Résumé des Caractéristiques du Produit

Médronate de sodium......................................................................................................................... 6,8 mg

Etain stanneux Mediam est reconstitué avec une solution de chlorure de sodium (non inclus dans ce kit) pour le marquage des hématies au technétium-99m.

Après marquage avec le pertechnétate [^99mTc] de sodium, la solution obtenue est indiquée chez ladulte et lenfant pour le marquage in vivo, in vitro ou in vivo/in vitro des hématies pour lexploration scintigraphique du compartiment sanguin.

Après reconstitution du complexe, la dose recommandée chez lenfant, ladulte et le sujet âgé est de 0,03 mL/kg de masse corporelle.

Après injection du complexe médronate stanneux, une injection soit de pertechnétate [^99mTc] de sodium (méthode in vivo), soit dhématies marquées au ^99mTc (méthode in vivo/in vitro) est effectuée. Une incubation in vitro du complexe médronate stanneux avec le prélèvement de sang total ou la fraction de globules rouges peut également être effectuée avant lajout de la solution de pertechnétate [^99mTc] de sodium (méthode in vitro) et la réinjectin au patient des globules rouges marqués. Lactivité moyenne administrée est de 800 MBq (de 750 à 950 MBq) chez ladulte et le sujet âgé.

L'utilisation chez les enfants et les adolescents doit être considérée avec prudence, en fonction des besoins cliniques et en évaluant le rapport bénéfice/risque dans ce groupe de patients.

Lactivité à injecter aux enfants et aux adolescents est une fraction de celle utilisée chez ladulte, fraction obtenue par application des coefficients ci-dessous en fonction de la masse corporelle.

Chez le très jeune enfant (de moins de 1 an), une activité minimale de 80 MBq est nécessaire à lobtention dimages de qualité satisfaisante.

Compte tenu de la durée de fixation des sels stanneux sur les hématies, il est conseillé de ne pas répéter lexamen avant un délai de 3 mois.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, et le marquage des hématies, voir la rubrique 12.

Le complexe médronate stanneux (substance non radioactive) est dabord reconstitué dans 6 mL de solution isotonique de chlorure de sodium pour préparation injectable.

Ladministration du complexe médronate stanneux est suivie dune injection de pertechnétate [^99mTc] de sodium 20 à 40 minutes plus tard.

Une quantité appropriée de sang du patient est prélevée. La solution reconstituée contenant le complexe médronate stanneux est incubée in vitro avec le prélèvement de sang total ou la fraction de globules rouges (érythrocytes). La solution de pertechnétate (^99mTc) de sodium est ajoutée 15 minutes après, suivie par la réinjection au patient des globules rouges marqués.

La solution reconstituée contenant le complexe médronate stanneux est injectée pour obtenir une « charge en étain » des hématies in vivo. Ensuite, sur un prélèvement sanguin, le marquage des hématies est effectué in vitro avec le pertechnétate [^99mTc] de sodium. La solution dhématies marquées est alors réinjectée au patient.

Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Pour chaque patient, l'exposition aux radiations doit être justifiée par le bénéfice attendu. L'activité administrée doit dans tous les cas être aussi basse que possible pour obtenir linformation diagnostique nécessaire.

Pour plus d'informations sur l'utilisation chez la population pédiatrique, voir la rubrique 4.2.

Chez le nouveau-né et lenfant, il convient de sassurer que lintérêt diagnostique de lexamen justifie le risque dirradiation encouru puisque la dose efficace par MBq est plus élevée que chez les adultes (voir rubrique 11).

Le patient doit être bien hydraté avant le début de l'examen et incité à uriner aussi souvent que possible pendant les premières heures après l'examen afin de réduire le rayonnement.

Un contact étroit avec les nourrissons et les femmes enceintes doit être limité dans les premières heures qui suivent ladministration dun médicament radiopharmaceutique..

Ce médicament contient 1,42 mg de sodium par flacon (avant reconstitution). A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Il est recommandé de pratiquer lexamen avec des hématies marquées au ^99mTc avant toute administration de produits de contraste iodés car le rendement de marquage des cellules pourrait en être affecté.

Une diminution de lefficacité de marquage a été observée en présence des substances suivantes : héparine, étain, aluminium, prazosine, méthyldopa, hydralazine, digitaliques, quinidine, β bloquants adrénergiques (ex : propanolol), antagonistes calciques (ex : vérapamil, nifédipine), dérivés nitrés (ex : trinitrine), anthracyclines, produits de contraste iodés, cathéters en téflon (létain stanneux Sn²⁺pouvant réagir avec le cathéter).

Quand une administration de médicament radiopharmaceutique à une femme en âge de procréer est prévue, il est important de vérifier que celle-ci nest pas enceinte. Tout retard de règles doit laisser supposer léventualité dune grossesse jusqu'à preuve du contraire. En cas de doute, il est important de limiter lexposition aux rayonnements au minimum compatible avec lobtention de linformation clinique recherchée. Lutilisation de techniques de remplacement nutilisant pas de radiations ionisantes doit être envisagée.

Les radionucléides utilisés chez la femme enceinte délivrent également des doses de radiations au foetus. Pendant la grossesse, seuls des examens indispensables doivent être pratiqués, lorsque le bénéfice potentiel est de loin supérieur aux risques encourus par la mère et le foetus.

Avant dadministrer un médicament radiopharmaceutique à une femme en période dallaitement, il faut envisager la possibilité de retarder l'administration de radionucléides jusqu'à ce que lallaitement soit terminé. Sinon, il convient de tenir compte de lactivité susceptible de passer dans le lait maternel pour choisir le médicament radiopharmaceutique le plus approprié. Si ladministration est jugée nécessaire, le lait sera tiré avant linjection et conservé pour être utilisé ultérieurement, et lallaitement doit être interrompu pendant 12 heures et le lait produit pendant cette période doit être jeté.

Ladministration intraveineuse de médronate peut occasionnellement provoquer des réactions dhypersensibilité. Des cas déruptions locales ou généralisées, prurigineuses, avec irritation cutanée ont été rapportés. La réaction apparaît en général quelques heures après linjection et peut durer jusquà 48 heures. Un traitement anti-histaminique H₁ non sédatif peut être envisagé.

Dautres effets indésirables ont également été rapportés: chute de pression artérielle et symptômes dhypotension, nausées, vomissements, vasodilatation cutanée, céphalées, malaises, oedème des extrémités et arthralgies.

Des cas isolés de réactions allergiques ou vagales ont été observés après administration dhématies marquées par le technétium-99m mais nont pas fait lobjet de rapports détaillés.

Classe pharmacothérapeutique : produit radiopharmaceutique à usage diagnostique

Aucune action pharmacologique nest attendue des érythrocytes marqués par un radiopharmaceutique. La procédure de marquage comprend une première injection de sels stanneux pour charger les érythrocytes avec cet agent réducteur, de telle sorte que le pertechnétate (^99mTc) injecté dans un deuxième temps soit réduit et accumulé dans les hématies en ^99mTc en particulier lié aux chaînes β de lhémoglobine.

Lorsque le pertechnétate (^99mTc) de sodium est ensuite injecté, il saccumule et est stocké dans les hématies et les plexus choroïdes. La concentration des hématies en ^99mTc croît au cours des 10 à 15 premières minutes après linjection puis reste stable pendant quelques heures. Dans des circonstances normales, le pertechnétate injecté par voie intraveineuse diffuse librement à lintérieur et à lextérieur des hématies. Cependant, lorsquil y a précharge avec de létain stanneux, le pertechnétate (^99mTc) de sodium est réduit à lintérieur des cellules et se lie en partie aux chaînes β de lhémoglobine. Les mécanismes par lesquels le pertechnétate (^99mTc) de sodium se trouve fixé par létain contenu dans les hématies nest pas élucidé. Cependant, une réduction des charges superficielles entraîne une perte defficacité de marquage par le pertechnétate allant jusquà 20 pour cent. De plus, 20 à 30 pour cent du pertechnétate injecté pénètrent dans les hématies et se lient aux chaînes β de lhémoglobine. Les 70-80 pour cent restants sont supposés se localiser dans un compartiment intracellulaire, le cytoplasme par exemple, ou à la surface de la membrane cellulaire.

Lutilisation du complexe médronate stanneux permet dobtenir un rendement de marquage de 95 pour cent, cinq minutes après linjection de pertechnétate (^99mTc) de sodium.

Linjection intraveineuse de sels stanneux a pour effet de « charger » les érythrocytes.

Le pertechnétate (^99mTc) de sodium non lié est principalement éliminé par voie rénale. Lactivité résiduelle dans le plasma représente moins de 5 pour cent de la radioactivité intravasculaire.

Cinq pour cent du pertechnétate injecté sont retrouvés dans les urines au cours des deux premières heures suivant linjection.

La toxicité de lion pertechnétate et des sels stanneux a été étudiée et publiée. Des effets toxiques dordre général ne sont observés quà des doses parentérales relativement élevées de tous les sels concernés, laissant une marge de sécurité sur les quantités, exprimées en mg/kg, dau moins 150. Ladministration répétée des diphosphonates (tels que le médronate) à doses très élevées peut entraîner des phénomènes de déminéralisation. Ce médicament n'étant pas destiné à être administré de façon régulière ou continue, aucune étude de mutagénèse ou de carcinogénèse à long terme n'a été réalisée. Il nexiste aucune étude connue de son éventuelle toxicité sur la reproduction.

Aucune donnée nest disponible concernant lévaluation des risques environnementaux (voir rubrique 6.6).

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés dans la rubrique 12.

Après reconstitution avec un soluté isotonique injectable de chlorure de sodium, le produit doit être stocké en dessous de 25°C. Ne pas congeler. La solution reconstituée doit être utilisée dans les 2 heures qui suivent le prélèvement de la première dose et au plus tard dans les 6 heures qui suivent la préparation.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.

Le stockage doit être effectué conformément aux réglementations nationales relatives aux produits radioactifs.

Flacon de verre transparent (type I de la Pharmacopée Européenne) de 10 mL, fermé par un bouchon en caoutchouc chlorobutylé et scellé par une capsule métallique.

Les produits radiopharmaceutiques doivent être réceptionnés, utilisés et administrés par des personnes autorisées en milieux cliniques. Leur réception, stockage, utilisation, transfert et élimination sont soumis aux règlementations et/ou autorisations appropriées de l'autorité compétente.

Les produits radiopharmaceutiques doivent être préparés d'une manière qui satisfait aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Les précautions dasepsie appropriées doivent être prises.

Les contenus de l'emballage sont uniquement destinés à servir dans la préparation du produit et ne doivent pas être administrés directement au patient sans avoir d'abord effectuer la procédure de préparation.

Pour obtenir des instructions sur la reconstitution du produit avant administration, voir la rubrique 12.

Si à tout moment dans la préparation de ce produit, l'intégrité de ce flacon est compromise, il ne doit pas être utilisé.

Les procédures dadministration doivent être effectuées de manière à minimiser les risques de contamination du médicament et dirradiation des opérateurs. Une protection adéquate est obligatoire.

Le contenu du kit avant reconstitution n'est pas radioactif. Cependant, après que le pertechnétate (^99mTc) de sodium est ajouté, une protection adéquate de la préparation finale doit être maintenue.

L'administration de produits radiopharmaceutiques engendre des risques dirradiation ou de contamination pour les personnes de lentourage du patient en cas de projections d'urine, de vomissements, etc. Il faut donc prendre toutes les mesures de radioprotection requises conformément aux réglementations nationales.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Le technétium-99m (^99mTc) est produit au moyen d'un générateur (⁹⁹Mo/^99mTc) et se désintègre en technétium (⁹⁹Tc), en émettant un rayonnement gamma ayant une énergie moyenne de 140 keV et une demi-vie de 6,02 heures. Compte tenu de sa longue demi-vie de 2,13 x 10⁵ ans, le technétium (⁹⁹Tc) peut être considéré comme quasi-stable.

Les doses de radiations absorbées par un adulte de 70 kg, après injection intraveineuse dérythrocytes marques au ^99mTc sont reportées ci-dessous (tel que calculées daprès la publication 80 du ICRP (International Commission on radiological Protection. Radiation doses to patients from radiopharmaceuticals, Pergamon, 1998).

Organe	adulte		15 ans	10 ans	5 ans	1 an
Surrénales	0,0099		0,012	0,020	0,030	0,056
Paroi vésicale	0,0085		0,011	0,014	0,017	0,031
Surfaces osseuses	0,0074		0,012	0,019	0,036	0,074
Cerveau	0,0036		0,0046	0,0075	0,012	0,022
Seins	0,0035		0,0041	0,0070	0,011	0,019
Vésicule biliaire	0,0065		0,0081	0,013	0,020	0,030
Tractus gastro-intestinal
Paroi stomacale		0,0046	0,0059	0,0097	0,014	0,025
Intestin grêle		0,0039	0,0049	0,0078	0,012	0,021
Côlon		0,0037	0,0048	0,0075	0,012	0,020
Gros intestin supérieur		0,0040	0,0051	0,0080	0,013	0,022
Gros intestin inférieur		0,0034	0,0044	0,0069	0,010	0,018
Coeur		0,023	0,029	0,043	0,066	0,11
Reins		0,018	0,022	0,036	0,057	0,11
Foie		0,013	0,017	0,026	0,040	0,072
Poumons		0,018	0,022	0,035	0,013	0,11
Muscles		0,0033	0,0040	0,0061	0,0094	0,017
Oesophage		0,0061	0,0070	0,0098	0,015	0,023
Ovaires		0,0037	0,0048	0,0070	0,011	0,019
Pancréas		0,0066	0,0081	0,013	0,019	0,033
Moelle osseuse		0,0061	0,0076	0,012	0,020	0,037
Peau		0,0020	0,0024	0,0038	0,0062	0,012
Rate		0,014	0,017	0,027	0,043	0,081
Testicules		0,0023	0,0030	0,0044	0,0069	0,013
Thymus		0,0061	0,0070	0,0098	0,015	0,023
Thyroïde		0,0057	0,0071	0,012	0,019	0,036
Utérus		0,0039	0,0049	0,0074	0,011	0,019
Autres tissus		0,0035	0,0045	0,0073	0,013	0,023
Dose efficace (mSv/MBq)		0,0070	0,0089	0,014	0,021	0,039

La dose efficace résultant de l'administration d'une activité (maximale recommandée) de 950 MBq, pour un adulte pesant 70 kg, est environ de 6,7 mSv.

Pour une activité administrée de 950 MBq la dose de radiation à l'organe cible (le cur) est de 23 mGy.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de lANSM.

Tout produit non utilisé ou déchet radioactif doit être éliminé conformément aux exigences locales (voir rubrique 6.6 pour les précautions particulières d'élimination et manipulation).

Les flacons ne doivent pas être ouverts avant la désinfection du bouchon, la solution doit être prélevée par l'intermédiaire du bouchon à l'aide d'une seringue unidose munie d'une protection appropriée et dune aiguille stérile à usage unique ou en utilisant un système autorisé d'application automatisé. Si à tout moment dans la préparation de ce produit, l'intégrité de ce flacon est compromise, il ne doit pas être utilisé.

2 - A laide dune seringue de 10 mL, injecter 6,0 mL de soluté de chlorure de sodium à 9 g/L pour injection dans lun des flacons.

Nutiliser en aucun cas un éluat provenant dun générateur de pertechnétate (^99mTc) de sodium.

Avant de retirer laiguille du flacon, aspirer un volume de gaz égal au volume de solution ajoutée, de façon à normaliser la pression à lintérieur du flacon. Agiter le flacon de façon à dissoudre complètement le lyophilisat. La préparation est alors prête pour être administrée par voie intraveineuse. Ne pas introduire dair dans le flacon lors du prélèvement dune dose à injecter au patient.

La solution reconstituée doit être utilisée dans les 2 heures qui suivent le prélèvement de la première dose et au plus tard dans les 6 heures qui suivent la préparation.

1 - Injecter lentement chez le patient (en 10 à 20 secondes), un volume adapté de solution reconstituée. Ce volume doit être adapté en fonction de la masse corporelle du patient et doit être en général de 0,03 mL/kg de masse corporelle (voir rubrique 4.2).

2 - Injecter, 20 à 40 minutes plus tard, une quantité appropriée de pertechnétate (^99mTc) de sodium. Lactivité à administrer sera différente chez lenfant ou ladolescent (voir rubrique 4.2. Posologie et mode dadministration)

Les images pourront généralement être acquises quelques minutes après linjection.

1 - Prélever chez le patient un échantillon de 6 mL de sang à laide dune seringue héparinée (protocole recommandé pour hépariner la seringue: mouiller la seringue avec quelques gouttes dhéparine (5000 U/mL) puis la rincer avec une solution dhéparine à 10 U/mL dans une solution isotonique de chlorure de sodium) ou sur ACD (acide citrique dextrose).

2 - Eliminer le plasma par centrifugation selon des conditions appropriées, puis laver le culot avec 5 mL de soluté de chlorure de sodium à 9 g/L pour injection.

3 - Remettre les érythrocytes en suspension dans 10 mL de soluté de chlorure de sodium à 9 g/L pour injection. Y ajouter 0,3 mL de la solution reconstituée, puis laisser incuber 15 minutes à température ambiante.

4 - Eliminer l'excès d'ion Sn2+ par centrifugation selon des conditions appropriées, puis remettre en suspension les cellules dans 5 mL de soluté de chlorure de sodium à 9 g/L pour injection.

5 - Répéter l'étape de lavage puis ajouter une quantité appropriée de pertechnétate (^99mTc) de sodium en se référant aux posologies précisées en 4.2. Mélanger par agitation douce puis laisser incuber 5 minutes à température ambiante.

6 - Ajouter 10 mL de soluté de chlorure de sodium à 9 g/L pour injection puis centrifuger selon des conditions appropriées.

7 - Faire éventuellement un second lavage par du soluté de chlorure de sodium à 9 g/L, puis resuspendre le culot dans 5 mL de soluté de chlorure de sodium à 9 g/L.

8 - Déterminer le rendement de marquage, celui-ci doit être supérieur à 95%, (voir section « Détermination du rendement de marquage ») puis réinjecter les globules rouges marqués au patient.

Les images pourront généralement être acquises quelques minutes après linjection des hématies marquées au ^99mTc.

Protocole pour le marquage in vivo des hématies chargées en étain, méthode modifiée in vivo (in vivo / in vitro) :

Cette technique permet linjection dhématies exemptes dion pertechnétate (^99mTc) libre et a comme but daugmenter le rapport signal sur bruit de fond. Linjection en embole des hématies marquées est également possible pour létude du premier passage cardiaque.

1 - 15 à 30 minutes après injection de la préparation reconstituée, prélever chez le patient un échantillon de sang de 3 à 5 mL à laide dune seringue héparinée (protocole recommandé pour hépariner la seringue: mouiller la seringue avec quelques gouttes dhéparine (5000 U/mL) puis la rincer avec une solution dhéparine à 10 U/mL dans une solution isotonique de chlorure de sodium).

2 - Incuber pendant 10 minutes à 37°C (ou 20 minutes à température ambiante) dans un tube à centrifuger fermé et stérile, 3 mL de sang hépariné en présence dun éluat stérile dactivité comprise entre 1,11 à 1,48 GBq, provenant dun générateur de technétium-99m (solution injectable de pertechnétate (^99mTc) de sodium).

3 - Après incubation, ajouter 5 mL de solution isotonique de chlorure de sodium et centrifuger à 500 g pendant 10 minutes.

4 - Récupérer le surnageant pour mesurer lactivité du pertechnétate (^99mTc) non lié aux hématies (contrôle de qualité).

5 - Remettre en suspension les hématies avec une solution isotonique de chlorure de sodium et réinjecter au patient 1 à 1,5 mL de cette suspension contenant lactivité requise de technétium-99m.

Les images pourront généralement être acquises quelques minutes après linjection dhématies marquées au 99mTc.

Si le premier passage cardiaque doit être étudié, les hématies marquées doivent être injectées en embole immédiatement avant la scintigraphie.

Si nécessaire, le rendement de marquage peut être déterminé à laide de la formule suivante :

Où Ac est lactivité de la suspension de cellules marquées. As est lactivité résiduelle du surnageant après marquage.

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être utilisés que par des personnes qualifiées. Ils ne peuvent être délivrés quà des praticiens ayant obtenu lautorisation spéciale prévue à larticle R 5234-6 du code de la Santé Publique.

Coefficients à appliquer à lactivité chez ladulte
3kg = 0.10	22kg = 0.50	42kg = 0.78
4kg = 0.14	24kg = 0.53	44kg = 0.80
6kg = 0.19	26kg = 0.56	46kg = 0.82
8kg = 0.23	28kg = 0.58	48kg = 0.85
10kg = 0.27	30kg = 0.62	50kg = 0.88
12kg = 0.32	32kg = 0.65	52-54kg = 0.90
14kg = 0.36	34kg = 0.68	56-58kg = 0.92
16kg = 0.40	36kg = 0.71	60-62kg = 0.96
18kg = 0.44	38kg = 0.73	64-66kg = 0.98
20kg = 0.46	40kg = 0.76	68kg = 0.99