalapril.

Expérience clinique chez les enfants âgés de moins de 6 ans

Deux études cliniques ont été menées respectivement chez 90 et 75 patients âgés de 1 à 6 ans. Aucun enfant âgé de moins de 1 an n'a été inclus dans ces études. Dans la première étude, l'efficacité du valsartan a été confirmée par rapport au placebo mais une dose-réponse n'a pas pu être démontrée. Dans la deuxième étude, des doses plus élevées de valsartan ont été associées à des diminutions plus importantes de la PA mais la dose-réponse n'a pas atteint la signification statistique et la différence entre les traitements par rapport au placebo était non significative. En raison de ces résultats, le valsartan n'est pas recommandé dans ce groupe d'âge (voir rubrique 4.8).

L'Agence Européenne du Médicament a exonéré le laboratoire de l'obligation de soumettre les résultats des études du valsartan dans l'ensemble des sous-groupes de la population pédiatrique dans l'insuffisance cardiaque et dans l'insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde récent. Voir rubrique 4.2 pour plus d'information sur l'utilisation dans la population pédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration plasmatique de valsartan sont atteints en 2 à 4 heures avec les comprimés et 1 à 2 heures avec la solution buvable. La biodisponibilité absolue moyenne est de 23 % et 39 % respectivement avec les comprimés et la solution buvable. Les aliments diminuent l’exposition au valsartan (telle qu'elle est mesurée par l'ASC) d'environ 40 % et les pics plasmatiques (Cmax) d'environ 50 %, mais les concentrations plasmatiques du valsartan sont similaires à partir de 8 heures après la prise, que le patient ait été à jeun ou non.

Toutefois, cette réduction de l'ASC n'est pas associée à une diminution cliniquement significative de l'effet thérapeutique, c'est pourquoi le valsartan peut être pris pendant ou en dehors des repas

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre du valsartan après administration intraveineuse est d'environ 17 litres, ce qui indique qu'il n'y a pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %); il se lie principalement à l'albumine.

Biotransformation

Le valsartan n'est pas fortement biotransformé, dans la mesure où seulement 20 % environ de la dose sont retrouvés sous forme de métabolites. Un métabolite hydroxy a été identifié dans le plasma à de faibles concentrations (moins de 10 % de l'ASC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le plan pharmacologique.

Élimination

Le valsartan possède une cinétique de décroissance multiexponentielle (t^1/2a < 1 h et t^1/2β environ 9 h). Le valsartan est principalement éliminé par excrétion biliaire dans les fèces (environ 83 % de la dose) et par voie rénale dans les urines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan est d'environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0,62 l/h (environ 30 % de la clairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque

Le délai moyen pour atteindre le pic de concentration plasmatique et la demi-vie d'élimination du valsartan chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sont similaires à ceux observés chez des volontaires sains. Les valeurs de l'ASC et de la Cmax du valsartan sont pratiquement proportionnelles à la dose sur l'éventail des doses cliniques (de 40 à 160 mg deux fois par jour). Le facteur d'accumulation moyen est d'environ 1,7. La clairance apparente du valsartan après administration orale est d'environ 4,5 l/h. L'âge n'a pas d'influence sur la clairance apparente chez les patients présentant une insuffisance cardiaque.

Populations particulières

Sujets âgés

Une exposition systémique au valsartan quelque peu supérieure a été observée chez certains sujets âgés par comparaison avec les sujets jeunes; toutefois, aucune signification clinique n’a été démontrée.

Insuffisance rénale

Comme pouvait le laisser prévoir une substance dont la clairance rénale ne représente que 30 % de la clairance plasmatique totale, il n’a pas été observé de corrélation entre la fonction rénale et l’exposition systémique au valsartan. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine >10 ml/min). Il n’existe actuellement aucune expérience sur l’innocuité du valsartan chez les patients dont la clairance de la créatinine est <10 ml/min ni chez les patients en dialyse; pour cette raison, le valsartan doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4). La liaison du valsartan aux protéines plasmatiques est forte et il est peu probable qu’il puisse être éliminé par dialyse.

Insuffisance hépatique

Environ 70 % de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire, essentiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas de biotransformation importante. Un doublement de l’exposition (ASC) a été observé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée comparativement aux sujets sains. Toutefois, aucune corrélation n’a été observée entre la concentration plasmatique du valsartan et la gravité du dysfonctionnement hépatique. Le valsartan n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

Dans une étude chez 26 patients pédiatriques hypertendus (âgés de 1 à 16 ans) recevant une dose unique de suspension de valsartan (0,9 à 2 mg/kg en moyenne, avec une dose maximum de 80 mg), la clairance (litres/h/kg) du valsartan a été similaire quel que soit l'âge entre 1 an et 16 ans et comparable à celle des adultes recevant la même formulation.

Insuffisance rénale

L'utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n'a pas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n'est pas recommandé chez ces patients.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min. La fonction rénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques provenant des études classiques de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose répétée, de génotoxicité ou de potentiel cancérigène n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) administrées au cours des derniers jours de la gestation et de la lactation ont entraîné une survie et une prise de poids inférieurs, ainsi qu’un retard de développement (détachement de l’auricule et ouverture du conduit auditif) chez la descendance (voir rubrique 4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jour) représentent environ 18 fois la dose maximale recommandée chez l’homme sur la base des mg/m² (les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Dans les études non cliniques de sécurité, des doses élevées de valsartan (200 à 600 mg/kg de poids corporel) ont provoqué chez le rat une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et l’apparition de signes de modification de l’hémodynamique rénale (urée plasmatique légèrement augmentée, et hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 et 18 fois la dose maximale recommandée chez l’homme sur la base des mg/m² (les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Chez l’ouistiti, des doses similaires ont entraîné des modifications similaires bien que plus sévères, en particulier au niveau rénal, où elles ont évolué vers une néphropathie incluant une augmentation de l’urée et de la créatinine.

Une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales a également été observée dans les deux espèces. Toutes les modifications ont été considérées comme résultant de l’action pharmacologique du valsartan, qui produit une hypotension artérielle prolongée, en particulier chez l’ouistiti. Aux doses thérapeutiques de valsartan chez l’homme, l’hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas pertinente.

Population pédiatrique

Des administrations orales quotidiennes de valsartan à des doses aussi faibles que 1 mg/kg/jour (environ 10-35 % de la dose pédiatrique maximale recommandée de 4 mg/kg/jour sur la base de l'exposition systémique) administrées chez les rats nouveaux-nés/jeunes (de 7 à 70 jours après la naissance) a entraîné des lésions rénales irréversibles et permanentes. Les effets mentionnés ci-dessus correspondent à un effet pharmacologique exagéré attendu des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des antagonistes de l'angiotensine II de type 1. De tels effets sont observés lorsque des rats sont traités pendant les 13 premiers jours de leur vie. Cette période correspond à la période de gestation de 36 semaines chez l'homme, qui peut éventuellement se prolonger jusqu'à 44 semaines après la conception. Les rats jeunes de l'étude valsartan ont été traités jusqu'au jour 70 et la survenue d'un effet sur la maturation rénale (4-6 semaines après la naissance) ne peut être exclue. La maturation des fonctions rénales est un processus évolutif au cours de la première année de vie chez l'homme. Ainsi, une conséquence clinique chez les enfants âgés de moins de 1 an ne peut être exclue, même si les données précliniques n'indiquent pas de problème de sécurité d'emploi chez les enfants âgés de plus de 1 an.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, povidone, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 4000, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 120 et 180 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA D.D. NOVO MESTO

SMARJESKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 347 236-6 ou 34009 347 236 6 7 : 7 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/aluminium).

· 347 237-2 ou 34009 347 237 2 8 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/aluminium).

· 347 238-9 ou 34009 347 238 9 6 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/aluminium).

· 224 487-0 ou 34009 224 487 0 1 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/aluminium).

· 347 239-5 ou 34009 347 239 5 7 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/aluminium).

· 347 240-3 ou 34009 347 240 3 9 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/aluminium).

· 224 488-7 ou 34009 224 488 7 9 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/aluminium).

· 347 242-6 ou 34009 347 242 6 8 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.>

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.