RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 25/03/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LOSARTAN TEVA 100 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 100 mg de losartan potassium.

Excipients :

Chaque comprimé contient 18,00 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimés pelliculés ovales, de couleur blanche, légèrement convexes, portant la mention «100» gravée sur une face et comportant une barre de cassure sur l'autre face.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez les adultes et les enfants et adolescents âgés de 6 à 18 ans.

· Réduction du risque d’accident vasculaire cérébral chez les patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche confirmée par ECG (voir rubrique 5.1 étude LIFE).

4.2. Posologie et mode d'administration

Les comprimés de Losartan TEVA doivent être avalés avec un verre d’eau.

Losartan TEVA peut être pris au cours ou en-dehors des repas.

Hypertension :

La posologie initiale et d'entretien habituelle est de 50 mg une fois par jour chez la plupart des patients. L’effet antihypertenseur maximal est atteint dans les 3 à 6 semaines suivant le début du traitement. Chez certains patients, l’augmentation de la posologie à 100 mg une fois par jour (le matin) peut permettre d’accroître l’efficacité thérapeutique. Le losartan peut être administré avec d’autres antihypertenseurs, particulièrement avec des diurétiques (hydrochlorothiazide par exemple).

Utilisation chez les enfants et adolescents hypertendus

Les données concernant l’efficacité et la sécurité d'emploi du losartan dans le traitement de l’hypertension chez les enfants et adolescents de 6 à 16 ans sont limitées (voir rubrique 5.1). Des données limitées de pharmacocinétique sont disponibles chez les enfants hypertendus âgés de plus d’un mois (voir rubrique 5.2).

Chez les patients capables d'avaler des comprimés, la posologie recommandée est de 25 mg une fois par jour pour un poids corporel compris entre 20 et 50 kg. (Dans des cas exceptionnels, la posologie pourra être augmentée jusqu'à une dose maximale de 50 mg une fois par jour). La posologie doit être adaptée en fonction de la réponse tensionnelle.

Chez les patients de plus de 50 kg, la dose habituelle est de 50 mg une fois par jour. Dans des cas exceptionnels, la posologie peut être adaptée jusqu’à une dose maximale de 100 mg une fois par jour. Les doses supérieures à 1,4 mg/kg (ou supérieures à 100 mg) par jour n’ont pas été étudiées chez l’enfant et l’adolescent.

Le losartan est déconseillé chez l'enfant de moins de 6 ans compte tenu de l'insuffisance de données dans cette tranche d'âge.

Compte tenu de l’absence de données, le losartan ne doit pas être utilisé chez les enfants ayant un débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 ml/mn/1,73 m² (voir rubrique 4.4).

Le losartan est également déconseillé chez les enfants présentant une insuffisance hépatique (voir également rubrique 4.4).

Réduction du risque d’accident vasculaire cérébral chez les patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche confirmée par ECG :

La posologie initiale habituelle est de 50 mg une fois par jour. Une dose faible d’hydrochlorothiazide pourra être ajoutée et/ou la dose de losartan pourra être augmentée à 100 mg une fois par jour en fonction de la réponse tensionnelle.

Utilisation chez les patients présentant une hypovolémie :

Chez les patients présentant une hypovolémie (par exemple ceux recevant des diurétiques à fortes doses), il convient d’instaurer le traitement à la posologie de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 4.4).

Utilisation chez les patients insuffisants rénaux et patients hémodialysés

Aucune adaptation de la posologie initiale n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale et chez les patients hémodialysés.

Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques

Une dose plus faible doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance hépatique. Il n'y a pas d'expérience clinique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Le losartan est donc contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Utilisation chez les sujets âgés

Une posologie initiale de 25 mg devra être envisagée chez les patients de plus de 75 ans bien qu'aucun ajustement posologique ne soit habituellement nécessaire chez ces patients.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (voir rubriques 4.4 et 6.1).

· 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Insuffisance hépatique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Angio-œdème : Il convient de surveiller étroitement les patients ayant des antécédents d’angio-œdème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) (voir rubrique 4.8).

Hypotension et déséquilibres hydro-électrolytiques

Une hypotension symptomatique peut survenir, particulièrement après la première dose et après une augmentation de la posologie, chez les patients qui présentent une hypovolémie et/ou une déplétion sodée, due(s) à un traitement diurétique intensif, un régime sans sel, des diarrhées ou des vomissements. Il convient de traiter ces pathologies avant l’administration du losartan ou d’instaurer le traitement à une posologie plus faible (voir rubrique 4.2). Ceci s'applique aussi aux enfants et aux adolescents âgés de 6 à 18 ans.

Déséquilibres électrolytiques

Les déséquilibres électrolytiques sont fréquents et doivent être pris en compte chez les patients présentant une insuffisance rénale, qu’ils soient diabétiques ou non. Les concentrations plasmatiques de potassium ainsi que la clairance de la créatinine devront donc être étroitement surveillées, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/mn. Les diurétiques épargneurs de potassium, les suppléments potassiques et les substituts de sel contenant du potassium ne doivent pas être utilisés en association avec le losartan (voir rubrique 4.5).

Insuffisance hépatique

Compte tenu des données pharmacocinétiques mettant en évidence une augmentation significative des concentrations plasmatiques du losartan chez les patients cirrhotiques, une réduction de la posologie doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance hépatique. Il n’y a pas d’expérience clinique avec le losartan chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Le losartan ne doit donc pas être utilisé en cas d’insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Le losartan ne doit pas non plus être utilisé chez les enfants présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine, des modifications de la fonction rénale, incluant une insuffisance rénale, ont été rapportées (particulièrement chez les patients dont la fonction rénale dépend de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une dysfonction rénale préexistante). Comme avec d'autres médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone, des augmentations de l’urémie et de la créatininémie ont également été rapportées chez des patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose artérielle rénale sur rein unique ; ces modifications de la fonction rénale peuvent être réversibles à l'arrêt du traitement. Le losartan devra être utilisé avec prudence chez ces patients.

Utilisation chez les enfants et adolescents présentant une insuffisance rénale

Compte tenu de l'absence de données, le losartan ne doit pas être utilisé chez les enfants présentant un débit de filtration glomérulaire < 30 ml/min/1,73 m² (voir rubrique 4.2).

La fonction rénale devra être régulièrement surveillée pendant le traitement en raison du risque d'altération et plus particulièrement lorsque le losartan est administré en présence d'autres troubles (fièvre, déshydratation) favorisant cette altération.

L'utilisation concomitante du losartan et des IEC est connue pour détériorer la fonction rénale. Cette association ne doit donc pas être utilisée (voir rubrique 4.5).

Transplantation rénale

Il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne sont généralement pas répondeurs aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. Le losartan ne devra donc pas être utilisé.

Cardiopathie ischémique et maladie vasculaire cérébrale

Comme avec d'autres traitements antihypertenseurs, une baisse trop importante de la pression artérielle chez les patients atteints de cardiopathie ischémique et de maladie vasculaire cérébrale pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Insuffisance cardiaque

Comme avec les autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine, il existe un risque d’hypotension artérielle sévère et d’insuffisance rénale (souvent aiguë) chez les patients insuffisants cardiaques présentant ou non une insuffisance rénale.

L’expérience clinique du losartan chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et une insuffisance rénale sévère, chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (classe IV de la NYHA) mais aussi chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et une arythmie cardiaque symptomatique menaçant le pronostic vital est limitée. Le losartan doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients. L'association du losartan et d'un bétabloquant doit être utilisée avec prudence (voir rubrique 5.1).

Sténose des valves aortiques et mitrales, cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Comme avec les autres vasodilatateurs, une attention particulière est requise chez les patients atteints d’une sténose aortique ou mitrale ou d’une cardiomyopathie hypertrophique obstructive.

Intolérance au galactose, déficit en lactase Lapp, malabsorption du glucose-galactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Grossesse

Le losartan ne doit pas être débuté au cours de la grossesse. Chez les patientes qui envisagent une grossesse, à moins que le traitement par losartan soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par losartan doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Autres mises en garde et précautions d’emploi

Comme avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, le losartan et les autres antagonistes de l’angiotensine semblent être moins efficaces pour diminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autres patients, probablement en raison d'une prévalence plus élevée des concentrations en rénine basse dans la population noire hypertendue.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

D'autres antihypertenseurs peuvent majorer l'action hypotensive du losartan. Le risque d'hypotension peut être majoré lors de l'administration concomitante avec d'autres substances (telles que les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques, le baclofène et l'amifostine) qui peuvent induire une hypotension artérielle, que ce soit leur effet principal attendu ou un effet secondaire.

Le losartan est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 2C9 en son métabolite acide carboxylique actif. Il a été observé dans une étude clinique que le fluconazole (un inhibiteur du CYP2C9) diminue l’exposition au métabolite actif d’environ 50 %. La concentration plasmatique du métabolite actif est diminuée de 40 % en cas d’administration concomitante de losartan et de rifampicine (un inducteur des enzymes métaboliques). La pertinence clinique de cet effet est inconnue. Aucune différence en termes d’exposition n’a été observée en cas d’administration concomitante avec la fluvastatine (un inhibiteur faible du CYP2C9).

Comme avec d’autres médicaments qui inhibent l’angiotensine II ou ses effets, l’administration concomitante de médicaments retenant le potassium (par exemple les diurétiques épargneurs de potassium : amiloride, triamtérène, spironolactone) ou susceptibles d’augmenter le taux de potassium (par exemple l’héparine), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium peut provoquer une élévation de la kaliémie. Une administration concomitante est déconseillée.

Des augmentations réversibles de la lithémie avec ou sans phénomène toxique associé ont été rapportées lors de l’administration concomitante de lithium et d’IEC. De très rares cas ont également été rapportés avec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. La prudence s’impose en cas de co-administration de lithium et de losartan. Si cette association s’avère indispensable, il est recommandé de surveiller la lithémie.

L’effet antihypertenseur peut être diminué en cas d’administration concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique utilisé à des doses anti-inflammatoires et AINS non sélectifs). Chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante, la co-administration d'antagonistes de l'angiotensine II ou de diurétiques et d’AINS peut entraîner une aggravation de la fonction rénale avec possibilité d'insuffisance rénale aiguë et une augmentation du potassium sérique. L'association doit être administrée avec prudence, en particulier chez le sujet âgé. Les patients doivent être hydratés de façon adaptée et il convient de contrôler la fonction rénale en début de traitement et régulièrement ensuite.

Le double blocage (par exemple, par ajout d'un IEC à un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II) doit être limité à des cas définis individuellement avec une surveillance étroite de la fonction rénale. Des études ont montré que chez les patients atteints d'athérosclérose établie, d'insuffisance cardiaque ou de diabète avec atteinte des organes cibles, un double blocage du système rénine angiotensine aldostérone est associé à une fréquence plus élevée d'hypotension, de syncope, d'hyperkaliémie et de modifications de la fonction rénale (y compris l'insuffisance rénale aiguë), comparée à l'utilisation d'un seul inhibiteur du système rénine angiotensine aldostérone.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation de losartan est déconseillé pendant le 1^er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation de losartan est contre-indiquée aux 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas d’études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARAII, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII soit considéré comme essentiel, chez les patientes qui envisagent une grossesse, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif doit être débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par losartan doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation du losartan au cours de l’allaitement, le losartan est déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Cependant, lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il faut savoir que la prise d’antihypertenseurs peut parfois provoquer des étourdissements ou une somnolence, en particulier au début du traitement ou lors d’une augmentation de la posologie.

4.8. Effets indésirables

Le losartan a été évalué comme suit :

· dans une étude clinique contrôlée réalisée dans l'hypertension artérielle essentielle, chez plus de 3 000 patients adultes, âgés de 18 ans et plus,

· dans une étude clinique contrôlée réalisée chez 177 enfants et adolescents hypertendus âgés de 6 à 16 ans,

· dans une étude clinique contrôlée réalisée chez plus de 9 000 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans et présentant une hypertrophie ventriculaire gauche,

· dans des études cliniques contrôlées réalisées chez plus de 7 700 patients adultes présentant une insuffisance cardiaque chronique,

· dans une étude clinique contrôlée réalisée chez plus de 1 500 patients diabétiques de type 2, âgés de 31 ans et plus, présentant une protéinurie.

Dans ces études cliniques, les étourdissements ont été l'effet indésirable le plus fréquent.

La fréquence des effets indésirables répertoriés ci-dessous est définie selon la convention suivante :

· très fréquent (≥ 1/10).

· fréquent (≥ 1/100, < 1/10).

· peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100).

· rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

· très rare (< 1/10 000).

· fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Hypertension

Les événements indésirables suivants ont été rapportés dans les études cliniques contrôlées menées avec le losartan chez 3 300 patients adultes de 18 ans et plus dans l’hypertension essentielle :

*En général, disparaît à l'arrêt du traitement

Hypertension avec hypertrophie ventriculaire gauche

Les événements indésirables ci-dessous ont été rapportés dans une étude clinique contrôlée menée chez 9 193 patients hypertendus, âgés de 55 à 80 ans et présentant une hypertrophie ventriculaire gauche:

Insuffisance cardiaque chronique

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans une étude clinique contrôlée menée chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique (voir études ELITE I et ELITE II, rubrique 5.1):

*fréquent chez les patients ayant reçu 150 mg de losartan à la place de 50 mg

Hypertension et diabète de type 2 avec insuffisance rénale

Dans une étude clinique contrôlée menée chez 1 513 patients diabétiques de type 2, âgés de 31 ans et plus, avec protéinurie (étude RENAAL, voir rubrique 5.1), les événements indésirables les plus fréquents, liés au losartan, sont les suivants:

* Dans une étude clinique menée chez des patients diabétiques de type 2 présentant une néphropathie, 9,9 % des patients traités par le losartan (comprimés) et 3,4 % des patients sous placebo ont présenté une hyperkaliémie > 5,5 mmol/l.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une plus grande fréquence chez les patients traités par losartan que chez ceux sous placebo:

Depuis la mise sur le marché

Les événements indésirables ci-dessous ont été rapportés depuis la mise sur le marché:

Affections du rein et des voies urinaires:

Des modifications de la fonction rénale, incluant une insuffisance rénale, dues à l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, ont été rapportées chez des patients à risque; ces modifications de la fonction rénale peuvent être réversibles à l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique:

Le profil des effets indésirables chez les patients pédiatriques semble être comparable à celui observé chez les adultes. Les données sont limitées dans cette population.

4.9. Surdosage

Symptômes d’un surdosage

Seules des données limitées sont disponibles à propos du surdosage. Les manifestations les plus probables en cas de surdosage sont l’hypotension et la tachycardie. Une bradycardie pourrait survenir d’une stimulation parasympatique (vagale).

Traitement d’un surdosage

Si une hypotension symptomatique devait survenir, un traitement d’appoint doit être instauré.

La conduite à tenir dépend du moment de l’ingestion du médicament ainsi que du type et de la sévérité des symptômes. La priorité doit être donnée à la stabilisation du système cardiovasculaire.

Après une ingestion orale, il est recommandé d’administrer une dose suffisante de charbon activé et de surveiller ensuite étroitement les paramètres vitaux, en les corrigeant si nécessaire.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique : Antagonistes de l’angiotensine II.

Code ATC : C09CA01

Le losartan est un antagoniste synthétique oral des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1). L’angiotensine II, vasoconstricteur puissant, est la principale hormone active du système rénine-angiotensine et un déterminant important de la physiopathologie de l’hypertension. L'angiotensine II se lie aux récepteurs AT1 présents dans de nombreux tissus (muscle lisse vasculaire, glande surrénale, reins et cœur par exemple) et exerce plusieurs actions biologiques importantes, notamment la vasoconstriction et la libération d’aldostérone. L’angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses.

Le losartan inhibe sélectivement les récepteurs AT1. In vitro et in vivo, le losartan et son métabolite acide carboxylique pharmacologiquement actif (E-3174) inhibent tous les effets physiologiquement pertinents de l’angiotensine II, quelle que soit la source ou la voie de synthèse.

Le losartan n’a pas d’effet agoniste ou inhibiteur sur d’autres récepteurs hormonaux ou sur les canaux ioniques qui jouent un rôle important dans la régulation cardiovasculaire. De plus, le losartan n’inhibe pas l’ECA (kininase II), l’enzyme qui dégrade la bradykinine. Il n’y a donc pas de potentialisation des effets indésirables induits par la bradykinine.

Lors de l'administration de losartan, la suppression de la rétroaction négative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine induit une augmentation de l'activité rénine plasmatique (ARP). Cette augmentation entraîne une élévation de l'angiotensine II plasmatique. Malgré ces augmentations, l'activité antihypertensive et la diminution de l'aldostérone plasmatique sont maintenues, ce qui indique une inhibition efficace des récepteurs de l'angiotensine II. Après l’arrêt du losartan, l’ARP et le taux d’angiotensine II reviennent aux valeurs initiales dans les trois jours.

Le losartan et son principal métabolite actif ont une affinité beaucoup plus importante pour les récepteurs AT1 que pour les récepteurs AT2. Le métabolite actif est de 10 à 40 fois plus actif que le losartan à poids égal.

Etudes dans l’hypertension artérielle :

Dans les études cliniques contrôlées, le losartan administré en une prise par jour chez des patients présentant une hypertension essentielle légère à modérée a induit des réductions statistiquement significatives de la pression artérielle systolique et diastolique. Les mesures tensionnelles effectuées 24 heures après la prise versus 5 à 6 heures après la prise ont montré une diminution de la pression artérielle sur 24 heures ; le rythme diurne naturel a été maintenu. La diminution de la pression artérielle à la fin de l’intervalle séparant deux prises a été de 70 % à 80 % de celle de l’effet observé 5 à 6 heures après la prise.

Chez les patients hypertendus, l’arrêt du losartan n’a pas entraîné d’augmentation subite de la tension artérielle (effet rebond). Malgré la diminution marquée de la pression artérielle, le losartan n’a pas eu d’effets cliniquement significatifs sur la fréquence cardiaque.

L’efficacité du losartan est comparable chez l’homme et chez la femme et chez les patients hypertendus jeunes (moins de 65 ans) et plus âgés.

Etude LIFE

L’étude Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE), une étude contrôlée, randomisée en triple aveugle, a été réalisée chez 9 193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans, présentant une hypertrophie ventriculaire gauche confirmée par ECG. Les patients ont été randomisés à Losartan 50 mg ou à l’aténolol 50 mg, chacun en une prise par jour. Si l’objectif de PA (< 140/90 mmHg) n’était pas atteint, de l’hydrochlorazide (12,5 mg) était ajouté en premier lieu puis, si besoin, la dose de Losartan ou d’aténolol était ensuite augmentée à 100 mg une fois par jour. Si nécessaire, d’autres antihypertenseurs, à l’exception des IEC, des antagonistes de l’angiotensine II ou des bêta-bloquants, ont été ajoutés au traitement pour atteindre l’objectif de pression artérielle.

La durée moyenne de suivi a été de 4,8 ans.

Le critère principal d’évaluation était un critère combiné comprenant la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, mesuré par la réduction de l’incidence combinée de décès cardiovasculaires, d’accidents vasculaires cérébraux et d’infarctus du myocarde.

La réponse hypertensive a été significative et comparable dans les deux groupes. Le traitement par Losartan a induit une réduction du risque de 13 % (p = 0,021, intervalle de confiance à 95 % : 0,77-0,98) par rapport à l’aténolol pour le critère combiné principal. Cette réduction a été due essentiellement à une diminution de l’incidence d’accidents vasculaires cérébraux. Le losartan a réduit le risque d’AVC de 25 % par rapport à l’aténolol (p = 0,001, intervalle de confiance à 95 % : 0,63-0,89). Il n’a pas été observé de différences intergroupes significatives en termes de décès cardiovasculaires et d’infarctus du myocarde.

Groupe ethnique

Dans l’étude LIFE, le risque de présenter le critère combiné principal, à savoir un effet cardiovasculaire (par exemple infarctus du myocarde, décès cardiovasculaire) a été plus élevé chez les patients noirs traités par le losartan que chez ceux qui recevaient l’aténolol. Par conséquent, les résultats observés dans l’étude LIFE avec le losartan par rapport à l’aténolol en termes de morbidité et de mortalité cardiovasculaires ne s’appliquent pas aux patients noirs hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche.

Etudes ELITE I et ELITE II

Dans l’étude ELITE de 48 semaines menée chez 722 patients atteints d’insuffisance cardiaque (classes II à IV de la NYHA), il n’a pas été observé de différence entre les patients traités par le losartan et ceux traités par le captopril pour le critère principal de modification à long terme de la fonction rénale. La réduction du risque de mortalité avec le losartan par rapport au captopril, observée dans l’étude ELITE I, n’a pas été confirmée dans l’étude ELITE II ultérieure, qui est décrite ci-après.

Dans l’étude ELITE II, 50 mg de losartan une fois par jour (dose initiale de 12,5 mg, augmentée à 25 mg puis à 50 mg une fois par jour) a été comparé à 50 mg de captopril trois fois par jour (dose initiale de 12,5 mg, augmentée à 25 mg puis à 50 mg trois fois par jour). Le critère principal de cette étude prospective était la mortalité toute cause.

Dans cette étude, 3152 patients présentant une insuffisance cardiaque (classes II à IV de la NYHA) ont été suivis pendant près de deux ans (médiane : 1,5 ans) pour déterminer si le losartan était supérieur au captopril pour réduire la mortalité toute cause. Le critère principal n’a pas montré de différence statistiquement significative entre le losartan et le captopril pour la réduction de la mortalité toute cause.

Dans les deux études cliniques contrôlées contre comparateur actif (et non contre placebo) menées chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque, la tolérance du losartan a été supérieure à celle du captopril, d'après l’incidence significativement inférieure d’arrêts du traitement en raison d’événements indésirables et la fréquence significativement plus faible de toux.

Une augmentation de la mortalité par rapport à l'état initial a été observée dans l'étude ELITE II dans le petit sous-groupe des patients prenant des bêtabloquants (22 % de tous les patients atteints d'insuffisance cardiaque).

Hypertension en pédiatrie

L’effet antihypertenseur du losartan a été établi dans une étude clinique menée chez 177 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans, pesant plus de 20 kg et ayant un débit de filtration glomérulaire supérieur à 30 ml/mn/1,73 m². Les patients qui pesaient de 20 kg à 50 kg ont reçu 2,5 mg, 25 mg ou 50 mg de losartan par jour et les patients qui pesaient plus de 50 kg ont reçu 5 mg, 50 mg ou 100 mg de losartan par jour. A la fin des trois semaines, le losartan pris une fois par jour avait fait diminuer de façon dose-dépendante la pression artérielle au creux de l'effet.

Globalement, il existe un effet dose-dépendant. L'effet dose-dépendant était particulièrement marqué en comparant le groupe recevant la dose la plus faible et celui recevant la dose intermédiaire (période I : - 6,2 mmHg vs – 11,65 mmHg) mais était moins net en comparant le groupe recevant la dose intermédiaire et celui recevant la dose la plus élevée (période I : - 11,65 mmHg vs – 12,21 mmHg). Les doses les plus faibles étudiées, 2,5 mg et 5 mg, qui correspondaient à une dose quotidienne moyenne de 0,07 mg/kg, n’ont pas semblé conférer une efficacité antihypertensive uniforme.

Ces résultats ont été confirmés au cours de la période II de l'étude pendant laquelle les patients ont été randomisés pour continuer à recevoir le losartan ou pour recevoir le placebo, après trois semaines de traitement. La différence de diminution de la pression artérielle par rapport au placebo était plus importante dans le groupe recevant la dose intermédiaire (6,70 mmHg pour la dose intermédiaire versus 5,38 mmHg pour la dose la plus élevée). L'augmentation de la pression artérielle diastolique au creux de l'effet a été identique chez les patients sous placebo et chez ceux qui continuaient à recevoir le losartan à la dose la plus faible dans chaque groupe, ce qui semble indiquer à nouveau que la dose la plus faible dans chaque groupe n’a pas eu d’effet antihypertenseur significatif.

Les effets à long terme du losartan sur la croissance, la puberté et le développement général n’ont pas été étudiés. L’efficacité à long terme d’un traitement antihypertenseur par le losartan pendant l’enfance pour réduire la morbi-mortalité cardiovasculaires n’a pas été établie.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, le losartan est bien absorbé et il subit un métabolisme de premier passage, pour former un métabolite acide carboxylique actif, et d’autres métabolites inactifs.

La biodisponibilité systémique des comprimés de losartan est d’environ 33 %. Les concentrations moyennes de losartan et de son métabolite actif au pic de l'effet sont atteintes en 1 heure et 3 à 4 heures respectivement.

Distribution

Le losartan et son métabolite actif sont liés à 99 % au moins aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine. Le volume de distribution du losartan est de 34 litres.

Métabolisme

Environ 14 % d’une dose de losartan administrée par voie intraveineuse ou orale sont transformés en son métabolite actif. Après une administration orale et intraveineuse de losartan marqué au ¹⁴C, la radioactivité en circulation dans le plasma est attribuée essentiellement au losartan et à son métabolite actif. Une très faible transformation du losartan en son métabolite actif a été observée chez environ 1% des patients étudiés.

En plus du métabolite actif, des métabolites inactifs sont formés.

Elimination

Les clairances plasmatiques du losartan et de son métabolite actif sont respectivement d’environ 600 ml/mn et 50 ml/mn. Les clairances rénales de ces deux composés sont respectivement d’environ 74 ml/mn et 26 ml/mn. Après administration orale, 4 % environ de la dose de losartan sont excrétés dans les urines sous forme inchangée et 6 % environ sous forme de métabolite actif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif est linéaire pour des doses orales de losartan allant jusqu’à 200 mg.

Après administration orale, les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif diminuent de façon poly-exponentielle, avec une demi-vie terminale de l’ordre de 2 heures et de 6 à 9 heures, respectivement. En cas d’administration d’une dose de 100 mg en une prise par jour, ni le losartan ni son métabolite actif ne s’accumulent de façon significative dans le plasma.

Le losartan et ses métabolites sont éliminés par voies biliaire et urinaire. Chez l’homme, après administration d’une dose orale/intraveineuse de losartan marqué au ¹⁴C, environ 35 %/43 % de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et 58 %/50 % dans les fèces.

Populations de patients particulières

Les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif observées chez des hommes hypertendus âgés ne sont pas significativement différentes de celles observées chez des hommes hypertendus plus jeunes.

Chez des femmes hypertendues, les concentrations plasmatiques du losartan ont été jusqu’à deux fois plus élevées que chez des hommes hypertendus, alors que celles du métabolite actif n’ont pas été différentes entre les hommes et les femmes.

Après administration orale chez des patients présentant une cirrhose alcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif ont été 5 et 1,7 fois plus élevées respectivement que chez le jeune volontaire de sexe masculin (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les concentrations plasmatiques du losartan ne sont pas modifiées chez les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure à 10 ml/mn. Par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale, l’ASC du losartan est environ 2 fois plus élevée chez les patients sous hémodialyse ou sous dialyse.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ne sont pas modifiées chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou sous hémodialyse.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

Pharmacocinétique en pédiatrie

La pharmacocinétique du losartan après administration d’une dose orale quotidienne d’environ 0,54 mg/kg à 0,77 mg/kg (doses moyennes) a été étudiée chez 50 patients pédiatriques hypertendus âgés de 1 mois à 16 ans.

Les résultats ont montré que le losartan est transformé en son métabolite actif dans tous les groupes d’âge. Les résultats ont montré que les paramètres pharmacocinétiques du losartan après administration orale ont été à peu près comparables chez les nourrissons et les enfants en bas âge, les enfants d'âge préscolaire, les enfants d'âge scolaire et les adolescents. La différence des paramètres pharmacocinétiques du métabolite a été plus grande entre les groupes d’âge étudiés. La différence devient cliniquement significative lorsque l'on compare les enfants d'âge préscolaire et les adolescents. L'exposition du groupe des nourrissons/enfants en bas âge était comparativement élevée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n'ont mis en évidence aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie générale, génotoxicité et de potentiel cancérigène. Dans les études de toxicité en doses multiples, l'administration de losartan a entraîné une diminution des paramètres liés aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrites), une augmentation de l'urée sanguine et des augmentations occasionnelles de la créatinine sérique, une diminution du poids du cœur (sans corrélation histologique) et des modifications gastro-intestinales (lésions des muqueuses, ulcères, érosions, hémorragies). Comme d'autres substances qui agissent directement sur le système rénine-angiotensine, le losartan a provoqué des effets indésirables sur le développement tardif du fœtus, entraînant la mort du fœtus et des malformations.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé:

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, stéarate de magnésium

Pelliculage du comprimé:

Polyvinylalcool, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 90, 98 et 100 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée blanche PVC/PVdC/Al ou plaquette thermoformée blanche PVC/PE/PVdC/Al ou plaquette thermoformée OPA/Alu/PVC/Al.

Présentations hospitalières de 50 (50 x 1) et 280 (10 x 28) comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée blanche PVC/PVdC/Al ou Plaquette thermoformée blanche PVC/PE/PVdC/Al ou plaquette thermoformée OPA/Alu/PVC/Al.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

110 ESPLANADE du general DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 383 001-5 ou 34009 383 001 5 4: 1 comprimé sous plaquette thermoformée (PVC/PVdC/Al).

· 383 002-1 ou 34009 383 002 1 5: 1 comprimé sous plaquette thermoformée (PVC/PE/PVdC/Al).

· 383 003-8 ou 34009 383 003 8 3: 1 comprimé sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC/Al).

· 383 004-4 ou 34009 383 004 4 4: 14 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PVdC/Al).

· 383 005-0 ou 34009 383 005 0 5: 14 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PE/PVdC/Al).

· 383 006-7 ou 34009 383 006 7 3: 14 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC/Al).

· 383 007-3 ou 34009 383 007 3 4: 20 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PVdC/Al).

· 383 009-6 ou 34009 383 009 6 3: 20 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PE/PVdC/Al).

· 383 010-4 ou 34009 383 010 4 5: 20 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC/Al).

· 383 011-0 ou 34009 383 011 0 6: 28 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PVdC/Al).

· 383 013-3 ou 34009 383 013 3 5: 28 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PE/PVdC/Al).

· 383 015-6 ou 34009 383 015 6 4: 28 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC/Al).

· 383 016-2 ou 34009 383 016 2 5: 30 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PVdC/Al).

· 383 017-9 ou 34009 383 017 9 3: 30 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PE/PVdC/Al).

· 383 018-5 ou 34009 383 018 5 4: 30 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC/Al).

· 383 019-1 ou 34009 383 019 1 5: 56 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PVdC/Al).

· 383 021-6 ou 34009 383 021 6 5: 56 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PE/PVdC/Al).

· 383 022-2 ou 34009 383 022 2 6: 56 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC/Al).

· 383 023-9 ou 34009 383 023 9 4: 60 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PVdC/Al).

· 383 024-5 ou 34009 383 024 5 5: 60 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PE/PVdC/Al).

· 383 025-1 ou 34009 383 025 1 6: 60 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC/Al).

· 383 026-8 ou 34009 383 026 8 4: 90 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PVdC/Al).

· 383 027-4 ou 34009 383 027 4 5: 90 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PE/PVdC/Al).

· 383 028-0 ou 34009 383 028 0 6: 90 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC/Al).

· 571 834-0 ou 34009 571 834 0 0: 98 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PVdC/Al).

· 571 835-7 ou 34009 571 835 7 8: 98 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PE/PVdC/Al).

· 571 836-3 ou 34009 571 836 3 9: 98 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC/Al).

· 571 838-6 ou 34009 571 838 6 8: 100 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PVdC/Al).

· 571 839-2 ou 34009 571 839 2 9: 100 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PE/PVdC/Al).

· 571 840-0 ou 34009 571 840 0 1: 100 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC/Al).

· 571 841-7 ou 34009 571 841 7 9: 50 comprimés sous 1 plaquette thermoformée (PVC/PVdC/Al).

· 571 842-3 ou 34009 571 842 3 0: 50 comprimés sous 1 plaquette thermoformée (PVC/PE/PVdC/Al).

· 571 844-6 ou 34009 571 844 6 9: 50 comprimés sous 1 plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC/Al).

· 571 845-2 ou 34009 571 845 2 0: 280 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PVdC/Al).

· 571 846-9 ou 34009 571 846 9 8: 280 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/PE/PVdC/Al).

· 571 847-5 ou 34009 571 847 5 9: 280 comprimés sous plaquette thermoformée (OPA/Alu/PVC/Al).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.