Résumé des Caractéristiques du Produit

Examétazime ........................................................................................................ 500 microgrammes/flacon

· scintigraphie de perfusion cérébrale pour le diagnostic des anomalies cérébrales régionales,

o détection des foyers infectieux ostéoarticulaires, en particulier sur prothèse.

o diagnostic topographique des maladies inflammatoires intestinales (types maladie de Crohn et rectocolite hémorragique) lorsque les explorations habituelles sont contre-indiquées ou mises en défaut; diagnostic de différenciation entre lésions actives et inactives.

· Administration par voie intraveineuse pour les études scintigraphiques cérébrales.

· Réinjection intraveineuse de leucocytes après marquage in vitro pour les études de foyers infectieux ou inflammatoires.

Instructions pour la préparation des radiopharmaceutiques : voir rubrique 12.

La rétention cérébrale du traceur est obtenue dès 2 minutes après l'injection.

En l'absence de donnée clinique chez l'enfant, l'administration d'examétazime (^99mTc) est déconseillée. Dans le cas d'une étude de la perfusion en conditions basales, il est recommandé de mettre le patient au repos "neurosensoriel" pendant environ 20 minutes avant l'injection et 5 minutes après, l'acquisition d'images de l'encéphale peut alors débuter.

Bien que des anomalies flagrantes de la distribution cérébrale puissent être visualisées par scintigraphie planaire, il est fortement recommandé d'utiliser la tomographie d'émission monophotonique pour optimiser les résultats de l'étude.

Des images dynamiques peuvent être acquises dans les 60 premières minutes après l'injection pour établir la clairance pulmonaire et pour visualiser la migration cellulaire immédiate.

Il est généralement conseillé de réaliser des images statistiques entre 0,5 et 1,5 heures, 2 et 4 heures et, si nécessaire, entre 18 et 24 heures après l'injection pour détecter toute accumulation locale de l'activité. Dans ce dernier cas, la distinction entre la localisation des leucocytes et la biodistribution normale doit être faite avec soin.

L'administration dexamétazime-(^99mTc) et de leucocytes marqués à lexamétazime-(^99mTc) est déconseillée chez l'enfant.

La possibilité de survenue dune hypersensibilité, y compris des signes ou symptômes graves danaphylaxie doit toujours être prise en compte. Des moyens de réanimation doivent être rapidement accessibles.

Lors de la préparation des leucocytes marqués à lexamétazime-(^99mTc), il est indispensable que les cellules soient débarrassées par lavage des agents de sédimentation avant d'être réinjectées au patient. En effet, les produits utilisés pour la séparation des cellules peuvent engendrer des réactions d'hypersensibilité.

Pour chaque patient, lexposition aux rayonnements ionisants doit être justifiée par le bénéfice attendu. Lactivité administrée doit correspondre à la plus faible dose de radiations possible compatible avec lobtention de linformation diagnostique escomptée.

Pour une activité donnée, la quantité de sodium peut dans certains cas excéder 1 mmol. Cela est à prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de ce produit pendant la grossesse. Les études de toxicité sur la reproduction chez l'animal n'ont pas été réalisées.

Lorsquil est nécessaire d'administrer un médicament radiopharmaceutique à la femme en âge de procréer il est indispensable de sinformer de toute éventualité dune grossesse. Toute femme nayant pas eu ses règles doit être considérée comme enceinte jusqu'à preuve du contraire. Dans l'incertitude, il est important de limiter l'exposition aux rayonnements au minimum compatible avec l'obtention de l'information clinique recherchée. L'utilisation de techniques de remplacement n'utilisant pas de rayonnements ionisants doit être envisagée.

Les radionucléides utilisés chez la femme enceinte délivrent également des doses de radiations au ftus. Pendant la grossesse, seuls des examens indispensables doivent être pratiqués, lorsque le bénéfice potentiel est supérieur au risque encouru par la mère et le ftus.

Avant d'administrer un médicament radiopharmaceutique à une femme en période d'allaitement, il est nécessaire denvisager la possibilité de réaliser l'examen après larrêt de l'allaitement ou de sassurer dans le cas contraire que le radiopharmaceutique choisi est le plus approprié compte tenu de léventuel passage de la radioactivité dans le lait.

Si une administration est indispensable, l'allaitement doit être interrompu pendant 12 heures et le lait produit pendant cette période doit être éliminé.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000), très rare (<1/10000) et inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles).

Inconnu : Hypersensibilité incluant rash, érythème, urticaire, angio-dème, prurit, réaction anaphylactoïde ou choc anaphylactique.

L'exposition aux rayonnements ionisants est liée à l'induction de cancers et au développement potentiel d'anomalies héréditaires. La dose efficace étant de 4,7 mSv lorsque lactivité maximale recommandée de 500 MBq est administrée, ces effets indésirables sont considérés comme peu probables.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

· Produit radiopharmaceutique à usage diagnostique, système nerveux central.

· Produit radiopharmaceutique à usage diagnostique, détection de linflammation et de linfection.

Aux concentrations chimiques et aux activités utilisées pour des examens diagnostiques, lexamétazime-(^99mTc) et les leucocytes marqués au ^99mTc semblent ne pas avoir d'effet pharmacodynamique.

Le principe actif forme avec le ^99mTc un complexe neutre et lipophile dont la masse moléculaire est suffisamment faible pour qu'il traverse la barrière hémato-encéphalique. Ce complexe est rapidement éliminé de la circulation sanguine après injection intraveineuse.

La fixation par l'encéphale atteint sa valeur maximale de 3,5 à 7,0 pour cent de l'activité injectée dans la minute qui suit l'injection.

Jusqu'à 15 pour cent de l'activité localisée dans l'encéphale sont éliminés du cerveau dans les deux minutes qui suivent l'injection, ensuite la diminution d'activité reste faible au cours des 24 heures qui suivent. Elle est essentiellement liée à la décroissance physique du ^99mTc. L'activité non localisée dans l'encéphale est largement distribuée dans tout l'organisme notamment au niveau des muscles et des tissus mous. Immédiatement après l'injection, environ 20 pour cent de l'activité injectée sont captés par le foie et excrétés par voie biliaire. Au cours des 48 heures suivantes, environ 40 pour cent de l'activité injectée sont excrétés par le rein, entraînant une réduction générale du bruit de fond dû aux muscles et aux tissus mous.

La demi-vie biologique de lexamétazime-(^99mTc) administré par voie intraveineuse directe est denviron 48 heures.

Par conséquent, la demi-vie efficace de lexamétazime-(^99mTc) dans lindication de scintigraphie cérébrale est denviron 5,3 heures.

Les leucocytes marqués au ^99mTc se répartissent entre les compartiments des leucocytes marginés du foie (dans les 5 minutes) et de la rate (dans les 40 minutes) et le compartiment des leucocytes circulants (ce dernier représente environ 50 pour cent du pool de leucocytes). Environ 37 pour cent du ^99mTc associé aux cellules se retrouvent dans le compartiment circulant 40 minutes après l'injection.

L'activité due au ^99mTc est lentement éluée des cellules et excrétée par voies urinaire et hépatobiliaire. Cela explique en partie une activité intestinale croissante.

La pharmacocinétique chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques na pas été étudiée.

La demi-vie biologique de lexamétazime-(^99mTc) dans lindication de marquage des leucocytes est denviron 7 heures.

Par conséquent, la demi-vie efficace de lexamétazime-(^99mTc) dans lindication de scintigraphie à laide de leucocytes marqués est denviron 3,2 heures.

La dose maximale administrable à lhomme (maximum human dose, MHD) correspond à la totalité du contenu dun flacon de Cerestab reconstitué selon les instructions de la présente notice et administré à un adulte de 70kg.

Des études de toxicité aigüe par injection simple et chronique à doses réitérées ont été réalisées chez le rat et le lapin à des doses limitées par les contraintes de la formulation et dans la limite dose/volume acceptable.

Les doses les plus élevées qui ont pu être administrées, correspondant à 2000 fois par administration unique ou 14000 fois par administration répétée, la MHD de Cerestab, nont généré aucun effet toxicologique significatif.

La dose maximale sans effet nocif observable (DMSENO ou NOAEL No Observed Adverse Effect Level) pour une injection unique de Cerestab est de 2000 MHD.

Conserver le produit reconstitué entre 15°C et 25°C. Ne pas congeler. Ne pas mettre au réfrigérateur. Le produit marqué doit être injecté dans les 30 minutes qui suivent la reconstitution.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir rubrique 6.3.

Le produit doit être stocké conformément à la réglementation nationale concernant les produits radioactifs.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

· 556 177-2 ou 34009 556 177 2 3: 5 mg de poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

· 556 178-9 ou 34009 556 178 9 1: 5 mg de poudre en flacon (verre). Boîte de 2.

· 556 179-5 ou 34009 556 179 5 2: 5 mg de poudre en flacon (verre). Boîte de 5.

D'après la CIPR 62 (Commission Internationale de Protection Radiologique), les doses estimées de radiations absorbées par divers organes après administration dexamétazime-(^99mTc) chez l'adulte sont les suivantes:

Organe	Dose de radiation absorbée par unité dactivité (mGy/MBq)

Surrénales	0,0053
Paroi vésicale	0,023
Surfaces osseuses	0,0051
Cerveau	0,0068
Seins	0,0020
Vésicule biliaire	0,018

Tube digestif
Paroi gastrique	0,0064
Intestin grêle	0,012
Paroi côlon ascendante	0,018
Paroi côlon descendante	0,015

Coeur	0,0037
Reins	0,034
Foie	0,0086
Poumons	0,011
Muscles	0,0028

sophage	0,0026
Ovaires	0,0066
Pancréas	0,0051
Moelle osseuse	0,0034
Peau	0,0016

Rate	0,0043
Testicules	0,0024
Thymus	0,0026
Thyroïde	0,026
Utérus	0,0066
Autres organes	0,0032

Dose efficace (E) mSv/MBq	0,0093

Soit, pour une activité injectée de 500 MBq et un individu de 70 kg, E = 4,7 mSv.

D'après la CIPR 80, les doses estimées de radiations γ absorbées par divers organes après administration intraveineuse de leucocytes marqués au ^99mTc chez l'adulte sont les suivantes:

Organe	Dose de radiation absorbée par unité dactivité (mGy/MBq)
	Adulte	15 ans	10 ans	5 ans	1 an
Surrénales	0,010	0,012	0,018	0,026	0,043
Paroi vésicale	0,0026	0,0035	0,0052	0,0078	0,014
Surfaces osseuses	0,016	0,021	0,034	0,061	0,15
Cerveau	0,0023	0,0029	0,0044	0,0070	0,013
Seins	0,0024	0,0029	0,0049	0,0076	0,013
Vésicule	0,0084	0,010	0,016	0,025	0,036
Tube digestif
Paroi gastrique	0,0081	0,0096	0,014	0,020	0,032
Intestin grêle	0,0046	0,0057	0,0087	0,013	0,021
Colon	0,0043	0,0054	0,0084	0,012	0,021
Paroi côlon ascendante	0,0047	0,0059	0,0093	0,014	0,023
Paroi côlon descendante	0,0037	0,0048	0,0073	0,010	0,018

Coeur	0,0094	0,012	0,017	0,025	0,044
Reins	0,012	0,014	0,022	0,032	0,054
Foie	0,020	0,026	0,038	0,054	0,097
Poumons	0,0078	0,0099	0,015	0,023	0,041
Muscles	0,0033	0,0041	0,0060	0,0089	0,016
Oesophage	0,0035	0,0042	0,0058	0,0086	0,015
Ovaires	0,0039	0,0050	0,0072	0,011	0,018
Pancréas	0,013	0,016	0,023	0,034	0,053
Moelle rouge	0,023	0,025	0,040	0,071	0,14
Peau	0,0018	0,0021	0,0034	0,0055	0,010
Rate	0,15	0,21	0,31	0,48	0,85
Testicules	0,0016	0,0021	0,0032	0,0051	0,0092
Thymus	0,0035	0,0042	0,0058	0,0086	0,015
Thyroïde	0,0029	0,0037	0,0058	0,0093	0,017
Uterus	0,0034	0,0043	0,0065	0,0097	0,016
Autres tissus	0,0034	0,0042	0,0063	0,0095	0,016

Dose efficace (E) mSv/MBq	0,011	0,014	0,022	0,034	0,062

Soit, pour une activité injectée de 200 MBq et un individu de 70 kg, E = 2,2 mSv.

Les médicaments radiopharmaceutiques ne peuvent être utilisés que par des personnes qualifiées, autorisées par les autorités compétentes à utiliser et manipuler des radioéléments. La réception, lutilisation et ladministration des radiopharmaceutiques ne peuvent être effectuées que par des personnes autorisées dans des locaux spécialement équipés et habilités. La réception, le stockage, lutilisation, le transfert et lélimination des produits radiopharmaceutiques sont soumis à la réglementation en vigueur et aux autorisations appropriées des autorités nationales ou locales compétentes (voir rubrique 6.6).

Ladministration de produit radiopharmaceutique présente des risques pour lentourage du patient en raison de lirradiation externe ou de la contamination par les urines, les vomissements, les expectorations, etc. Par conséquent, il faut prendre des mesures de protection contre les radiations conformément aux règlements nationaux.

Il est nécessaire dobserver les précautions de sécurité usuelles pour la manipulation de produits radioactifs.

La préparation dun médicament radiopharmaceutique doit tenir compte des principes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Des précautions particulières dasepsie doivent être prises pour assurer la stérilité de la préparation conformément aux exigences des Bonnes Pratiques de Fabrication des médicaments pharmaceutiques.

Les précautions usuelles de sécurité pour la manipulation des produits sanguins doivent être observées lors de la préparation et de ladministration des leucocytes marqués (voir aussi rubrique 4.4).

A) Protocole commun de préparation de lexamétazime-(^99mTc) pour injection intraveineuse et pour le marquage in vitro des leucocytes.

(I) Placer le flacon dans un récipient blindé approprié et essuyer le bouchon de caoutchouc avec le tampon imprégné dalcool isopropylique fourni.

(II) En utilisant une seringue blindée de 10 mL, prélever 0,5 à 1 GBq d'un éluat stérile, obtenu moins de 2 heures avant du générateur de Technétium-^99mTc dont la précédente élution date de moins de 24 heures. Amener à 5 mL avec une solution salée isotonique stérile, injecter ces 5 mL dans le flacon blindé. Avant de retirer l'aiguille du flacon, aspirer 5 mL de gaz en se plaçant au-dessus de la solution de façon à normaliser la pression à l'intérieur du flacon. Agiter le flacon pendant 10 secondes de façon à dissoudre complètement la poudre.

(III) Mesurer l'activité totale et calculer le volume à injecter ou à utiliser pour le marquage in vitro des leucocytes au ^99mTc.

(IV) Remplir l'étiquette fournie pour la solution reconstituée et la coller sur le flacon.

(V) Utiliser la solution au plus tard dans les 30 minutes qui suivent la reconstitution.

Eliminer le matériel non utilisé. Le pH de la solution reconstituée est compris entre 9,0 et 9,8.

Trois impuretés radiochimiques peuvent être présentes dans la préparation injectable dexamétazime-(^99mTc) : le complexe secondaire dexamétazime-(^99mTc), du pertechnétate sous forme libre et du ^99mTc réduit et hydrolysé. Il est nécessaire dassocier deux systèmes de chromatographie pour obtenir la composition radiochimique du produit.

Des échantillons sont testés en effectuant avec une aiguille des dépôts à environ 2,5 cm de lextrémité de deux bandelettes GMCP-SA (2cm (+ 2 mm) × 20 cm) ou similaire et en plaçant immédiatement lextrémité de ces bandelettes dans un bac pour chromatographie ascendante contenant du solvant frais (1 cm de profondeur). Les solvants utilisés pour les deux bandelettes GMCP-SA sont dune part de la butane-2-one et dautre part du chlorure de sodium en solution aqueuse à 9 g/L. Après élution sur 14 cm, les bandelettes sont retirées du bac et les fronts délution sont repérés. Les bandelettes sont séchées et la distribution de lactivité déterminée en utilisant un équipement adéquat.

Le complexe secondaire dexamétazime-(^99mTc) et le ^99mTc réduit et hydrolysé ne migrent pas.

Le complexe lipophile dexamétazime-(^99mTc) et le pertechnétate ont un Rf compris entre 0,8 et 1,0.

Le complexe lipophile dexamétazime-(^99mTc), le complexe secondaire dexamétazime-(^99mTc) et le ^99mTc réduit et hydrolysé ne migrent pas.

I. Calculer le pourcentage dactivité dû à la fois au complexe secondaire dexamétazime-(^99mTc), et au ^99mTc réduit et hydrolysé à partir du Système 1 (A %). Calculer le pourcentage dactivité dû au pertechnétate à partir du Système 2 (B%).

II. La pureté radiochimique (pourcentage de complexe lipophile dexamétazime-(^99mTc) est obtenue par léquation :

A % représente le taux de complexe secondaire dexamétazime-(^99mTc) et le ^99mTc réduit et hydrolysé,

Protocole de séparation des leucocytes et radiomarquage in vitro à lexamétazime-(^99mTc)

I. Prélever 9 mL de tampon citrate-dextose-acide (ACD) (voir note 1) dans deux seringues plastiques non-héparinées de 60 ml.

II. Prélever 51 mL de sang du patient dans chaque seringue à laide dune aiguille Butterfly 19G pour perfusion. Obturer les seringues avec des capuchons stériles.

III. Distribuer 2 mL dagent de sédimentation dans 5 tubes en matière plastique.

VI. Afin déviter la formation de bulles et de mousse, laisser 20 mL de sang sécouler doucement le long de la paroi de chacun des cinq tubes contenant lagent de sédimentation. Mettre les 20 ml de sang restant dans un sixième tube ne contenant pas dagent de sédimentation.

V. Mélanger le sang et lagent de sédimentation par agitation douce et faire éclater la bulle éventuellement formée à louverture du tube à laide dune aiguille stérile. Reboucher les tubes et les laisser reposer un temps suffisant (30 à 60 minutes) pour obtenir la sédimentation des érythrocytes.

VI. Pendant ce temps, centrifuger le tube contenant 20 mL de sang sans agent de sédimentation à 2000 g pendant 10 minutes. Le surnageant ainsi obtenu est du plasma sans cellules (PSC1) contenant de lACD qui est conservé à température ambiante pour être utilisé comme milieu de marquage des cellules et de reconstitution de la suspension injectable.

VII. Lorsque les hématies ont suffisamment sédimenté (voir (V)), transférer à laide dune pipette plastique les surnageants troubles jaune paille dans des nouveaux tubes. Eviter dentraîner des érythrocytes sédimentés. Ce surnageant est du plasma riche en leucocytes et riche en plaquettes (PRLRP).

VIII. Centrifuger le PRLRP à 150 g pendant 5 minutes pour obtenir un culot de leucocytes « mélangés » séparé du plasma riche en plaquettes (PRP).

IX. Prélever autant de PRP que possible dans des tubes propres et centrifuger de nouveau à 2000 g pendant 10 minutes pour obtenir un nouveau surnageant : plasma sans cellule (PSC2) contenant lagent de sédimentation. Ce dernier sera utilisé pour laver les cellules après le marquage.

X. Pendant ce temps, désagréger le culot de leucocytes « mélangés » en tapotant et en faisant tourner très légèrement les tubes. A laide dune pipette plastique, regrouper toutes les cellules dans un tube puis, à laide de la même pipette, ajouter 1 mL de plasma sans cellule contenant de lACD (étape (VI)) et remettre en suspension en agitant doucement par rotation.

XI. Reconstituer un flacon de Ceretec avec 5 mL dun éluat de générateur de ^99mTc contenant environ 500 MBq de ^99mTc0₄^- (selon le protocole décrit plus haut pour la préparation dune injection intraveineuse).

XII. Ajouter 4 mL de la solution dexamétazime-(^99mTc) obtenue immédiatement après la reconstitution à la suspension de leucocytes « mélangés » dans le PSC1 (étape (X)).

XIII. Mélanger doucement par rotation et incuber pendant 10 minutes à température ambiante.

XIV. Pour établir la pureté radiochimique de lexamétazime-(^99mTc) réaliser immédiatement les dépôts sur les bandes de chromatographie, comme décrit dans la notice dutilisation.

XV. A la fin de lincubation, ajouter délicatement 10 mL de PSC2 contenant lagent de sédimentation (étape (IX)) à la suspension cellulaire, afin darrêter le marquage. Mélanger doucement les cellules.

XVII. Prélever et conserver la totalité du surnageant. A ce stade du protocole, il est essentiel de prélever tout le surnageant contenant lexamétazime-(^99mTc) non lié.

XVIII. Remettre doucement en suspension les leucocytes marqués au ^99mTc dans 5 à 10 mL de PSC₁ (étape (VI)). Mélanger doucement par rotation.

XIX. Mesurer la radioactivité des cellules et du surnageant de létape (XVII). Calculer le rendement de marquage (RM) exprimé en pourcentage de lactivité cellulaire par rapport à lactivité totale des cellules et du surnageant.

Note : Le rendement de marquage dépend du nombre de leucocytes présents dans le prélèvement de sang initial. Il peut varier entre 30 et 55 pour cent.

XX. Prélever délicatement les cellules marquées dans une seringue en plastique, non héparinée sans aiguille. La fermer avec un capuchon stérile. Mesurer la radioactivité.

XXI. Les cellules marquées sont désormais prêtes à être réinjectées. Ceci doit être réalisé dans les plus brefs délais.

Respecter les règles dasepsie pour la préparation du tampon citrate-dextrose (ACD) et de lamidon hydroxyéthyl 60mg/mL.

A défaut, des préparations commerciales peuvent également être utilisées. Les produits devront être conservés selon les recommandations du fabricant et utilisés dans les limites de leurs dates de péremption.

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être utilisés que par des personnes qualifiées. Ils ne peuvent être délivrés qu'à des praticiens ayant obtenu l'autorisation spéciale prévue à l'article R 1333-24 du Code de la Santé publique.