RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 03/03/2014

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LONOTEN 5 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Minoxidil ............................................................................................................................................. 5 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient: lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Les indications thérapeutiques sont limitées à :

· hypertension artérielle sévère après échec d'une thérapeutique antihypertensive associant au moins deux antihypertenseurs dont un diurétique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement antihypertenseur par diurétique et bêta-bloquant doit être ajusté avant l’association de Lonoten. Lorsqu’un autre sympatholytique est prescrit, la posologie initiale de Lonoten doit être réduite.

Adulte et enfant de plus de 12 ans :

La posologie initiale recommandée est de 5 mg par jour. Si nécessaire, la posologie peut ensuite être augmentée jusqu’à 20 mg, puis à 40 mg par jour (en une ou deux prises). L’augmentation de la posologie par palier de 5 mg à 10 mg par jour, doit se faire progressivement à intervalle d’au moins trois jours. Si la posologie de 50 mg a été atteinte, la posologie peut être augmentée de 25 mg de Lonoten par jour sans dépasser 100 mg par jour.

Si la diminution souhaitée de la pression diastolique excède 30 mmHg, la posologie devra être fractionnée en deux prises par jour afin de maintenir des variations de pression artérielle aussi faibles que possible.

Enfant de 12 ans ou moins :

L’utilisation de Lonoten est strictement limitée chez les enfants présentant une hypertension sevère avec atteinte d’organes cibles lorsque les autres traitements ont échoué. Les données sur l’utilisation de Lonoten chez les enfants, et particulièrement chez les enfants en bas âge, sont très limitées. Actuellement, les recommandations posologiques ne peuvent être utilisées qu’à titre indicatif pour le traitement. Celles-ci reposent sur la publication de quelques rapports de cas et d’études incluant un petit nombre d’enfants. Selon ces rapports, le traitement sera initié avec 0,2 mg/kg/jour, en dose unique ou fractionnée. Une augmentation de la posologie par palier de 0,1 à 0,2 mg/kg/jour à un intervalle d’au moins 3 jours devra être réalisée avec prudence. La dose efficace est comprise entre 0,25 à 1,0 mg/kg/jour. La posologie maximale est de 50 mg/jour.

Le traitement par Lonoten doit être institué chez les enfants sous surveillance médicale spécialisée rigoureuse.

Patients insuffisants rénaux ou dialysés :

Une diminution des doses peut être nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ou dialysés (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

· Hypertension artérielle pulmonaire secondaire à un rétrécissement mitral.

· Infarctus du myocarde récent.

· Phéochromocytome : stimulation de la sécrétion de catécholamines de la tumeur du fait de son action antihypertensive.

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mise en garde

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladie héréditaires rares).

· Lonoten ne doit pas être prescrit en première intention.

· Lonoten ne se substitue pas aux traitements antérieurs : il est prescrit en association (voir rubriques 4.2 et 4.5).

· Le traitement par Lonoten doit être institué sous surveillance médicale spécialisée rigoureuse.

· Rétention hydrosodée : administré seul, Lonoten est souvent à l’origine d’une rétention hydrosodée importante provoquant des symptômes tels qu’un œdème, et une détérioration clinique chez certains patients insuffisants cardiaques. Un traitement diurétique, isolé ou associé à un régime sans sel strict est donc nécessaire chez les patients recevant minoxidil. L’échec de ces mesures peut nécessiter l’arrêt temporaire de Lonoten. Le poids du patient et l’équilibre hydro-électrolytique doivent être surveillés pour détecter d’éventuels signes de rétention hydrique.

· Insuffisance rénale : le médicament doit être administré en veillant particulièrement à maintenir l’équilibre hydro-électrolytique chez les patients présentant une insuffisance rénale mais non dialysés.

Une diminution des doses peut être nécessaire chez les patients insuffisants rénaux ou dialysés (voir rubrique 4.2).

· Infarctus du myocarde : Les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde ne doivent être traités par Lonoten qu’une fois la stabilisation de l’état post-infarctus établie.

· Tachycardie : Lonoten est un vasodilatateur et peut induire une tachycardie réflexe et potentiellement une angine de poitrine chez les patients à risque. L’association d’un bêtabloquant ou d’un autre inhibiteur du système nerveux sympathique est recommandée pour diminuer ou éviter, ces modifications.

· Péricardite, épanchement péricardique et tamponade : bien qu’il n’y ait pas de preuve de relation de cause à effet, de nombreux cas de péricardite lors d’un traitement par minoxidil ont été rapportés.

Un épanchement péricardique, parfois avec tamponnade, a été rapporté chez 3 à 5% des malades traités non dialysés. Dans de nombreux cas, l’épanchement péricardique a été associé à d’autres étiologies potentielles, cependant chez certains patients les causes potentielles n’ont pas été retrouvées. Les sujets traités par Lonoten seront surveillés étroitement pour détecter tout signe d’épanchement péricardique. Une péricardiocentèse sous échographie ou une intervention chirurgicale peuvent se révéler nécessaires. Si l’épanchement persiste, l’arrêt du traitement doit être envisagé en tenant compte des autres moyens disponibles de contrôle de l’hypertension et de l’état clinique du patient.

· De rares cas de thrombopénie et de leucopénie ont été rapportés.

Précaution d’emploi

· Lonoten n’est pas recommandé pour le traitement de l’hypertension artérielle modérée ou limite.

· Observance du traitement diurétique : une rétention hydrosodée supérieure à 1kg -1,5 kg de poids peut diminuer l’efficacité du Lonoten. Ainsi, les sujets traités doivent-ils être correctement informés de l’importance d’une bonne observance du traitement diurétique et du régime désodé ainsi que de la surveillance régulière de leur poids.

· Hypertrichose : les sujets traités doivent être pleinement informés qu’un allongement, un épaississement et une accentuation de pigmentation du duvet (hypertrichose non associée à des anomalies endocriniennes) sont habituels chez la plupart des sujets traités par Lonoten. Elle débute habituellement sur le visage trois à six semaines après la mise en route du traitement, peut régresser légèrement lors d’un traitement prolongé. Cependant, moins de 10% des patients ont très peu toléré ou n’ont pas toléré cette hypertrichose. En général, l’hypertrichose disparaît spontanément et l’état pré thérapeutique peut être obtenu un à six mois après l’arrêt du traitement.

· Modification de l’onde T sur l’ECG : Précocement après la mise en route d’un traitement par Lonoten, environ 60% des sujets présentent des modifications d’axe et d’amplitude de l’onde T sur l’ECG. Si elles sont importantes, elles peuvent déborder sur le segment ST, mais celui-ci n’est pas modifié par lui-même, et il n’existe pas d’ischémie myocardique. Ces modifications asymptomatiques peuvent être spontanément réversibles lors du traitement au long cours. Les valeurs ECG reviennent à l’état préthérapeutique à l’arrêt de Lonoten.

· Arrêt du traitement : lors d’un arrêt du traitement, il n’existe habituellement pas de phénomène de rebond hypertensif bien que, exceptionnellement, certains cas soient rapportés ; par contre on observe, comme avec tout autre traitement antihypertenseur, un retour des chiffres de pression artérielle au niveau préalable à l’introduction de Lonoten au sein de la thérapeutique anti hypertensive.

· Population pédiatrique : chez les enfants, une administration appropriée et personnalisée de Lonoten, de bêta-bloquants et de diurétiques est obligatoire. Elle doit être réalisée en milieu hospitalier sous surveillance médicale spécialisée rigoureuse. Une attention particulière doit avoir lieu lors d’insuffisance rénale. L’apparition d’œdèmes périphériques ou de tout autre signe d’insuffisance cardiaque congestive, d’épanchement pleural ou péricardique, doit être attentivement surveillée. La fonction rénale, le poids corporel et la diurèse doivent être surveillés.

Un suivi régulier est nécessaire pendant le traitement par Lonoten.

Avant de débuter le traitement, les parents et le personnel médical doivent être prévenus de l’apparition possible d’hypertrichose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations recommandée

+ Diurétiques

Lonoten doit être associé à une dose diurétique suffisante pour maintenir l’équilibre hydrosodé.

+ Inhibiteur du système nerveux sympathique

Un agent bloquant du système nerveux sympathique sera prescrit en association avec Lonoten afin de limiter une accélération de la fréquence cardiaque. Le composé de choix sera un bétabloquant à une dose équivalente chez l‘adulte à 80-160 mg par jour de propanolol. En cas de contre-indications aux bêta-bloquants, on pourra prescrire de la α-méthyl-dopa ou de la clonidine, en débutant l’administration au moins 24 heures avant celle de Lonoten.

Associations déconseillées

+ Médicament sympatholytiques tels que la guanéthidine

Lonoten ne doit pas être associé à la guanéthidine ni, d’une façon générale, à tous les autres antihypertenseurs vasodilatateurs (risque d’hypotension sévère et/ou d’hypotension orthostatique).

Si possible, l’administration de guanéthidine doit être arrêtée bien avant d’initier le traitement par minoxidil.

Si cela s’avère impossible, il convient de mettre en route le traitement par minoxidil à l’hôpital et de surveiller de très près le patient pour détecter des signes d’hypotension orthostatique.

Associations à prendre en compte

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Risque de manifestation d’hypotension orthostatique.

+ Corticoïdes et tétracosactide, phénylbutazone et pyrazolés

Rétention hydrosodée.

+ Indométacine et, par extrapolation autres AINS

Risque de réduction de l’effet antihypertenseur.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe des données limitées sur l’utilisation du minoxidil chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Lonoten n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Une hypertrichose chez le nouveau-né a été rapportée à la suite d’une exposition au minoxidil au cours de la grossesse.

Allaitement

Il a été démontré l’excrétion du minoxidil dans le lait maternel.

Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre / de s’abstenir du traitement avec Lonoten en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fécondité

Il n’y a pas de données sur la fécondité après utilisation du minoxidil chez l’homme ou la femme.

Une diminution dose-dépendante du taux de conception a été observée lors d’une étude de fertilité réalisée avec des rats mâles et femelles. La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour cette étude était supérieure à 1 mg/kg par jour chez les rats traités.

Un effet tératogène a été démontré chez le rat à des doses supérieures à 80 mg/kg/jour.

L’administration orale de minoxidil a été associée avec certitude à une résorption fœtale accrue chez les lapins à des doses associées à une toxicité maternelle. Aucun effet tératogène n’a été démontré chez le lapin.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets du minoxidil sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

L’aptitude à conduire ou à utiliser des machines peut être influencée par la réponse individuelle au traitement, en particulier en début de traitement.

4.8. Effets indésirables

Tableau 1 Tableau des effets indésirables

Effets indésirables pouvant être aggravés sous Lonoten :

· œdème périphérique associé ou non à une prise de poids.

· accélération de la fréquence cardiaque.

· hypertrichose.

· baisse temporaire du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite.

· élévation temporaire de la créatininémie et de l’azotémie.

Effets rarement observés : hypotension orthostatique en rapport avec une prise antérieure ou simultanée de guanéthidine, manifestations gastro-intestinales, tension mammaire.

Pour les effets indésirables suivants : rétention hydrosodée, tachycardie, péricardite, épanchement péricardique et tamponnade cardiaque, voir rubrique 4.4.

Un suivi post- commercialisation a montré, à partir d’une étude spécifique, que sur 50 patients prenant Lonoten par voie orale, un seul cas d’épanchement péricardique a été mis en évidence chez une patiente de 2 ans avec des antécédents d’insuffisance rénale et de dialyse péritonéale, qui s’est résolu après traitement.

De plus, l’estimation du nombre total de cas exposés (basée sur seulement 9 mois de données) est d’environ 17 000 patients - année sans utilisation significative chez les enfants.

4.9. Surdosage

La survenue d’une hypotension artérielle excessive est le plus souvent en rapport avec un effet sympatholytique résiduel (effet guanéthidinique ou α-adrénolytique).

Le traitement conseillé est la perfusion IV de solution isotonique de chlorure de sodium.

Les médicaments sympathomimétiques tels que la noradrénaline (norépinéphrine) ou l’adrénaline (épinéphrine) doivent être évités en raison de leur effet cardiostimulant excessif.

La phénylépinéphrine, l’angiotensine II et la vasopressine, qui antagonisent l’effet de Lonoten, ne doivent être utilisés qu’en cas de perfusion insuffisante évidente d’un organe vital.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antihypertenseur, médicament agissant sur le muscle lisse artériolaire, code ATC : C02DC01.

Lonoten est un médicament d’action prolongée, efficace par voie orale, qui diminue les composantes systolique et diastolique de l’hypertension artérielle. La réduction de la pression artérielle résulte d’une relaxation sélective des fibres musculaires lisses des artérioles périphériques.

Cependant, les mécanismes biochimiques produisant la diminution de la résistance périphérique n'ont pas encore été complètement élucidés. Il a pu être démontré dans les études animales que le minoxidil bloque l'apport de calcium dans la membrane cellulaire lors de la dépolarisation. Différentes études et observations suggèrent que, après l'administration de minoxidil, des mécanismes secondaires sont activés, qui seulement ensuite provoquent une vasodilatation.

Lonoten est particulièrement indiqué comme traitement de l’hypertension artérielle sévère après échec d’une thérapeutique antihypertensive associant au moins deux antihypertenseurs, car cette maladie se caractérise par des résistances artériolaires périphériques élevées.

Les réflexes sympathiques médiés par les barorécepteurs augmentent de façon secondaire la fréquence et la contractilité cardiaque, augmentant ainsi le débit cardiaque. En outre, l’activité rénine plasmatique est augmentée par la stimulation du système nerveux sympathique, qui se traduit par une augmentation de la concentration de l’angiotensine II entrainant par la suite une augmentation de la sécrétion d’aldostérone. De cette façon, l’excrétion rénale de sodium est réduite et le volume extracellulaire augmenté.

La pression artérielle pulmonaire peut parfois augmenter après l’administration de minoxidil seul, mais elle diminue par utilisation du traitement concomitant recommandé (béta-bloquant plus diurétique).

On n’observe pas d’hypotension orthostatique sous traitement par Lonoten seul et celui-ci est sans effet sur la pression artérielle des sujets normotendus. Lonoten peut être administré chez les sujets en hémodialyse.

Population pédiatrique :

Chez l’enfant, une hypertension sévère nécessitant une thérapie polymédicamenteuse est rare, en conséquence l’utilisation pédiatrique du Lonoten a été limitée au cours de la phase de développement et demeure ainsi dans la littérature. Les données disponibles chez les enfants de moins de 10 ans sont très limitées ; elles incluent environ 40 patients dont huit âgés de moins d’un an.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale de minoxidil chez l’homme, au moins 90% est absorbé au niveau gastro-intestinal, de façon rapide et extensive (environ 90% de la dose administrée). Il est détecté dans les 30 minutes au niveau plasmatique. Le pic plasmatique est obtenu 60 minutes après l’administration. Il n’existe pas de corrélation entre les taux plasmatiques et l’effet thérapeutique. Cette absence de relation pourrait être expliquée par l’existence d’un compartiment tissulaire profond, par exemple vasculaire, comme l’ont montré les études autohistoradiographiques chez l’animal.

Distribution

Liaison aux protéines : Le minoxidil ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Passage dans le liquide céphalo-rachidien : Le minoxidil ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

Il ne semble pas s’accumuler dans les tissus.

Une étude a montré que le médicament passe dans le lait maternel.

Métabolisme

Lonoten est principalement métabolisé au niveau du foie. Le principal métabolite chez l’homme est le minoxidil O-glucuronide. Certains métabolites polaires sont également produits. Les métabolites connus ont un effet antihypertenseur plus faible que la substance active elle-même.

Demi-vie biologique et élimination :

Chez l’homme, les concentrations plasmatiques de minoxidil diminuent selon une demi-vie d’approximativement 4 heures. Cependant, la durée d’action est de plusieurs jours.

L’état d’équilibre est obtenu en trois jours en moyenne.

Le minoxidil et ses métabolites sont dialysables.

Le minoxidil est essentiellement éliminé par voie urinaire.

Sa clairance rénale correspond au taux de filtration glomérulaire. Aucune modification substantielle du taux de filtration glomérulaire, ni du débit plasmatique rénal n’ont pu être détectés sous minoxidil.

Population pédiatrique : Aucune donnée pharmacocinétique n’est actuellement disponible concernant le minoxidil dans la population pédiatrique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des études non cliniques au sein d’une variété d’espèces, le minoxidil induit plusieurs types de lésions cardiaques, y compris les lésions nécrotiques et hémorragiques du myocarde et des muscles papillaires, ainsi qu’une hypertrophie cardiaque et une dilatation. Ces changements ne se produisent que dans un contexte d’hypotension profonde et de tachycardie et reflètent le stress hémodynamique et/ou hypoxique plutôt qu’une cytotoxicité directe.

Cancérogénicité :

Dans les études de cancérogénicité chez le rat et la souris, considérés comme étant les plus pertinents pour le minoxidil administré par voie orale, aucun potentiel carcinogène n’a été identifié chez les rats, alors que les tumeurs observées chez les souris étaient considérées d’importance secondaire. Une étude de cancérogénicité cutanée chez la souris a montré une augmentation de l’incidence de tumeurs médiée par les hormones, qui ont été jugés non pertinents chez l’homme.

Mutagénicité

Le minoxidil ne s'est révélé mutagène dans aucun des nombreux tests destinés à tester le pouvoir mutagène.

Toxicité au niveau des fonctions de la reproduction :

Une diminution dose-dépendante du taux de conception a été observée lors d’une étude de fertilité réalisée avec des rats mâles et femelles, à des doses correspondant à une à cinq fois la dose maximale utilisée chez l’homme pour traiter l’hypertension.

Tératogénicité

Dans une étude sur la fertilité réalisée chez les rats mâles et femelles, il a été montré une diminution dose-dépendante du taux de conception. La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour cette étude était supérieure à 1 mg/kg par jour chez les rats traités.

Un effet tératogène a été démontré chez le rat à des doses supérieures à 80 mg/kg/jour. L’administration orale de minoxidil a été associée avec certitude à une résorption fœtale accrue chez les lapins à des doses associées à une toxicité maternelle. Aucun effet tératogène n’a pas été démontrée chez le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, cellulose microcristalline, amidon de maïs, silice colloïdale, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

40 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

40 ou 100 comprimés en flacon (verre).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 avenue du Docteur Lannelongue

75014 Paris

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 326 112-6: 40 comprimés sécables en flacon (verre).

· 326 113-2: 100 comprimés sécables en flacon (verre).

· 554 222-0: 100 comprimés sécables en flacon (verre).

· 326 830-6: 40 comprimés sécables sous plaquette thermoformée (Alu-P.V.C.).

· 326 831-2: 100 comprimés sécables sous plaquette thermoformée (Alu - P.V.C.).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.