RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 25/03/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EXEMESTANE TEVA 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Exémestane ...................................................................................................................................... 25 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, rond, biconvexe avec gravé « 25 » sur un côté et lisse de l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Exémestane Teva est indiqué chez la femme ménopausée dans le traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce exprimant des récepteurs aux estrogènes, à la suite d'un traitement adjuvant initial d'une durée de 2 à 3 ans par tamoxifène.

Exémestane Teva est indiqué dans le traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée, naturellement ou artificiellement, après échec du traitement par anti-estrogènes.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes dont les cellules tumorales ne possèdent pas de récepteurs aux estrogènes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et personnes âgées

La dose recommandée d'Exémestane Teva est de 1 comprimé pelliculé (25 mg) à prendre une fois par jour, par voie orale, après un repas.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce, le traitement par Exémestane Teva devra être maintenu jusqu'à une durée totale de cinq ans d'hormonothérapie adjuvante séquentielle combinée (tamoxifène suivi de Exémestane Teva). Il sera suspendu en cas de rechute de la tumeur.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, le traitement par Exémestane Teva devra être maintenu jusqu'à l'apparition de signes de progression de la tumeur.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2).

Enfants et adolescents

Utilisation non recommandée chez l'enfant et l'adolescent.

4.3. Contre-indications

Exémestane Teva est contre-indiqué:

· chez la femme en pré-ménopause;

· chez la femme enceinte ou qui allaite;

· en cas d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Exémestane Teva ne doit pas être administré chez la femme en pré-ménopause. Par conséquent, quand cela est cliniquement approprié, des dosages de LH, FSH et estradiol devront être effectués pour confirmer la ménopause.

Exémestane Teva doit être utilisé avec précaution chez des patientes présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Exémestane Teva étant un puissant inhibiteur de la synthèse estrogénique, après administration il a été observé une diminution de la densité minérale osseuse et une augmentation du risque de fracture (voir rubrique 5.1). En début de traitement adjuvant par Exémestane Teva, une évaluation de la densité minérale osseuse par ostéo-densitométrie devra être réalisée chez les femmes atteintes ou à risque d'ostéoporose. Malgré l'absence de données sur les effets d'un traitement sur la diminution de la densité minérale osseuse induite par Exémestane Teva, un traitement de l'ostéoporose devra être mis en place chez les patientes à risque. Les patientes traitées par Exémestane Teva devront être surveillées étroitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

In vitro, il a été montré que le médicament est métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et par les aldocétoréductases (voir rubrique 5.2.) et qu'il n'inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP. Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l'inhibition spécifique du CYP 3A4 par le kétoconazole n'a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'exémestane.

Dans une étude d'interaction avec la rifampicine, puissant inducteur du CYP450, administrée à la dose de 600 mg/jour avec une dose unique de 25 mg d'exémestane, l'aire sous la courbe (AUC) de l'Exémestane a été réduite de 54 % et sa concentration maximale (C_max) de 41 %. La pertinence clinique de cette interaction n'ayant pas été évaluée, une co-administration avec des médicaments connus comme inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, les anticonvulsivants (ex. phénytoïne et carbamazépine) et les préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum), pourrait réduire l'efficacité d'Exémestane Teva.

Exémestane Teva doit être utilisé avec précaution en co-administration avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et qui ont une marge thérapeutique étroite. Il n'y a pas d'expérience clinique d'une utilisation concomitante d'Exémestane Teva avec d'autres médicaments anticancéreux.

Exémestane Teva ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant des estrogènes qui pourraient annuler son action pharmacologique.

4.6. Grossesse et allaitement

Allaitement

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à l'Exémestane n'est disponible. Certains effets toxiques d'Exémestane Teva ont été démontrés lors des études de reproduction réalisées chez l'animal (voir rubrique 5.3.). Le risque potentiel pour l'homme étant inconnu, Exémestane Teva est donc contre-indiqué pendant la grossesse.

Allaitement

Etant donné que l'excrétion d'exémestane dans le lait maternel n'est pas connue, Exémestane Teva ne doit pas être administré chez la femme qui allaite.

Femmes en période de pré-ménopause ou susceptibles de procréer

Le médecin devra discuter de l'utilité d'un moyen de contraception adapté, avec les femmes susceptibles d'être enceinte, y compris avec les femmes en pré-ménopause ou tout juste ménopausées, jusqu'à confirmation de leur ménopause (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des cas d'assoupissement, de somnolence, d'asthénie et de vertiges ont été rapportés lors de l'utilisation de ce médicament. Les patientes doivent être averties que si ces effets apparaissent, leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires pour utiliser les machines ou conduire une voiture peuvent être altérées.

4.8. Effets indésirables

Dans toutes les études cliniques l'exémestane a généralement été bien toléré à la dose standard de 25 mg/jour et les effets indésirables étaient généralement légers à modérés.

Le taux d'arrêt du traitement pour effets indésirables était de 7,4 % chez les patientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce et recevant un traitement adjuvant par exémestane après un traitement adjuvant initial par tamoxifène. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont: bouffées de chaleur (22 %), arthralgies (18 %) et fatigue (16 %).

Le taux d'arrêt du traitement pour effets indésirables était de 2,8 % chez l'ensemble de la population de patientes atteintes de cancer du sein à un stade avancé avec comme effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans ce groupe: bouffées de chaleur (14 %) et nausées (12 %).

La plupart des effets indésirables peut être attribuée aux conséquences pharmacologiques normales de la carence en estrogènes (bouffées de chaleur, par exemple).

Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Leur fréquence est définie comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à ≤ 1/100), rares (≥ 1/10000 à <1/1000).

^(*)Incluent: arthralgies et, moins fréquemment, douleurs au niveau des membres, ostéo-arthrite, douleurs dorsales, arthrite, myalgie et raideurs articulaires.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, des cas de thrombocytopénie et de leucopénie ont été rarement rapportés. On a observé une diminution occasionnelle des lymphocytes chez approximativement 20 % des patientes recevant exémestane, en particulier chez celles présentant une lymphocytopénie préexistante. Cependant, les valeurs moyennes des lymphocytes chez ces patientes n'ont pas changé significativement au cours du temps et aucune augmentation des infections virales n'a été observée. Ces effets n'ont pas été observés dans les études sur le cancer du sein à un stade précoce.

Affections hépatobiliaires

Une élévation des paramètres de la fonction hépatique, dont enzymes hépatiques, bilirubine et phosphatases alcalines, a été observée.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des effets indésirables et affections prédéfinis dans l'étude sur le cancer du sein à un stade précoce (IES), quel que soit le lien de causalité, rapportés chez les patientes sous traitement expérimental et jusqu'à 30 jours après l'arrêt de celui-ci.

Dans l'étude IES, la fréquence des événements cardiaques

ischémiques dans les bras de traitement par exémestane et tamoxifène était respectivement de 4,5 % contre 4,2 %. Aucune différence significative n'a été observée au niveau des événements cardiovasculaires pris individuellement, et notamment l'hypertension (9,9 % contre 8,4 %), l'infarctus du myocarde (0,6 % contre 0,2 %) et l'insuffisance cardiaque (1,1 % contre 0,7 %).

Dans l'étude IES, l'exémestane s'accompagne à plus grande incidence d'hypercholestérolémie que le tamoxifène (3,7 % contre 2,1 %).

Dans une étude randomisée en double aveugle distincte portant sur des femmes ménopausées présentant un cancer du sein à un stade précoce à faible risque et traitées soit par exémestane (N=73) soit par placebo (N=73) pendant 24 mois, on a observé avec l'exémestane une réduction moyenne de 7 à 9 % du taux de cholestérol HDL plasmatique, contre une augmentation de 1 % dans le groupe recevant le placebo. On a aussi observé une réduction de 5 à 6 % de l'apolipoprotéine A1 dans le groupe sous Exémestane contre une réduction de 0 à 2 % dans le groupe placebo. L'effet du médicament sur les autres paramètres lipidiques analysés (cholestérol total, LDL, triglycérides, apolipoprotéine B et lipoprotéine a) est en revanche très similaire entre les deux groupes de traitement. La signification clinique de ces résultats reste donc incertaine.

Dans l'étude IES, la fréquence d'ulcères gastriques observée est plus élevée dans le bras recevant l'Exémestane que dans le bras tamoxifène (0,7 % contre <0,1 %). La majeure partie des patientes du bras Exémestane souffrant d'ulcère gastrique était sous traitement concomitant par anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou avait des antécédents d'ulcère.

Effets indésirables observés grâce à la pharmacovigilance

Affections hépatobiliaires: hépatite, hépatite cholestatique.

Du fait que le signalement des effets indésirables repose sur une base volontaire parmi une population d'une taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir un lien de causalité avec l'exposition au médicament.

4.9. Surdosage

Des études cliniques ont été conduites avec Exémestane, donné en dose unique jusqu'à 800 mg chez des volontaires saines et en dose quotidienne jusqu'à 600 mg chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein avancé; ces doses ont été bien tolérées. La dose unique d'Exémestane susceptible de provoquer des symptômes menaçant le pronostic vital n'est pas connue. Chez le rat et le chien, une létalité a été observée après administration orale de doses uniques respectivement équivalentes à 2000 et 4000 fois celle recommandée chez la femme sur une base de mg/m². Il n'existe pas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique. Un traitement symptomatique général incluant un contrôle fréquent des paramètres vitaux et une surveillance étroite de la patiente est indiqué.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ANTAGONISTES HORMONAUX ET AGENTS ASSOCIES, INHIBITEURS ENZYMATIQUES

Code ATC: L02BG06.

L'Exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l'aromatase, structurellement apparenté au substrat naturel, l'androstènedione. Chez les femmes ménopausées, les estrogènes sont produits principalement par la conversion des androgènes en estrogènes grâce à l'aromatase dans les tissus périphériques. La carence en estrogènes induite par l'inhibition de l'aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du sein hormono-dépendant chez les femmes ménopausées. Chez les femmes ménopausées, l'exémestane per os a diminué significativement les concentrations sériques en estrogènes à partir d'une dose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (> 90 %) avec une dose comprise entre 10 et 25 mg. Chez les patientes ménopausées présentant un cancer du sein, traitées avec une dose journalière de 25 mg, l'aromatisation dans l'ensemble de l'organisme a été réduite de 98 %.

L'Exémestane ne possède aucune activité progestative ou estrogénique. Une légère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, a été observée principalement aux doses élevées. Dans des études portant sur l'administration de doses quotidiennes multiples, Exémestane n'a pas eu d'effet décelable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou de l'aldostérone, mesurée avant et après épreuve à l'ACTH, ce qui démontre sa sélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans la stéroïdogénèse.

La substitution glucocorticoïde et minéralocorticoïde n'est donc pas nécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériques de LH et de FSH a été observée même à faibles doses: cet effet est toutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d'un rétrocontrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des taux d'estrogènes qui stimule la sécrétion pituitaire des gonadotrophines également chez les femmes ménopausées.

Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce

Lors d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, menée chez 4724 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avec récepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes n'ayant pas récidivé après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène ont été randomisées pour recevoir 3 à 2 ans de traitement par l'exémestane (25 mg/jour) ou tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) afin d'obtenir une hormonothérapie d'une durée totale de 5 ans.

Après une durée médiane de traitement de 30 mois environ et un suivi médian d'environ 52 mois, le traitement séquentiel avec l'exémestane, après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène, est associé à une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la survie sans maladie (DFS) par rapport aux résultats obtenus avec la poursuite du traitement par tamoxifène. Sur la période observée, l'analyse montre que l'exémestane réduit de 24 % le risque de récidive de cancer du sein par rapport au tamoxifène (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)]: 0,76; p = 0,00015). L'effet bénéfique de l'exémestane sur le tamoxifène en ce qui concerne la DFS est manifeste, quel que soit le statut ganglionnaire ou le traitement éventuel antérieur par chimiothérapie.

L'exémestane réduit également significativement le risque de cancer du sein controlatéral (hazard ratio: 0,57; p = 0,04158).

Dans l'ensemble de la population de l'étude, on a observé une tendance à l'amélioration de la survie globale pour l'exémestane (222 décès) par rapport au tamoxifène (262 décès), avec un risque relatif (HR) de 0,85 (test du log-rank: p = 0,07362), soit une réduction de 15 % du risque de décès en faveur de l'exémestane. Une réduction statistiquement significative de 23 % du risque de décès (risque relatif pour la survie globale 0,77; test du Chi-deux (score de Wald): p = 0,0069) a été observée avec l'exémestane par rapport au tamoxifène après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (à savoir statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation du THS et utilisation de bisphosphonates).

Les principaux résultats d'efficacité chez l'ensemble des patientes (en intention de traiter) et chez les patientes atteintes de cancer du sein exprimant des récepteurs aux estrogènes sont résumés dans le tableau ci-dessous:

*Test du log-rank; patientes RE+ = patientes dont les cellules tumorales expriment des récepteurs aux estrogènes;

^aLa survie sans maladie est définie comme étant la première apparition de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décès de toute cause;

^bLa survie sans cancer du sein est définie comme étant la première survenue de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décès dû au cancer du sein;

^cLa survie sans récidive à distance est définie comme étant la première survenue de récidive à distance ou de décès dû au cancer du sein;

^dLa survie globale est définie comme étant la survenue de décès de toute cause.

Dans l'analyse supplémentaire portant sur le sous-groupe de patientes dont les cellules tumorales expriment des récepteurs aux estrogènes ou de statut hormonal inconnu, le risque relatif (hazard ratio) de survie globale avant ajustement était de 0,83 (test du log-rank: p = 0,04250), représentant une réduction cliniquement et statistiquement significative de 17 % du risque de décès.

Les résultats d'une étude ancillaire sur l'os montrent que les femmes traitées par l'exémestane après avoir suivi un traitement par tamoxifène durant 2 à 3 ans présentent une diminution modérée de la densité minérale osseuse. Dans l'étude globale, à 30 mois de traitement, l'incidence des fractures est plus élevée chez les patientes traitées par l'exémestane que chez celles recevant du tamoxifène (respectivement 4,5 % et 3,3 %, p = 0,038).

Les résultats d'une étude ancillaire sur l'endomètre indiquent, après 2 ans de traitement, une diminution médiane de l'épaisseur de l'endomètre de 33 % chez les patientes recevant l'exémestane par rapport à une absence d'évolution notable chez les patientes traitées par tamoxifène. L'épaississement de l'endomètre, rapporté au début de l'étude, est revenu à la normale (< 5 mm) pour 54 % des patientes traitées par l'exémestane Teva.

Traitement du cancer du sein à un stade avancé

Dans une étude clinique randomisée, contrôlée et soumise à un panel de relecture indépendant, l'exémestane à la dose quotidienne de 25 mg a démontré un allongement statistiquement significatif de la survie, du délai jusqu'à progression, et du temps jusqu'à échec du traitement par rapport au traitement hormonal de référence: l'acétate de mégestrol. L'étude a été conduite chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à un stade avancé progressant après ou pendant un traitement par le tamoxifène, donné en adjuvant ou en première intention devant une maladie avancée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après une administration orale des comprimés d'l'exémestane, la substance est rapidement absorbée. La fraction de la dose absorbée par le tractus gastro-intestinal est importante. La biodisponibilité absolue chez l'homme n'est pas connue, mais l'on s'attend à ce qu'elle soit limitée du fait d'un important effet de premier passage hépatique. Chez le rat et le chien, un effet similaire est apparu avec une biodisponibilité absolue de 5 %. Après administration d'une dose unique de 25 mg, les taux plasmatiques maximums de 18 ng/ml

sont atteints après deux heures. L'ingestion concomitante d'aliments augmente la biodisponibilité de 40 %.

Distribution

Le volume de distribution de l'exémestane, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale est d'environ 20000 litres. La cinétique est linéaire et la demi-vie terminale d'élimination est d'environ 24 heures. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 90 % et est indépendante de la concentration. L'exémestane et ses métabolites ne se fixent pas aux cellules sanguines.

L'exémestane ne s'accumule pas d'une façon inattendue après des doses réitérées.

Métabolisme et excrétion

Exémestane est métabolisé par oxydation de la fonction méthylène en position 6 par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou par réduction de la fonction 17-céto par l'aldocétoréductase après conjugaison. La clairance de l'exémestane est d'environ 500 l/h, sans tenir compte du facteur de correction de la biodisponibilité orale.

Les métabolites sont soit inactifs soit moins actifs que le composé parent pour l'inhibition de l'aromatase.

La quantité de substance éliminée sous forme inchangée dans les urines est équivalente à 1 % de la dose. Après une semaine, des quantités égales (40 %) d'exémestane radiomarqué au C14 ont été retrouvées dans les urines et les fèces.

Populations spéciales

Age: Aucune corrélation significative entre l'exposition systémique à l'exémestane et l'âge des sujets n'a été observée.

Insuffisance rénale:

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale grave (CL_cr <30 ml/min), l'exposition systémique à l'exémestane a été le double de celle observée chez les volontaires saines.

Etant donné le profil de tolérance de l'exémestane, aucun ajustement posologique n'est considéré comme nécessaire.

Insuffisance hépatique:

Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave, l'exposition à l'exémestane est 2-3 fois supérieure à celle observée chez les volontaires saines. Etant donné le profil de tolérance de l'exémestane, aucun ajustement posologique n'est considéré comme nécessaire

5.3. Données de sécurité préclinique

Etudes de toxicologie

Les résultats obtenus à partir des études de toxicologie par administration de doses répétées chez le rat et le chien étaient généralement liés à l'activité pharmacologique de l'exémestane, tels que les effets sur les organes reproducteurs et leurs annexes. Les autres effets toxicologiques (sur le foie, les reins ou le système nerveux central) ont été uniquement observés pour des expositions considérées suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'homme pour que l'on puisse écarter leur apparition en clinique.

Mutagénicité

L'exémestane n'a pas été génotoxique pour les bactéries (test d'Ames), les cellules de hamster chinois V79, les hépatocytes de rat ou dans le test du micronucleus de souris. Bien que l'exémestane soit clastogène sur les lymphocytes in vitro, il ne l'était pas dans deux études in vivo.

Toxicité sur la reproduction

Chez le rat et le lapin, l'exémestane a été embryotoxique pour des niveaux d'exposition systémique similaires à ceux obtenus chez l'homme pour une prise de 25 mg/jour. Il n'y a eu aucun signe de tératogénicité.

Carcinogénicité

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat femelle, aucune tumeur liée au traitement n'a été observée. Chez le rat mâle, l'étude a été arrêtée à la semaine 92 pour cause de mort prématurée par néphropathie chronique. Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez la souris, une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques a été observée pour les 2 sexes à des doses intermédiaires et fortes (150 et 450 mg/kg/jour). Ces résultats sont considérés comme étant liés à l'induction des enzymes microsomales hépatiques, cet effet étant observé chez la souris mais pas dans les études cliniques. Par ailleurs, une augmentation de l'incidence des adénomes tubulaires rénaux a été observée chez la souris mâle à forte dose (450 mg/kg/jour). Ce changement est considéré comme étant espèce et sexe-dépendant. Il apparaît à une dose qui représente 63 fois l'exposition de l'homme aux doses thérapeutiques. Aucun des effets observés n'est considéré comme étant cliniquement pertinent pour le traitement des patientes par exémestane.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé:

Mannitol (E421), crospovidone, copovidone, cellulose microcristalline silicifiée, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium.

Pelliculage:

Advantia Prime Blanc (hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171)).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 20, 30, 50x1, 60, 90, 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium) (plaquettes de 10 ou 14 comprimés).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

IMMEUBLE PALATIN 1

1 COURS DU TRIANGLE

92936 PARIS LA DEFENSE CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 492 051-3 ou 34009 492 051 3 4: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 492 053-6 ou 34009 492 053 6 3: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 492 054-2 ou 34009 492 054 2 4: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 492 055-9 ou 34009 492 055 9 2: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 577 707-0 ou 34009 577 707 0 9: 50x1 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/ Aluminium).

· 577 708-7 ou 34009 577 708 7 7: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/ Aluminium).

· 577 709-3 ou 34009 577 709 3 8: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/ Aluminium).

· 577 710-1 ou 34009 577 710 1 0: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/ Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.