RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 25/03/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DILTIAZEM TEVA SANTE LP 200 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule à libération prolongée contient 200 mg de chlorhydrate de diltiazem.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Gélule opaque blanche contenant des granulés blancs à blanchâtres.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle légère à modérée.

Angine de poitrine.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes :

Angine de poitrine et hypertension : la dose de départ usuelle est d’une gélule de DILTIAZEM TEVA SANTE LP 200 mg, gélule à libération prolongée une fois par jour. Cette dose peut être portée à une gélule de DILTIAZEM TEVA SANTE LP 300 mg, gélule à libération prolongée une fois par jour ou à 2 gélules de DILTIAZEM TEVA SANTE LP 200 mg, gélule à libération prolongée par jour (400 mg) et, si cliniquement indiqué, une dose plus élevée de 500 mg par jour peut être envisagée.

Personnes âgées et patients souffrant de troubles de la fonction hépatique ou rénale :

La fréquence cardiaque doit être surveillée et, si elle descend à moins de 50 pulsations par minute, la dose ne doit pas être augmentée. Les taux plasmatiques de diltiazem peuvent être plus importants chez ce groupe de patients. DILTIAZEM TEVA SANTE LP 200 mg, gélule à libération prolongée doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4).

Une augmentation progressive et prudente de la dose doit être envisagée si nécessaire, sachant que la réponse individuelle des patients peut être variable.

Mode d’administration

Angine de poitrine et hypertension : la dose initiale doit être d’une gélule de DILTIAZEM TEVA SANTE LP 200 mg, gélule à libération prolongée par jour. Cette dose peut être portée à une gélule de DILTIAZEM TEVA SANTE LP 300 mg, gélule à libération prolongée par jour si cliniquement indiqué.

Population pédiatrique :

La sécurité et l’efficacité de DILTIAZEM TEVA SANTE LP 200 mg, gélule à libération prolongée chez les enfants n’ont pas encore été établies. Par conséquent, l’utilisation de diltiazem est déconseillée chez les enfants.

Mode d’administration

Une gélule par jour, avant ou pendant les repas. Les gélules doivent être avalées entières, sans les mâcher, avec de l’eau, idéalement avant ou pendant un repas. La posologie requise peut varier chez les patients souffrant d’angine de poitrine ou d’hypertension.

4.3. Contre-indications

· Dysfonction sinusale.

· Blocs auriculo-ventriculaires du deuxième et troisième degré non appareillés.

· Bradycardie sévère (inférieure à 50 battements par minute).

· Association avec le dantrolène en perfusion (voir rubrique 4.5).

· Hypersensibilité au diltiazem ou à l'un des excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une surveillance doit être exercée chez les patients présentant une altération de la fonction ventriculaire gauche, une bradycardie (risque de majoration), un bloc auriculo-ventriculaire du 1^er degré ou un intervalle PR prolongé détecté à l'électrocardiogramme (risque de majoration et, exceptionnellement de bloc complet).

Chez les sujets âgés, les patients insuffisants rénaux et les patients insuffisants hépatiques, les concentrations plasmatiques de diltiazem peuvent être augmentées. Il est recommandé d'être particulièrement attentif aux contre-indications et précautions d'emploi et d'exercer une surveillance attentive, en particulier de la fréquence cardiaque, en début de traitement.

En cas d’anesthésie générale, informer l'anesthésiste de la prise du médicament. La dépression de la contractilité, de la conductivité et de l’automatisme cardiaques et la vasodilatation associées aux anesthésiques pourrait être potentialisée par les antagonistes des canaux calciques.

Un traitement au diltiazem peut être associé à des troubles de l’humeur, y compris à la dépression. Il est important de surveiller l’apparition des symptômes précoces, tout particulièrement chez les patients présentant une prédisposition. Dans de tels cas, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Le diltiazem a un effet inhibiteur sur la motricité intestinale. Par conséquent, il doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque de développer une obstruction intestinale. Des résidus de gélules pourraient passer dans les selles, sans conséquence clinique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

+ Dantrolène administré par perfusion

Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie I.V.

L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse (voir rubrique 4.3).

+ Dérivés de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine)

Le diltiazem peut augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine) et entraîner un ergotisme.

+ Cisapride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Sertindole

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Pimozide

Risque majoré de trouble du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Nifédipine

L’association de diltiazem et de nifédipine peut entraîner une augmentation importante des concentrations de nifédipine par diminution de son métabolisme hépatique par le diltiazem, avec risque d'hypotension sévère.

Associations déconseillées

+ Ivabradine

Le diltiazem peut augmenter significativement les concentrations plasmatiques de l'ivabradine (augmentation de 2 à 3 fois de son ASC) et du risque de bradycardie. L’association de diltiazem et d’ivabradine est donc déconseillée.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antagonistes alpha

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension majoré en cas d’association avec des antagonistes alpha. L’association du diltiazem avec un antagoniste alpha doit être envisagée si et seulement si une surveillance stricte de la pression artérielle est mise en place.

+ Bêtabloquants

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque.

Une telle association n’est envisageable que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier en début de traitement.

+ Amiodarone, digoxine

Risque majoré de bradycardie ; la prudence est recommandée en cas d’association avec le diltiazem, notamment chez les sujets âgés et en cas d’utilisation de fortes doses.

+ Antiarythmiques

En raison des propriétés antiarythmiques du diltiazem, son association à d’autres antiarythmiques (dont la dronédarone) n’est pas recommandée, le risque d’effets indésirables cardiaques étant potentialisé dû à un effet additif. Une telle association n’est envisageable que sous surveillance clinique et électrocardiographique étroite.

+ Dérivés nitrés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique (effets additifs vasodilatateurs).

Chez tous les patients traités par des antagonistes calciques, la posologie de dérivés nitrés doit être augmentée progressivement.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus)

Augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur. Il est recommandé de diminuer la posologie de l’immunosuppresseur. Contrôle de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.

+ Carbamazépine

Majoration des concentrations plasmatiques de la carbamazépine. Dosage des concentrations sanguines de la carbamazépine et adaptation de la posologie si nécessaire.

+ Théophylline

Majoration des concentrations plasmatiques de la théophylline.

+ Anti-H2 (cimétidine et ranitidine)

Majoration des concentrations plasmatiques du diltiazem. Surveillance clinique étroite chez les patients traités par du diltiazem à l’initiation ou l’arrêt d’un traitement par anti-H_2. Une adaptation de la posologie journalière du diltiazem peut s’avérer nécessaire.

+ Rifampicine

Risque de diminution des concentrations plasmatiques du diltiazem après initiation du traitement par rifampicine. Surveillance clinique étroite à l’initiation ou l’arrêt du traitement par rifampicine.

+ Lithium

Risque de majoration de la neurotoxicité induite par le lithium.

Associations à prendre en compte

Le diltiazem est métabolisé par le CYP3A4. Une augmentation modérée (moins de 2 fois) des concentrations plasmatiques du diltiazem en cas d’association à un inhibiteur puissant du CYP3A4 a été documenté. Le diltiazem est aussi un inhibiteur isoforme du CYP3A4.

+ Statines

Le diltiazem est un inhibiteur isoforme du CYP3A4 qui augmente significativement l’ASC de certaines statines. Risque majoré de myopathie et rhabdomyolyse en cas d’administration concomitante avec le diltiazem et les statines métabolisées par le CYP3A4 (tels que atorvastatine, fluvastatine et simvastatine). Utiliser avec le diltiazem, lorsque c’est possible, une statine non métabolisé par le CYP3A4 (tel que pravastatine).

+ Benzodiazépines (midazolam, triazolam)

Le diltiazem augmente significativement les concentrations plasmatiques de midazolam et triazolam et prolonge leur demi-vie. Des précautions particulières doivent être prises lors de la prescription de benzodiazépines à durée d’action courte métabolisées par le CYP3A4 chez les patients traités par diltiazem.

+ Corticostéroïdes (méthylprédnisolone)

Le diltiazem peut augmenter les taux de méthylprédnisolone (par inhibition du CYP3A4 et inhibition possible de la glycoprotéine-P). Surveillance clinique du patient à l’initiation du traitement par méthylprédnisolone. Un ajustement de la posologie de méthylprédnisolone peut s’avérer nécessaire.

Information générale à prendre en compte

En raison du potentiel effet additif, chez les patients traités par diltiazem en association à un autre agent connu pour avoir des effets sur la contractilité et/ou conductivité cardiaque, une surveillance clinique et un dosage des concentrations sanguines sont nécessaires.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant sur l’utilisation du diltiazem pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal (rat, souris, lapin) ont mis en évidence un effet tératogène du diltiazem (voir rubrique 5.3).

En conséquence, l'utilisation du chlorhydrate de diltiazem est déconseillée pendant la grossesse et également chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

Le diltiazem est retrouvé à des concentrations très faibles dans le lait maternel. L'allaitement lors d'un traitement par diltiazem est à éviter. Si l'utilisation du diltiazem est nécessaire, l'alimentation du nourrisson devra être réalisée par une méthode alternative.

Fertilité

Des modifications biochimiques réversibles dans la tête des spermatozoïdes qui peuvent altérer la fécondation ont été reportées chez certains patients traités par antagonistes des canaux calciques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sur la base des effets indésirables rapportés tels que les vertiges (fréquents), les malaises (fréquents), l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée. Néanmoins, aucune étude n'a été réalisée.

4.8. Effets indésirables

La classification MedDRA des effets indésirables est utilisée: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

4.9. Surdosage

Le tableau clinique de l'intoxication aiguë massive peut comporter une hypotension marquée pouvant aller jusqu'au collapsus, une bradycardie sinusale avec ou sans dissociation isorythmique et des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire.

Le traitement à entreprendre en milieu hospitalier comprendra: lavage gastrique, diurèse osmotique. Les troubles de la conduction peuvent bénéficier d'un entraînement électro-systolique temporaire.

Les antidotes proposés sont: l'atropine, les substances vasopressives, les agents inotropes, le glucagon et le gluconate de calcium en perfusion.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : ANTAGONISTE CALCIQUE SELECTIF A EFFETS CARDIAQUES DIRECTS, code ATC : C08DB01

Antagoniste calcique, agent antihypertenseur.

Le diltiazem freine l'entrée du calcium transmembranaire au niveau des canaux calciques lents de la fibre musculaire lisse des vaisseaux et de la fibre musculaire myocardique de façon voltage-dépendante. Par ce mécanisme, le diltiazem diminue ainsi la quantité de calcium intracellulaire atteignant les protéines contractiles.

Chez l'animal : Le diltiazem augmente le débit coronaire sans entraîner de phénomène de vol coronarien. Il agit sur les petites artères coronaires, sur les gros troncs, sur les artères collatérales. Cet effet vasodilatateur, qui s'exerce de façon modérée sur les territoires artériels systémiques périphériques, s'observe à des doses qui ne sont pas inotropes négatives. Les deux principaux métabolites circulants actifs (le désacétyl diltiazem et le N-monodéméthyl diltiazem) ont une activité pharmacologique, dans l'angine de poitrine, d'environ 10 et 20 % de celle du chlorhydrate de diltiazem.

Chez l'homme: Le diltiazem augmente le débit coronaire par diminution des résistances

Par son action bradycardisante modérée et la diminution modérée des résistances artérielles systémiques, le diltiazem réduit le travail cardiaque.

DILTIAZEM TEVA SANTE LP 200 mg, gélule à libération prolongée et DILTIAZEM TEVA SANTE LP 300 mg, gélule à libération prolongée n’ont pas d’effet dépresseur myocardique significatif chez l’homme.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Chez le volontaire sain, en administration orale, le diltiazem est bien absorbé (90 %).

La formulation LP permet une absorption prolongée du principe actif qui se traduit par des concentrations plasmatiques stables entre 2 et 14 heures après administration, zone dans laquelle se situent les temps d'apparition du pic de concentration maximale.

La biodisponibilité de la gélule LP de diltiazem, relative à la quantité circulante, est d’environ 80 %. La demi-vie plasmatique apparente est de 8 heures.

Le diltiazem est lié aux protéines plasmatiques dans la proportion de 80 - 85 % et très peu dialysable. Il est fortement métabolisé par le foie.

Le principal métabolite circulant, le N-monodéméthyl diltiazem, représente environ 35 % de la quantité circulante de diltiazem.

On retrouve moins de 5 % de diltiazem inchangé dans les urines.

Les concentrations plasmatiques, 24 heures après administration, se maintiennent à un niveau de 50 mg/ml, même après administration d’une dose de 200 mg chez les patients. Chez tous types de patient, lors d’une administration à long terme, les concentrations plasmatiques du diltiazem restent constantes.

Les concentrations plasmatiques observées chez le sujet âgé et chez l'insuffisant rénal et l'insuffisant hépatique, sont en moyenne plus élevées que chez le sujet jeune.

La prise alimentaire ne modifie pas significativement la cinétique du diltiazem gélule à libération prolongée; cependant, on observe une tendance vers une absorption plus importante aux premières heures après l'administration lorsque celle-ci a lieu avec le repas.

Le diltiazem et ses métabolites sont très peu dialysables.

Les présentations de diltiazem administrées une fois par jour ont présenté des profils pharmacocinétiques différents et il n’est donc pas recommandé de substituer une marque par une autre.

5.3. Données de sécurité préclinique

Grossesse : des études de reproduction ont été réalisées chez la souris, le rat et le lapin. L’administration de doses comprises entre 4 à 6 fois (en fonction de l’espèce) la limite supérieure de la dose optimale utilisée lors des essais cliniques (480 mg q.d. ou 8 mg/kg q.d. pour un patient de 60 kg) ont engendré une mortalité embryonnaire et fœtale.

Ces études ont révélé, d’une espèce à l’autre, la tendance à entrainer des anomalies fœtales du squelette, du cœur, de la rétine et de la langue. Ont également été observés des réductions du poids fœtal et du taux de survie des nouveau-nés, ainsi qu’un allongement du temps de mise à bas et une augmentation du taux de mort-nés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Povidone, talc, éthylcellulose, acide stéarique.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 50 x 1 gélule(s) à libération prolongée sous plaquettes transparentes (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 269 294-7 ou 34009 269 294 7 3 : 28 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 269 295-3 ou 34009 269 295 3 4 : 30 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 269 297-6 ou 34009 269 297 6 3 : 56 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 269 298-2 ou 34009 269 298 2 4 : 60 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 269 299-9 ou 34009 269 299 9 2 : 84 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 269 300-7 ou 34009 269 300 7 3 : 90 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 269 304-2 ou 34009 269 304 2 4 : 50 x 1 gélules sous plaquette prédécoupée unitaire (PVC/PVDC/Aluminium)

· 584 327-5 ou 34009 584 327 5 0 : 98 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 584 328-1 ou 34009 584 328 1 1 : 100 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.