Résumé des Caractéristiques du Produit

1 ml de suspension contient 3 mg de ciprofloxacine (sous forme de chlorhydrate) et 1 mg de dexaméthasone.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant lutilisation appropriée des agents antibactériens.

Instillez quatre gouttes dans l(les)oreille(s) atteinte(s), deux fois par jour pendant 7 jours, conformément aux différentes instructions dinstillation destinées aux patients atteints dotorrhée sur aérateurs trans-tympaniques ou dotites aiguës externes.

Globalement, aucune différence concernant la sécurité demploi et lefficacité na été observée entre les personnes âgées et les autres patients adultes.

La sécurité et lefficacité de ce médicament ont été établies, chez les enfants âgés de 6 mois et plus atteints dotorrhée sur aérateurs trans-tympaniques et les enfants dun an et plus atteints dotites aiguës externes. (Voir rubrique 4.4 pour lutilisation chez les enfants âgés de moins de 6 mois atteints dotorrhée sur aérateurs trans-tympaniques et les enfants âgés de moins dun an atteints dotites aiguës externes). CILOXADEX peut être administré à la même posologie que chez les adultes (voir rubrique 5.2).

Linsuffisance hépatique ou rénale (dintensité légère à modérée) ne modifie pas la pharmacocinétique de la ciprofloxacine ou de la dexaméthasone lors dune administration systémique.

A la suite de ladministration auriculaire de CILOXADEX en solution auriculaire, de faibles augmentations des concentrations plasmatiques de ciprofloxacine et de dexaméthasone peuvent être observées chez les patients atteints daltérations sévères de la fonction hépatique ou rénale. Toutefois, lexposition systémique à la ciprofloxacine ou à la dexaméthasone étant relativement faible lors dune administration locale auriculaire, toute augmentation des concentrations systémiques due à un dysfonctionnement rénal ou hépatique resterait nettement inférieure aux concentrations plasmatiques bien tolérées chez les enfants ou les adultes recevant des doses recommandées par voies orale ou intraveineuse.

Ladaptation posologique de ce médicament chez les patients atteints dun dysfonctionnement hépatique ou rénal nest pas nécessaire.

Demandez aux patients de bien agiter le flacon avant toute utilisation. La suspension doit être réchauffée en gardant le flacon dans les mains pendant quelques minutes, afin déviter tout vertige pouvant résulter de linstillation dune suspension froide. Le patient doit sallonger loreille atteinte vers le haut, puis doit instiller les gouttes en tirant plusieurs fois sur le pavillon de loreille. Chez les patients atteints dotorrhée sur aérateurs trans-tympaniques, le tragus doit être pressé 5 fois vers lintérieur pour faciliter la pénétration des gouttes dans loreille moyenne. Cette position doit être maintenue environ 5 minutes pour faciliter la pénétration des gouttes dans loreille. Répétez lopération, si nécessaire, pour lautre oreille.

Pour prévenir toute contamination de lextrémité du compte-gouttes et limiter les risques bactériens, il convient déviter son contact avec le pavillon de loreille ou le conduit auditif externe ou les zones adjacentes. Conservez le flacon soigneusement fermé lorsquil nest pas utilisé. Conservez le flacon jusquà la fin du traitement.

· Infections auriculaires virales (varicelle, infections à Herpes simplex) et fongiques.

Si lotorrhée persiste après le traitement, ou si deux ou plusieurs épisodes dotorrhée surviennent dans les six mois, une évaluation complémentaire est recommandée afin dexclure tout problème sous-jacent, tel quun cholestéatome, un corps étranger ou une tumeur.

Comme dautres préparations contenant des antibiotiques, lutilisation prolongée de ce produit peut favoriser la croissance dorganismes non sensibles, dont des bactéries, des levures et des champignons. En cas de surinfection, arrêter CILOXADEX et initier un traitement approprié. Si après une semaine de traitement des signes ou symptômes persistent, une nouvelle évaluation complémentaire est recommandée afin de réévaluer la maladie et le traitement.

Des réactions dhypersensibilité graves et parfois fatales (réactions anaphylactiques), dont certaines survenant après ladministration de la première dose, ont été observées chez des patients traités par quinolones administrés par voie générale. Certaines réactions étaient accompagnées de collapsus cardio-vasculaire, perte de connaissance, angio-dème (dème laryngé, pharyngé ou facial), obstruction des voies respiratoires, dyspnée, urticaire et démangeaisons. Le traitement doit être interrompu dès lapparition dune éruption cutanée ou de toute autre réaction dhypersensibilité. Les réactions graves dhypersensibilité aiguë peuvent nécessiter un traitement en urgence. Ladministration doxygène ainsi que le dégagement des voies respiratoires devront être effectués selon les indications cliniques.

Une inflammation et une rupture des tendons peuvent survenir avec un traitement par les fluoroquinolones par voie systémique. Par conséquent, le CILOXADEX doit être arrêté dès les premiers signes d'inflammation du tendon.

Les corticoïdes peuvent diminuer la réponse immunitaire et ainsi favoriser la survenue dinfections bactériennes, virales ou fongiques, et favoriser ces dernières. Ils peuvent masquer les signes cliniques dune infection, empêchant toute reconnaissance dinefficacité de lantibiotique ; ils peuvent également supprimer les réactions dhypersensibilité aux substances présentes dans le médicament.

Ce produit contient du chlorure de benzalkonium, reconnu comme irritant et susceptible de provoquer des réactions cutanées locales.

La sécurité et lefficacité de CILOXADEX nont été établies ni chez les enfants âgés de moins de 6 mois atteints dotorrhée sur aérateurs trans-tympaniques ni chez les enfants âgés de moins dun an atteints dotites aiguës externes. Dans certaines circonstances, CILOXADEX pourrait être utilisé dans ces sous-populations pédiatriques après une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque par le médecin, et en tenant compte du fait que même si aucun problème de sécurité ou de différence dans la physiopathologie de la maladie liée à lutilisation de ce produit chez ces enfants nest connu(e), lexpérience clinique est insuffisante dans ces sous-populations pédiatriques.

Après une administration auriculaire chez des enfants porteurs daérateurs trans-tympaniques, de faibles concentrations plasmatiques ont été observées pour la ciprofloxacine (> 0,50 ng/ml chez seulement 4 patients sur 25) et pour la dexaméthasone (> 0,05 ng/ml chez 14 patients sur 24), 6 heures après la prise. Il a été conclu quaprès une administration auriculaire, il est peu probable, pour les deux composants de ce médicament, que soit observée une interaction pharmacocinétique cliniquement significative via une protéine de liaison, ou du fait de limplication du cytochrome P450 pour des médicaments pris concomitamment.

Toutefois, il a été montré que certaines quinolones administrées par voie générale augmentaient les effets de la warfarine (un anticoagulant oral) et de ses dérivés, et étaient associées à des élévations transitoires de la créatininémie chez les patients traités de façon concomitante par cyclosporine.

Ladministration orale de ciprofloxacine inhibe les isoenzymes CYP1A2 et CYP3A4 du cytochrome P450 et altère le métabolisme des composés de la méthylxanthine (caféine, théophylline). À la suite dune administration auriculaire de Ciloxadex, les concentrations plasmatiques de ciprofloxacine sont faibles, et il est peu probable quune interaction impliquant le cytochrome P450 avec des médicaments pris concomitamment provoque des changements cliniquement significatifs des taux plasmatiques des composés de la méthylxanthine.

Comme aucune étude de reproduction na été conduite chez lanimal, et quaucune étude appropriée ou comparative associant ciprofloxacine et dexaméthasone na été menée chez des femmes enceintes, CILOXADEX ne doit être utilisé pendant la grossesse quen cas de nécessité absolue et uniquement si le bénéfice attendu lemporte sur le risque encouru par le ftus (voir rubrique 5.3).

La ciprofloxacine et les corticoïdes, sont retrouvés dans le lait à la suite dune administration orale. Il nest pas démontré que leur administration topique chez lHomme conduit à une absorption systémique suffisante, susceptible dentraîner des quantités détectables dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson ne peut pas être exclu. Une attention particulière doit être portée lorsque ce médicament est administré pendant lallaitement.

Aucune donnée nest disponible chez lHomme sur les effets de CILOXADEX sur la fertilité (voir aussi la rubrique 5.3). Des études topiques dermiques menées chez lanimal ont montré des effets sur les organes reproducteurs masculins, à la suite de l'administration prolongée de dexaméthasone à fortes doses. Les études sur les fonctions de reproduction réalisées sur des rats et des souris à des doses jusqu'à six fois supérieures à celles administrées quotidiennement à l'Homme par voie orale, n'ont pas montré datteinte de la fertilité.

CILOXADEX na aucun effet ou quun effet négligeable sur laptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Au cours de cinq études cliniques impliquant 976 patients, CILOXADEX a été administré deux fois par jour. Trois études cliniques impliquaient 439 patients atteints dotorrhée sur aérateurs trans-tympaniques et deux études cliniques ont concerné 537 patients atteints dotites aiguës externes. Aucun effet indésirable systémique ou auriculaire grave relié à CILOXADEX na été rapporté dans ces études cliniques. Dans les essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquents étaient la douleur auriculaire et la gêne auriculaire, survenant approximativement chez 1% à 1,5% des patients.

Les effets indésirables répertoriés dans le tableau ci-dessous ont été observés lors détudes cliniques ou depuis la commercialisation. Ils sont classés par système dorganes et répertoriés selon la convention suivante : très fréquent (³1/10), fréquent (³1/100 à <1/10), peu fréquent (³1/1 000 à <1/100), rare (³1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont présentés au sein de chaque groupe par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés chez les 439 patients atteints dotorrhée sur aérateurs trans-tympaniques furent des douleurs auriculaires (2,5 %), une gêne au niveau de loreille (2,5 %) et des dysgueusies (définies comme étant le goût du médicament) (1,1 %). De ces effets, seul 1 patient a dû arrêter le traitement pour la survenue dune gêne au niveau de loreille.

Leffet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les 537 patients atteints dotites aiguës externes fut le prurit de loreille (1,5 %). Aucun patient na dû arrêter le traitement pour cette raison.

Des réactions dhypersensibilité graves et parfois fatales (réactions anaphylactiques), dont certaines survenant juste après ladministration de la première dose, ont été observées chez des patients traités par quinolones administrées par voie orale. Certaines réactions étaient accompagnées de collapsus cardiovasculaires, de pertes de conscience, dangio-dèmes (dont dème laryngé, pharyngé ou facial), dobstruction des voies respiratoires, de dyspnée, durticaire et de démangeaisons.

Des infections secondaires se sont développées après l'utilisation de lassociation corticostéroïdes et dantimicrobiens.

Des ruptures de tendons au niveau des épaules, des mains et des tendons dAchille, nécessitant une intervention chirurgicale ou entraînant une invalidité prolongée, ont été rapportées chez des patients traités par fluoroquinolones administrées par voie générale. Les études et lexpérience depuis la mise sur le marché des fluoroquinolones administrées par voie générale indiquent que le risque de ces ruptures pourrait être augmenté chez les patients traités par corticoïdes (en particulier les personnes âgées) et dans le cas où les tendons sont soumis à une tension élevée (y compris le tendon dAchille). À ce jour, les données cliniques et depuis la mise sur le marché nont pas montré de lien entre ladministration auriculaire de ciprofloxacine et ces effets indésirables portant sur les tissus musculo-squelettiques et conjonctifs.

La sécurité de CILOXADEX a été établie, chez les enfants âgés de 6 mois et plus atteints dotorrhée sur aérateurs trans-tympaniques et chez les enfants dun an et plus atteints dotites aiguës externes. Il est attendu que la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les enfants soient les mêmes que chez les adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance www.ansm.sante.fr

Le traitement dun surdosage aigu est généralement symptomatique et administré par voie générale, et peut inclure des vomitifs ou un lavage gastrique.

Cette suspension auriculaire contient une fluoroquinolone, la ciprofloxacine, agissant comme antibactérien. Laction bactéricide de la ciprofloxacine résulte de linhibition de la topo-isomérase de type II (ADN gyrase) et de la topo-isomérase IV, nécessaires à la réplication, la transcription, la reconstruction et la recombinaison de lADN bactérien.

Le mécanisme daction de la dexaméthasone (corticoïde) nest pas totalement compris. Toutefois, il est connu que les corticoïdes se fixent à des récepteurs présents dans le cytoplasme, quil y ait une translocation nucléaire, puis une interférence sur la transcription de gènes cibles. Les corticoïdes stimulent la transcription des protéines anti-inflammatoires et inhibent lexpression de nombreux gènes inflammatoires. La dexaméthasone a une activité anti-inflammatoire 25 fois plus puissante que lhydrocortisone.

La résistance in vitro à la ciprofloxacine peut se développer par mutations successives entrainant des modifications des sites cibles de la ciprofloxacine sur lADN gyrase et sur la topo-isomérase IV. Le degré de résistance croisée entre la ciprofloxacine et les autres fluoroquinolones est variable. Les mutations uniques ne donnent pas lieu à une résistance clinique, mais les mutations multiples aboutissent généralement à une résistance clinique à plusieurs voire à toutes les substances actives de cette classe thérapeutique.

Les mécanismes de résistance par imperméabilité membranaire et/ou efflux actif peuvent avoir des effets variables sur la sensibilité bactérienne aux fluoroquinolones en fonction de leurs propriétés physicochimiques et en fonction de laffinité des systèmes de transport pour les différents antibiotiques de cette classe thérapeutique. Tous les mécanismes de résistance in vitro sont fréquemment observés dans les isolats cliniques. La résistance aux autres familles dantibiotiques par des mécanismes comme ceux affectant la perméabilité membranaire (fréquents avec Pseudomonas aeruginosa) et les mécanismes defflux, peuvent altérer la sensibilité des bactéries à la ciprofloxacine.

Actuellement, les concentrations critiques de la concentration minimale inhibitrice (CMI) telles quétablies par lEuropean Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST), prennent en compte les concentrations médicamenteuses atteignables au niveau systémique après ladministration orale ou intraveineuse de lantibiotique. Ces concentrations critiques de Sensibilité/Résistance (S/R en mg/L) sont utilisées quotidiennement dans la pratique des laboratoires pour déterminer lefficacité clinique. Cependant lorsque la ciprofloxacine est administrée par voie auriculaire, des concentrations plus élevées peuvent être atteintes dans loreille et lactivité du médicament peut être influencée par les caractéristiques physico-chimiques locales. Les concentrations critiques de lEUCAST ne sont pas appropriées pour les antibiotiques topiques, mais les recommandations suivantes peuvent tout de même être suivies de manière générale.

Concentrations critiques S/R recommandées par lEUCAST pour la ciprofloxacine

Microorganismes	Sensibilité (S)	Résistance (R)
Staphylococcus spp.	S ≤1 mg/L	R ≥1 mg/L
Streptococcus pneumoniae	S ≤0,12 mg/L	R ≥2 mg/L
Haemophilus influenzae et Moraxella catarrhalis	S ≤0,5 mg/L	R ≥0,5 mg/L
Pseudomonas aeruginosa	S ≤0,5 mg/L	R ≥1 mg/L

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer dinformations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement dinfections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable dobtenir un avis spécialisé lorsque lintérêt du médicament dans certains types dinfections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles

Aérobies à Gram positif :

Staphylococcus aureus (sensible à la méticilline)

Streptococcus pneumoniae

Aérobies à Gram négatif :

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Pseudomonas aeruginosa

Espèces inconstamment sensibles

Résistance acquise > 10%

Aérobies à Gram positif :

Staphylococcus aureus (résistant à la méticilline)

Espèces habituellement sensibles

Aérobies à Gram positif :

Staphylococcus aureus (sensible à la méticilline)

Aérobies à Gram négatif :

Pseudomonas aeruginosa

Espèces inconstamment sensibles

Résistance acquise > 10%

Aérobies à Gram positif :

Staphylococcus aureus (résistant à la méticilline)

Les informations sus-mentionnées sont basées sur des études relatives à la surveillance microbiologique réalisées sur plusieurs sites européens et sur des données obtenues lors détudes cliniques effectuées aux Etats-Unis et au Canada.

Chez des patients pédiatriques ayant reçu localement dans loreille une dose de CILOXADEX 3 mg/ml / 1 mg/ml suspension pour instillation auriculaire, les taux de ciprofloxacine dans le sang sont très bas. Après 4 gouttes dans chaque oreille (équivalent à 0,84 mg de ciprofloxacine au total), les concentrations maximales de ciprofloxacine (C_max) sont atteintes dans lheure qui suit, et sont comprises entre moins de 0,50 ng/mL à 3,45 ng/mL avec une Cmax moyenne de 1,33 ng/mL. Puis ces quantités sont éliminées avec une demi-vie denviron 3 heures, de façon comparable aux sujets adultes recevant des doses administrées par voie orale.

Les études sur la distribution tissulaire réalisées sur des animaux montrent que la ciprofloxacine se répartit dans la majorité des organes et tissus. Les concentrations les plus élevées se retrouvent généralement dans le foie et les reins. Le cerveau, la graisse et les os présentent des concentrations faibles. Une augmentation de la dose entraîne une élévation proportionnelle des concentrations dans les tissus.

La distribution et lélimination de la radioactivité sont identiques après une ou plusieurs doses. La ciprofloxacine est faiblement liée aux protéines plasmatiques. Chez les rats et les singes, la liaison varie de 20 à 40 % et est constante dans une gamme de concentrations allant de 0,02 à 2,0 µg/mL.

La ciprofloxacine se retrouve dans le lait maternel des rates. La radioactivité présente dans le lait est principalement liée à la molécule-mère inchangée. Chez les rates gestantes recevant la ciprofloxacine marquée au 14C, la radioactivité se retrouve chez le ftus, mais à des taux inférieurs à ceux observés dans le plasma maternel.

Le métabolisme de la ciprofloxacine est identique chez les rats, les singes et lHomme. La ciprofloxacine est faiblement métabolisée et est éliminée principalement sous forme inchangée dans les urines. Le métabolisme donne des métabolites dont lactivité microbiologique est beaucoup moins importante que celle de la molécule-mère. Lors détudes in vitro réalisées sur des microsomes de foie humain et de rat, la ciprofloxacine empêche toute biotransformation des CYP1A et CYP3A du cytochrome P450. Des interactions médicamenteuses ont été montrées pour certains médicaments spécifiques pris concomitamment avec la ciprofloxacine administrée par voies intraveineuse et orale. Certaines de ces interactions ont été associées à la capacité de la ciprofloxacine à inhiber la biotransformation par les CYP1A et CYP3A du cytochrome P450.

La ciprofloxacine est excrétée par voie urinaire, fécale ou biliaire. Chez les rats, suite à une dose administrée par voie intraveineuse, 51 % est retrouvé dans les urines et 47 % dans les matières fécales. Chez les singes et lHomme, lexcrétion urinaire est la principale voie délimination. Il na pas été relevé de circulation entérohépatique significative chez le rat.

Suite à ladministration unique, bilatérale, de 4 gouttes par oreille (8 gouttes par administration) de CILOXADEX chez 25 patients pédiatriques, la concentration plasmatique moyenne de ciprofloxacine C_maxétait de 1,33 ± 0,96 ng/ml. Puis les concentrations de ciprofloxacine ont diminué et nétaient plus quantifiables (< 0,50 ng/ml) chez 21 patients, 6 heures après la première dose, indiquant une faible exposition systémique. La C_max moyenne de ciprofloxacine (1,33 ng/ml) était environ 570 fois moins élevée que la C_max moyenne de 760 ng/ml observée chez des sujets adultes après administration thérapeutique de 250 mg de ciprofloxacine par voie orale. Le t1/2 moyen de la ciprofloxacine était denviron 3 heures et était similaire à celui observé chez les sujets adultes après administration orale. Lexposition systémique à la ciprofloxacine observée au cours détudes cliniques après administration auriculaire de CILOXADEX représente un maximum chez les patients pédiatriques atteints dotites sur aérateurs trans-tympaniques, en raison de la présence daérateurs trans-tympaniques sans otorrhée. Lexposition systémique à la ciprofloxacine chez les patients atteints dotites aiguës externes après administration auriculaire de CILOXADEX ne serait pas aussi importante que celle observée chez les patients pédiatriques munis daérateurs trans-tympaniques, en raison dune biodisponibilité inférieure des médicaments topiques à travers une membrane tympanique intacte.

Chez les patients pédiatriques ayant reçu localement dans loreille une dose de CILOXADEX 3 mg/ml / 1 mg/ml suspension pour instillation auriculaire, les taux de dexaméthasone dans le sang sont très bas. Après 4 gouttes dans chaque oreille (équivalent à 0,28 mg de dexaméthasone au total), les concentrations maximales de dexaméthasone (C_max) sont atteintes dans lheure qui suit, avec une C_max moyenne de 0,09 ng/mL. Puis ces quantités sont éliminées avec une demi-vie denviron 4 heures, de façon comparable aux sujets adultes recevant des doses administrées par voie orale.

Le volume moyen de distribution chez lHomme variait entre 0,576 et 1,15 L/kg. Chez les animaux, les corticoïdes se distribuent dans les muscles, le foie, la peau, les intestins et les reins. Chez les rates gestantes, la dexaméthasone sest retrouvée dans le placenta, mais les taux plasmatiques ftaux nont pas dépassé les taux maternels. On a également retrouvé des traces de dexaméthasone dans le lait maternel, mais en très faible quantité. La liaison à lalbumine sérique varie approximativement de 77 à 84 %.

La principale voie délimination de la dexaméthasone est le métabolisme hépatique. Chez lHomme, près de 60 % de la dose administrée se retrouve dans les urines sous forme de 6-β hydroxydexaméthasone, avec de la 6-(β)-hydroxy-20-dihydrodexamethasone également identifiée comme métabolite urinaire important.

La dexaméthasone mère nest pas retrouvée dans les urines. Le principal isoenzyme du cytochrome P450 responsable de la biotransformation de la dexaméthasone est le CYP3A4. Chez lHomme, lélimination de la dexaméthasone varie entre 0,111 et 0,225 L/h/kg. La demi-vie délimination varie environ de 3 à 4,7 heures chez lHomme. Le métabolisme de la dexaméthasone est induit par des anticonvulsivants et est inhibé par lisoniazide et par litraconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4 P450.

Suite à ladministration unique, bilatérale, de 4 gouttes par oreille (8 gouttes par administration) de CILOXADEX chez 24 patients pédiatriques, la concentration plasmatique moyenne de dexaméthasone C_max était de 0,90 ± 1,04 ng/ml. Puis, les concentrations de dexaméthasone ont diminué et nétaient plus quantifiables (<0,05 ng/ml) chez 10 patients, 6 heures après la première dose, indiquant une faible exposition systémique. La C_max moyenne de dexaméthasone (0,90 ng/ml) était environ 8,8 fois moins élevée que la C_maxmoyenne de 7,9 ng/ml observée chez des sujets adultes après administration dune dose 0,5 mg de dexaméthasone par voie orale. Le t1/2 moyen de la dexaméthasone était denviron 4 heures et était similaire à celui observé chez les sujets adultes après administration orale. Lexposition systémique à la dexaméthasone observée au cours détudes cliniques après administration auriculaire de CILOXADEX représente un maximum chez les patients pédiatriques atteints dotites sur aérateurs trans-tympaniques, en raison de la présence des aérateurs trans-tympaniques sans otorrhée. Lexposition systémique à la dexaméthasone chez les patients atteints dotites aiguës externes après administration auriculaire de CILOXADEX ne serait pas aussi importante que celle observée chez les patients pédiatriques munis daérateurs trans-tympaniques, en raison dune biodisponibilité inférieure des médicaments topiques à travers une membrane tympanique intacte.

Aucune preuve natteste que ladministration auriculaire de Ciloxadex a des effets sur les articulations, bien quune administration orale de certaines quinolones ait provoqué une arthropathie chez les animaux immatures.

Les cobayes ayant reçu une instillation auriculaire de Ciloxadex dans loreille moyenne pendant un mois, nont montré aucune modification structurelle ou fonctionnelle des cellules cochléaires liée au médicament, ni aucune lésion des osselets.

Les données disponibles émanant de tests de toxicologie génétique sur la ciprofloxacine et la dexaméthasone nont montré aucun potentiel mutagène biologiquement significatif suite à une administration auriculaire de Ciloxadex.

Aucune étude menée sur le long terme na permis dévaluer le potentiel carcinogène du Ciloxadex.

Les études topiques dermiques menées chez lanimal ont montré des effets sur les organes reproducteurs masculins, suite à ladministration sur le long terme de dexaméthasone à des doses beaucoup plus élevées que celles résultant de ladministration de Ciloxadex en suspension auriculaire. Les études sur les fonctions de reproduction réalisées chez des rats et des souris à des doses jusquà six fois supérieures à celles administrées quotidiennement à lHomme par voie orale, nont pas montré datteinte de la fertilité, ni datteinte chez le ftus due à la ciprofloxacine.

Après administration intraveineuse de doses allant jusquà 20 mg/kg, aucune toxicité maternelle na été observée chez le lapin, ni embryotoxicité ou tératogénicité. Les corticoïdes sont généralement tératogènes chez les animaux de laboratoires lorsquils sont administrés de façon systémique à des doses relativement faibles.

Après première ouverture du flacon, le médicament doit être conservé maximum 1 mois.

Classes de systèmes dorganes	Effets indésirables
Infections et infestations	Peu fréquent : candidose
Affections du système immunitaire	Indéterminée : hypersensibilité
Affections du système nerveux	Peu fréquent : paresthésie (fourmillement dans les oreilles), sensation vertigineuse, céphalée, pleurs
Affections de loreille et du labyrinthe	Fréquent : douleur auriculaire, gêne auriculaire, Peu fréquent : hypo-acousie, acouphènes, otorrhée, congestion de loreille, prurit de loreille, infection fongique de loreille, résidus de médicament Indéterminée : gonflement auriculaire
Affections vasculaires	Peu fréquent : bouffée de chaleur
Affections gastro-intestinales	Peu fréquent : vomissements, dysgueusie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Peu fréquent : exfoliation cutanée, éruption érythémateuse
Troubles généraux et anomalies au site dadministration	Peu fréquent : occlusion du dispositif (obstruction des aérateurs trans-tympaniques), irritabilité, fatigue