Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 09/04/2014

FLAGYL 0,5 POUR CENT, solution injectable pour perfusion en poche

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Métronidazole .................................................................................................................................... 0,50 g

Pour 100 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable pour perfusion en poche.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antiparasitaire et antibactérienne du métronidazole et de ses caractéristiques pharmacocinétiques. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits anti-infectieux actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis comme sensibles:

· amibiases sévères de localisation intestinale ou hépatique,

· traitement curatif des infections médico-chirurgicales à germes anaérobies sensibles,

· prophylaxie des infections post-opératoires à germes anaérobies sensibles lors d'intervention chirurgicale digestive ou proctologique, en association à un antibiotique actif sur les germes aérobies.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

· Amibiase

o Adultes
1,50 g par jour (500 mg trois fois par jour en perfusion intraveineuse).

o Enfants
30 à 40 mg/kg/jour en perfusions intraveineuses.

Dans l'amibiase hépatique, au stade abcédaire, l'évacuation de l'abcès doit être effectuée conjointement au traitement par le métronidazole.

· Traitement des infections à germes anaérobies

o Adultes
1 à 1,5 g par jour en 2 ou 3 perfusions intraveineuses.

o Enfants
20 à 30 mg/kg/jour en 2 ou 3 perfusions intraveineuses.

Le relais peut être pris par voie orale, à la même posologie, lorsque l'état du malade le permet.

· Prophylaxie des infections post-opératoires en chirurgie
L'antibioprophylaxie doit être de courte durée, le plus souvent limitée à la période per-opératoire, 24 heures parfois, mais jamais plus de 48 heures.

o Adultes
30 minutes avant le début de l'intervention, injection intra-veineuse d'une dose unique de 1 g.

o Enfants
30 minutes avant le début de l'intervention, injection intra-veineuse d'une dose unique de 20 à 40 mg/kg.

Mode d'administration

Administration en perfusion veineuse lente, à raison d'une poche de 100 ml (500 mg) passée en 30 à 60 minutes.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au métronidazole ou à la famille des imidazolés ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité / peau et annexes

Des réactions dallergie, y compris des chocs anaphylactiques, peuvent survenir et mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.8). Dans ces cas, le métronidazole doit être interrompu et un traitement médical adapté doit être mis en place.

La survenue, en début de traitement, dun érythème généralisé fébrile associé à des pustules, doit faire suspecter une pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.8) ; elle impose larrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration de métronidazole seul ou associé.

Système nerveux

Interrompre le traitement en cas d'ataxie, de vertiges, de confusion mentale.

Tenir compte du risque d'aggravation de l'état neurologique chez les malades atteints d'affections neurologiques centrales et périphériques sévères, chroniques ou évolutives.

En cas de traitement prolongé, surveiller l'apparition de signes évocateurs d'effet indésirable à type de neuropathies centrale ou périphérique (paresthésies, ataxie, vertiges, crises convulsives).

En cas de méningite aseptique sous métronidazole, la réintroduction du traitement est déconseillée ou doit faire lobjet dune appréciation du rapport bénéfice-risque en cas dinfection grave.

Troubles psychiatriques

Des réactions psychotiques avec possible comportement à risque pour le patient, peuvent survenir dès les premières prises du traitement, notamment en cas dantécédents psychiatriques (voir rubrique 4.8). Le métronidazole doit alors être arrêté, le médecin informé et les mesures thérapeutiques nécessaires prises immédiatement.

Lignée sanguine

En cas d'antécédents de troubles hématologiques, de traitement à forte dose et/ou de traitement prolongé, il est recommandé de pratiquer régulièrement des examens sanguins, particulièrement le contrôle de la formule leucocytaire.

En cas de leucopénie, l'opportunité de la poursuite du traitement dépend de la gravité de l'infection.

Excipient à effet notoire

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 0.340 g de sodium par 100 ml de solution. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Interactions médicamenteuses

Lutilisation concomitante de métronidazole et dalcool est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Lutilisation concomitante de métronidazole et de busulfan est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Lutilisation concomitante de métronidazole et de disulfirame est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Interactions avec les examens paracliniques

Le métronidazole peut immobiliser les tréponèmes et donc faussement positiver un test de Nelson.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Réaction antabuse

Les médicaments provoquant une réaction antabuse avec lalcool sont nombreux, et leur association avec lalcool est déconseillée.

Associations déconseillées

+ Alcool (boisson ou excipient)

Effet antabuse (chaleur, rougeurs, vomissements, tachycardie). Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de lalcool.

+ Busulfan

Avec le busulfan à fortes doses : doublement des concentrations de busulfan par le métronidazole.

+ Disulfirame

Risque dépisodes de psychose aiguë ou détat confusionnel, réversibles à larrêt de lassociation.

Associations faisant l'objet de précautions demploi

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par linducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de métronidazole pendant le traitement par linducteur et après son arrêt.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de métronidazole pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques, avec signes de surdosage en lithium.

Surveillance stricte de la lithémie et adaptation éventuelle de la posologie du lithium.

Associations à prendre en compte

+ Fluoro-uracile (et par extrapolation, tegafur et capécitabine)

Augmentation de la toxicité du fluoro-uracile par diminution de sa clairance.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR:

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, l'analyse d'un nombre élevé de grossesses exposées n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou ftotoxique particulier du métronidazole. Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifier l'absence de risque. En conséquence, le métronidazole peut être prescrit pendant la grossesse si besoin.

Allaitement

Le métronidazole passant dans le lait maternel, éviter l'administration de ce médicament pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Bien que les conditions dadministration soient peu compatibles avec la conduite de véhicules et lutilisation de machines, il convient d'avertir les patients du risque potentiel de vertiges, de confusion, d'hallucinations, de convulsions ou de troubles visuels et de leur recommander de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machines en cas de survenue de ce type de troubles.

4.8. Effets indésirables

Système gastro-intestinal

· troubles digestifs bénins (douleurs épigastriques, nausées, vomissements, diarrhée),

· glossites avec sensation de sécheresse de la bouche, stomatites, troubles du goût, anorexie,

· pancréatites réversibles à l'arrêt du traitement.

Peau et annexes

· bouffées congestives, prurit, éruption cutanée parfois fébrile,

· urticaire, dème de Quincke, choc anaphylactique (voir rubrique 4.4),

· très rares cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.4).

Système nerveux

· céphalées,

· neuropathies sensitives périphériques,

· convulsions, vertiges,

· confusion,

· cas dencéphalopathie et de syndrome cérébelleux subaigu (ataxie, dysarthrie, troubles de la démarche, nystagmus, tremblements), généralement réversibles à larrêt du traitement,

· méningite aseptique (voir rubrique 4.4).

Troubles psychiatriques

· hallucinations,

· réactions psychotiques avec paranoïa et/ou délire pouvant saccompagner de manière isolée didées ou dactes suicidaires (voir rubrique 4.4),

· humeur dépressive.

Troubles visuels

· troubles visuels transitoires tels que vision trouble, diplopie, myopie, diminution de lacuité visuelle, changement dans la vision des couleurs,

· neuropathies/névrites optiques.

Lignée sanguine

· neutropénie, agranulocytose, thrombopénie.

Manifestations hépatiques

· anomalies réversibles des tests hépatiques, hépatites cholestatiques ou mixtes (parfois accompagnées dictère).

Divers

· apparition dune coloration brun-rougeâtre des urines due à la présence de pigments hydrosolubles provenant du métabolisme du produit.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet: www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage

Des cas d'administration d'une dose unique jusqu'à 12 g ont été rapportés lors de tentatives de suicide et de surdosage accidentel.

Les symptômes se sont limités à des vomissements, ataxie et légère désorientation. Il n'y a pas d'antidote spécifique pour les surdosages de métronidazole. En cas de surdosage massif, le traitement est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTIBIOTIQUES ANTIBACTERIENS ANTI-PARASITAIRES de la famille des nitro-5-imidazolés, Code ATC: J01XD01 - P01AB01.

(J: Anti-infectieux)

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIMICROBIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 4 mg/l et R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram négatif
Helicobacter pylori	30 %
Anaérobies
Bacteroides fragilis
Bifidobacterium	60 - 70 %
Bilophila
Clostridium
Clostridium difficile
Clostridium perfringens
Eubacterium	20 - 30 %
Fusobacterium
Peptostreptococcus
Porphyromonas
Prevotella
Veillonella
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram positif
Actinomyces
Anaérobies
Mobiluncus
Propionibacterium acnes
ACTIVITÉ ANTIPARASITAIRE
Entamoeba histolytica
Giardia intestinalis
Trichomonas vaginalis

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

· L'injection de 500 mg de métronidazole par voie veineuse donne lieu après perfusion unique à un pic moyen de 18 mcg par ml à la fin de la perfusion de 20 minutes.

· L'apport répété toutes les 8 heures donne lieu à un pic moyen identique.

· L'apport toutes les 12 heures donne lieu à un pic moyen de 13 mcg par ml.

· La demi-vie plasmatique est de 8 à 10 heures.

· La liaison aux protéines sanguines est faible: inférieure à 10 pour cent.

· La diffusion est rapide et importante dans: les poumons, les reins, le foie, la peau, la bile, le LCR, la salive, le liquide séminal, les sécrétions vaginales.
Le métronidazole traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.

Biotransformation

· Il donne deux métabolites non conjugués ayant une activité antibactérienne (10 à 30 pour cent).

Excrétion

· Forte concentration hépatique et biliaire. Faible concentration colique. Faible élimination fécale.
Excrétion surtout urinaire (40 à 70 % dont 20 % environ sous forme inchangée), entraînant une coloration des urines en brun ou rougeâtre.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Phosphate disodique, acide citrique monohydraté, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture: le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.