Résumé des Caractéristiques du Produit

Milrinone ........................................................................................................................................... 10 mg

Dans la population pédiatrique, Corotrope est indiqué pour le traitement à court terme (jusquà 35 heures) de linsuffisance cardiaque congestive sévère ne répondant pas aux traitements au long cours conventionnels (glucosides, diurétiques, vasodilatateurs et/ou inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine (IEC)), et pour le traitement à court terme (jusquà 35 heures) des enfants souffrant dune insuffisance cardiaque, incluant les états de bas débit cardiaque, après une chirurgie cardiaque.

L'utilisation de la milrinone injectable ne pourra être envisagée que chez des patients hospitalisés dans une unité de soins intensifs et soumis à un contrôle continu hémodynamique.

La milrinone intraveineuse peut être administrée pure ou diluée dans du sérum glucosé à 5 %.

La perfusion de milrinone sera établie à l'aide d'une pompe à débit constant reliée à une aiguille ou à un cathéter placé dans une veine aussi grosse que possible.

Le traitement par la milrinone intraveineuse débutera d'abord par une dose de charge de 50 microgrammes/kg en 10 mn environ, suivie d'une perfusion continue de 0,375 à 0,750 microgrammes/kg/mn.

La posologie sera ajustée de façon à obtenir un effet hémodynamique maximum sans toutefois dépasser une dose totale de 1,13 mg/kg/jour.

Dans les études publiées, les doses choisies pour les nourrissons et les enfants étaient :

· dose de charge intraveineuse : 50 à 75 μg/kg administrée sur 30 à 60 minutes.

· perfusion continue intraveineuse : à initier sur la base de la réponse hémodynamique et la survenue possible deffets indésirables entre 0,25 à 0,75 μg/kg/min sur une période de temps allant jusquà 35 heures.

Dans les études cliniques du syndrome de bas débit cardiaque chez les nourrissons et les enfants de moins de 6 ans après une chirurgie correctrice dune maladie cardiaque congénitale, une dose de charge de 75 µg/kg sur 60 minutes suivie par une perfusion de 0,75 µg/kg/min pendant 35 heures réduisent significativement le risque de développement de syndrome de bas débit cardiaque.

Les résultats des études de pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2) ont été pris en considération.

Du fait du manque de données, lutilisation de Corotrope nest pas recommandée dans la population pédiatrique souffrant dinsuffisance rénale (voir rubrique 4.4 pour plus dinformations).

Chez les prématurés et les enfants à terme à risque de/ou souffrant de persistance du canal artériel, il est nécessaire dévaluer le besoin thérapeutique en fonction des risques potentiels si lutilisation de Corotrope est envisagée (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.2 et 5.3).

Un ajustement posologique est nécessaire. Lajustement posologique chez les insuffisants rénaux est basé sur des données obtenues avec des patients présentant une insuffisance rénale, sans insuffisance cardiaque congestive, qui montrent une augmentation significative de la demi-vie délimination terminale de la milrinone. La dose de charge nest pas affectée, mais une diminution de la dose dentretien peut être nécessaire en fonction de la sévérité de linsuffisance rénale (fonction de la clairance de la créatinine) (voir tableau ci-dessous).

Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m2)	Débit de perfusion (µg/kg/min)
5	0,20
10	0,23
20	0,28
30	0,33
40	0,38
50	0,43

· chez les sujets présentant une hypersensibilité à la milrinone ou à l'un des excipients,

Une surveillance attentive doit être maintenue pendant le traitement par la milrinone incluant le contrôle de la pression artérielle, du rythme cardiaque, de létat clinique, de lélectrocardiogramme, de léquilibre hydroélectrolytique et de la fonction rénale (cest-à-dire créatinine sérique).

Chez les patients avec une maladie aortique obstructive grave ou une maladie des valves pulmonaires, ou une sténose hypertrophique subaortique, la milrinone ne doit pas être utilisée à la place dune chirurgie de secours dune obstruction. Comme avec dautres médicaments inotropes, vasodilatateurs, la milrinone peut aggraver lobstruction de sortie dans ces conditions.

Lutilisation dinotrope positif tel que la milrinone en phase aiguë suivant un infarctus du myocarde peut mener à une augmentation non voulue de la consommation doxygène myocardiale (MVO2). Une prudence accrue est nécessaire chez les patients en phase aiguë de linfarctus du myocarde bien que la milrinone naugmente pas la MVO2 chez des patients avec une insuffisance cardiaque chronique.

Lactivité vasodilatatrice de la milrinone peut provoquer une hypotension, il faut donc être prudent lorsque la milrinone est administrée à des patients souffrant dhypotension avant le traitement. Chez les patients présentant une diminution importante de la pression artérielle pendant le traitement par la milrinone, la perfusion devra être arrêtée jusquau retour à la normale, puis reprise à un débit plus faible si nécessaire.

Patients à risque élevé de troubles du rythme : des arythmies supraventriculaires et ventriculaires ont été observées chez ce type de patients. Chez quelques patients, une augmentation de lectopie ventriculaire incluant une tachycardie ventriculaire temporaire a été rapportée. Comme le potentiel darythmies, déjà répandu en cas dinsuffisance cardiaque, peut être augmenté par de nombreux médicaments ou des associations de médicaments, les patients recevant de la milrinone doivent être surveillés de près pendant la perfusion.

Patients en insuffisance cardiaque : le risque darythmie peut être accentué par de nombreux médicaments ou associations de médicaments.

Patients avec un flutter ou une fibrillation : il y a une possibilité daugmentation du taux de réponse ventriculaire chez les patients avec un flutter ou une fibrillation. Chez ces patients, une digitalisation antérieure ou un traitement avec dautres agents prolongeant la conduction auriculo-ventriculaire doit être considérée puisque la milrinone produit une légère augmentation de la conduction du nud A-V.

Patients ayant reçu un traitement diurétique intensif antérieur suspecté davoir diminué significativement la pression de remplissage cardiaque ou davoir modifié léquilibre hydroélectrique en particulier la kaliémie : la milrinone doit être administrée avec prudence et sous contrôle continu de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque et des symptômes cliniques. L'équilibre hydroélectrolytique et la créatininémie devront être soigneusement surveillés durant le traitement. En cas dinsuffisance rénale, une majoration de la demi-vie de la milrinone a été mise en évidence.

Par suite de l'augmentation de la diurèse due à une amélioration du débit cardiaque, il pourra être nécessaire de diminuer la dose de diurétique. La perte de potassium due à une diurèse excessive peut favoriser la survenue d'arythmie chez les patients digitalisés ; il faudra donc, avant ou pendant le traitement par la milrinone injectable, corriger l'hypokaliémie par un supplément en potassium.

Une diminution du taux dhémoglobine, incluant une anémie, se produit souvent en cas dinsuffisance cardiaque. Du fait du risque de thrombocytopénie ou danémie sous COROTROPE, une surveillance attentive des paramètres de laboratoire correspondants est nécessaire chez les patients présentant une diminution du taux de plaquettes ou de lhémoglobine.

Il ny a pas dexpérience dessais contrôlés avec des perfusions de milrinone de plus de 48 heures.

Des cas de réactions au point dinjection ont été rapportés au cours des traitements par la milrinone IV (voir rubrique 4.8). Par conséquent, une surveillance attentive du point dinjection devra être assurée pour éviter tout risque dextravasation.

Sujets âgés : des études de pharmacocinétique contrôlées nont pas montré de changement dans la pharmacocinétique de la personne âgée.

Les informations suivantes doivent être considérées en plus des mises en garde spéciales et des précautions demploi décrites pour les adultes :

Chez les nouveau-nés, après une chirurgie à cur ouvert pendant un traitement par Corotrope, les paramètres suivants doivent être surveillés :

· pression artérielle systémique par lintermédiaire dun cathéter artériel ombilical ou dun cathéter périphérique,

Les valeurs de laboratoires qui doivent être contrôlées sont le taux de plaquettes, le taux de potassium sérique, la fonction hépatique, et la fonction rénale. La fréquence de la surveillance est déterminée en fonction des valeurs de base. De plus, il est nécessaire dévaluer la réponse du nouveau-né aux changements de traitement.

Les données de la littérature ont montré que dans la population pédiatrique souffrant dinsuffisance rénale, il existe des troubles marqués de la clairance de la milrinone, et des effets indésirables cliniquement significatifs. Cependant, le niveau de clairance de la créatinine dans la population pédiatrique à partir duquel les doses doivent être ajustées nest pas établi. Par conséquent lutilisation de la milrinone nest pas recommandée dans cette population (voir rubrique 4.2).

Dans la population pédiatrique, la milrinone doit être initiée seulement si le patient est hémodynamiquement stable.

Une attention particulière doit être portée chez les nouveau-nés présentant des facteurs de risque dhémorragie intraventriculaire (cest-à-dire chez les prématurés et les faibles poids de naissance) puisque la milrinone peut induire une thrombocytopénie. Dans les études cliniques réalisées dans la population pédiatrique, le risque de thrombocytopénie augmente significativement avec la durée de perfusion. Les données cliniques suggèrent que les thrombocytopénies induites par la milrinone sont plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes (voir rubrique 4.8).

Dans les études cliniques, la milrinone semble ralentir la fermeture du canal artériel dans la population pédiatrique. Par conséquent, chez les prématurés et les enfants à terme à risque de/ou souffrant de persistance du canal artériel, il est nécessaire dévaluer le besoin thérapeutique en fonction des risques potentiels si lutilisation de Corotrope est envisagée (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.2 et 5.3).

Insuffisance rénale sévère : Chez les patients souffrant dinsuffisance rénale sévère, une adaptation posologique est requise (voir rubrique 4.2).

Compte-tenu du mode dadministration par voie IV, lutilisation de ce médicament nest pas déconseillée en cas dintolérance au glucose.

Aucune interaction n'a été observée avec les thérapeutiques suivantes: glycosides digitaliques, anti-arythmiques, alpha-bloquants, dérivés nitrés, diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion, anti-coagulants, benzodiazépines, insuline, sels de potassium.

Bien que les données obtenues après administration orale n'aient pas révélé d'effets tératogènes ou embryotoxiques chez l'animal la milrinone ne sera utilisée au cours de la grossesse ou en période d'allaitement que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel encouru.

Les effets indésirables ont été classés par système - organe et par fréquence selon les conventions suivantes: Très fréquemment (≥1/10); fréquemment (≥1/100, <1/10); peu fréquemment (≥1/1000, <1/100); rarement (≥1/10.000, <1/1000); très rarement (<1/10.000).

· arythmies ventriculaires: extrasystoles ventriculaires, tachycardies ventriculaires (soutenues ou non),

L'incidence des arythmies supraventriculaires et ventriculaires n'a pas été reliée à la posologie ou à la concentration plasmatique de milrinone. Les arythmies menaçant le pronostic vital sont souvent associées à des facteurs de risque tels qu'une arythmie pré-existante, des anomalies métaboliques (ex: hypokaliémie), des concentrations plasmatiques anormales de digoxine ou la mise en place d'un cathéter.

Les données cliniques suggèrent que les arythmies induites par la milrinone sont moins fréquentes chez les enfants que chez les adultes.

Fréquence inconnue : diminution des globules rouges et/ou des concentrations en hémoglobine.

* Chez les nourrissons et les enfants, le risque de thrombocytopénie est significativement augmenté en fonction de la durée de perfusion. Les données cliniques suggèrent que les thrombocytopénies induites par la milrinone sont plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes (voir rubrique 4.4).

Fréquence inconnue : persistance du canal artériel*** (voir rubriques 4.2, 4.4, 5.2 et 5.3).

*** Les conséquences critiques de la persistance du canal artériel sont associées à la surcharge pulmonaire, qui entraîne un dème pulmonaire et une hémorragie, et la diminution de la perfusion des organes, qui entraîne une hémorragie intraventriculaire et une entérocolite nécrosante potentiellement fatale, selon les données de la littérature.

Les données de sécurité à long terme dans la population pédiatrique ne sont pas encore disponibles.

Signaler les effets indésirables permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament après sa mise sur le marché. En tant que professionnels de santé vous devez signaler tout effet indésirable suspecté à votre centre régional de pharmacovigilance à laide du formulaire (Cerfa N°10011*02) disponible sur le site de lAgence Nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) www.ansm.sante.fr.

De fortes doses de milrinone peuvent provoquer une hypotension et une arythmie cardiaque. Dans de telles circonstances, l'administration de la milrinone devra être interrompue jusqu'à stabilisation de l'état du patient.

Il n'existe pas d'antidote connu de la milrinone. Des mesures générales d'assistance circulatoire devront être mises en place.

La milrinone est une molécule originale associant des propriétés inotropes positives et une action vasodilatatrice directe. Sa structure et son mode d'action diffèrent de ceux des glucosides digitaliques et des catécholamines.

Son mécanisme d'action n'est pas totalement élucidé ; les résultats expérimentaux montrent que la milrinone n'est pas un agoniste bêta-adrénergique et qu'elle n'inhibe pas l'activité de l'adénosine triphosphatase sodium-potassium ; elle inhibe l'AMPc phosphodiestérase et augmente le flux de calcium intracellulaire sans modifier les échanges transmembranaires Na⁺/Ca⁺⁺.

Chez les sujets atteints d'insuffisance cardiaque congestive, la milrinone améliore de façon rapide et significative le débit cardiaque, la pression capillaire pulmonaire, ainsi que les résistances vasculaires systémiques et pulmonaires sans augmentation significative de la fréquence cardiaque ou de la consommation d'oxygène par le myocarde.

L'effet vasodilatateur de la milrinone, dû à son action myorelaxante directe sur le muscle lisse vasculaire, entraîne une diminution de la précharge et de la post charge.

Dans ses conditions habituelles de prescription, la milrinone augmente le débit cardiaque de l'ordre de 25 à 40 % sans augmentation notable de la fréquence cardiaque ; la pression capillaire pulmonaire diminue dans les mêmes proportions et les résistances périphériques s'abaissent de 15 % à 30 %.

Après administration intraveineuse de milrinone, l'effet thérapeutique apparaît en 5 à 15 min et l'amélioration des paramètres hémodynamiques se maintient tout au long de la perfusion intraveineuse continue.

L'activité se maintient lorsqu'on répète les injections intraveineuses de milrinone et il n'a pas été mis en évidence de tachyphylaxie durant des périodes courtes (inférieures à 48 heures).

La milrinone est efficace chez les sujets digitalisés et elle n'entraîne pas de signes de toxicité digitalique. En cas de flutter ou de fibrillation auriculaire, la milrinone pourrait parfois augmenter la fréquence ventriculaire en raison de la facilitation modérée de la conduction auriculo-ventriculaire qu'elle produit ; dans ce cas, un traitement préliminaire par la digitaline peut être envisagé.

Une revue de la littérature a identifié des études cliniques incluant des patients traités pour un syndrome de bas débit cardiaque après une chirurgie cardiaque, un choc septique ou une hypertension pulmonaire. Les doses usuelles étaient une dose de charge de 50 à 75 μg/kg administrée sur 30 à 60 minutes suivie dune perfusion intraveineuse continue de 0,25 à 0,75 μg/kg/min sur une période de temps allant jusquà 35 heures. Dans ces études, la milrinone a provoqué une augmentation du débit cardiaque, une diminution dans la pression de remplissage cardiaque, et une diminution dans la résistance pulmonaire systémique et pulmonaire, avec des modifications minimes au niveau de la fréquence cardiaque et la consommation doxygène myocardique.

Les études concernant lutilisation à long terme de milrinone ne sont pas suffisantes pour recommander une administration de la milrinone sur une période de temps de plus de 35 heures.

Quelques études ont exploré lutilisation pédiatrique de la milrinone chez des patients avec choc septique non hyperdynamique (Barton et al., 1996 ; Lindsay et al., 1998) ; leffet de la milrinone sur lhypertension pulmonaire post-pontage après réparation dune tétralogie de Fallot (Chu et al., 2000) ; leffet combiné de loxyde nitrique et de la milrinone sur la circulation pulmonaire après une procédure de type Fontan (Cai et al., 2008). Les résultats de ces études ne sont pas concluants. Par conséquent, lutilisation de la milrinone dans ces indications nest pas recommandée.

Après administration d'un bolus intraveineux de 12,5 à 125 µg/kg chez le patient en insuffisance cardiaque congestive, le volume de distribution de la milrinone est 0,38 l/kg, la demi-vie 2,3 h et la clairance 0,13 l/kg/h.

Après administration d'une perfusion de 0,20 à 0,70 µg/kg/min, le volume de distribution de la milrinone est d'environ 0,45 l/kg, la demi-vie d'élimination 2,4 h et la clairance 0,14 l/kg/h.

La voie principale d'élimination chez l'homme est la voie urinaire sous forme de milrinone inchangée (83 % des produits d'excrétion urinaire) et de son métabolite O-glucuronide (12 %). De très faibles quantités sont excrétées dans les fèces.

L'excrétion urinaire chez le sujet normal est rapide, 60 % de la dose sont retrouvés dans les urines de 0 à 2 heures suivant l'administration et 90 % dans les urines de 0 à 8 heures. La clairance rénale de la milrinone est d'environ 0,3 l/min indiquant une sécrétion active.

Insuffisance rénale : En cas dinsuffisance rénale, il y a une augmentation de la demi-vie délimination de la milrinone : il pourra donc être nécessaire de diminuer les doses de milrinone chez de tels sujets (voir rubrique 4.2).

La milrinone est éliminée plus rapidement chez lenfant que chez ladulte, mais les nourrissons ont une clairance significativement plus basse que les enfants, et les prématurés encore plus. Du fait de cette clairance plus rapide par rapport à ladulte, les concentrations plasmatiques à léquilibre de la milrinone sont plus basses chez lenfant que chez ladulte. Dans la population pédiatrique ayant une fonction rénale normale, les concentrations plasmatiques de la milrinone à léquilibre après 6 à 12 heures de perfusion continue de 0,5 à 0,75 μg/kg/min sont autour de 100 à 300 ng/ml.

Après une perfusion intraveineuse de 0,5 à 0,75 μg/kg/min chez des nouveau-nés, des nourrissons et des enfants ayant subi une chirurgie à cur ouvert, le volume de distribution de la milrinone est de 0,35 à 0,9 litres/kg sans différence significative entre les différents groupes dâge. Après une perfusion intraveineuse de 0,5 μg/kg/min chez des prématurés pour prévenir un faible écoulement systémique après la naissance, le volume de distribution de la milrinone est denviron 0,5 litres/kg.

Plusieurs études pharmacocinétiques ont montré que, dans la population pédiatrique, laugmentation de la clairance augmente avec lâge. Les nourrissons ont une clairance significativement plus basse que les enfants (3,4 à 3,8 ml/kg/min versus 5,9 à 6,7 ml/kg/min). La clairance de la milrinone est denviron 1,64 ml/kg/min chez les nouveau-nés, et est même plus basse chez les prématurés (0,64 ml/kg/min).

La milrinone a une demi-vie terminale moyenne de 2 à 4 heures chez les nourrissons et les enfants et une demi-vie délimination terminale moyenne de 10 heures chez les prématurés.

On peut en conclure que la dose optimale de milrinone dans la population pédiatrique nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques au-dessus du seuil defficacité pharmacodynamique semble plus élevée que chez les adultes, mais quelle semble plus basse chez les prématurés que chez les enfants.

La milrinone a une élimination rénale et un volume de distribution restreint à lespace extracellulaire, ce qui signifie que la surcharge en fluides et les changements hémodynamiques associés à la persistance du canal artériel peuvent avoir un effet sur la distribution et lélimination de la milrinone (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.3).

Une étude préclinique a été réalisée pour comparer les effets vasodilatateurs des inhibiteurs de la phosphodiestérase 3 sur le canal artériel de bébés rats nés proches du terme, de ftus de rats proches du terme et de prématurés. La dilatation post-natale du canal artériel par la milrinone a été étudiée avec 3 doses (10, 1 et 0,1 mg/kg). Les effets vasodilatateurs de la milrinone sur le canal artériel ftal en vasoconstriction induite par lindométacine ont été étudiés par administration simultanée de milrinone (10, 1 et 0,1 mg/kg) et dindométacine (10 mg/kg) à la rate au jour 21 (proche du terme) et au jour 19 (pré terme). Cette étude in vivo a montré que la milrinone induit une dilatation dose-dépendante du canal artériel ftal et post-natal en vasoconstriction. Les effets vasodilatateurs ont été plus importants lorsque linjection a été faite immédiatement après la naissance plutôt quune heure après la naissance. De plus, létude a montré que le canal artériel des prématurés est plus sensible à la milrinone que le canal artériel des bébés rats à terme (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.2).

Acide lactique, dextrose anhydre, hydroxyde de sodium et/ou acide lactique, eau pour préparations injectables.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments sauf ceux mentionés en 4.2.